2.2. Образование карбоксигемоглобина

Карбоксигемоглобин образуется при действии на организм монооксида углерода (СО), так называемого угарного газа, а также при отравлении карбонилами металлов, прежде всего никеля и железа (Ni(CO)₄; Fe(CO)₅).

СО представляет собой бесцветный газ, лишенный запаха. Основным источником его являются процессы неполного сгорания топлива (древесины, угля, газа, бензина, дизельного топлива и т.д.), поэтому вещество содержится в больших количествах в выхлопных газах двигателей автомобилей, в атмосфере плохо вентилируемых производственных и бытовых помещений, в которых эксплуатируют устройства по сжиганию топлива, в воздухе помещений, охваченных пожаром. Единственный способ поступления газа в организм - ингаляционный.

Сродство монооксида углерода к гемоглобину в 200 - 300 раз выше, чем у кислорода, поэтому при поступлении в организм вещество связывается с двухвалентным железом гемоглобина, с образованием карбоксигемоглобина, не способного к транспорту кислорода. Развивается гипоксия:

Появление карбоксигемоглобина в крови нарушает явление гем-гем взаимодействия (константа Хила становится равной 1,0), что затрудняет диссоциацию оксигемоглобина и в еще большей степени ухудшает оксигенацию тканей. Тяжесть клинической картины отравления угарным газом определяется:

-содержанием карбоксигемоглобина в крови;

-потребностью организма в кислороде;

-интенсивностью физической активности пострадавшего.

В состоянии равновесия СО, в концентрации 1 объемная часть на 1500 объемных частей воздуха, превращает 50% гемоглобина крови экспериментальных животных в карбоксигемоглобин. Как правило в реальных условиях, концентрация 0,1% СО во вдыхаемом воздухе обусловливает образование около 10% карбоксигемоглобина в крови. Экспозиция 0,5% СО в течение часа при умеренной физической активности сопровождается образованием 20% карбоксигемоглобина, при этом пострадавший начинает испытывать неприятные ощущения, предъявляет жалобы на головную боль. Интоксикация средней степени тяжести развивается при содержании крабоксигемоглобина 30 - 50%, тжелая - около 60%, смертельная - более 66%.

Связь СО с гемоглобином обратима. Поэтому при удалении пострадавшего из атмосферы, содержащей газ, происходит его быстрая элиминация из организма.

Имеются данные, что СО взаимодействует также с миоглобином тканей (сродство в 14 - 50 раз выше, чем к кислороду), пероксидазой, медь-содержащими ферментами (тирозиназа), различными цитохромами (в том числе цитохромом а, цитохромом Р-450 и т.д.).

Основные клинические проявления развиваются со стороны ЦНС. Признаками интоксикации являются тошнота, рвота, головная боль, беспокойство, спутанность сознания, а в тяжелых случаях - кома. Вследствие гипоксии развивается отек мозга, гипертензия, сменяющаяся гипотонией. Нередко отмечаются деструктивные процессы в ткани мозга, приводящие к формированию стойких нарушений функций ЦНС.

К числу других, наиболее часто встречающихся проявлений острого поражения СО относятся: изменение окраски кожных покровов (розовая), тахикардия, аритмии, ишемия и инфаркт миокарда; умеренный отек легких, буллезные высыпания на коже, рабдомиолиз с последующей острой почечной недостаточностью.

Основой оказания помощи отравленному в ранние сроки является ингаляция кислорода под повышенным давлением, что позволяет вытеснить СО из связи с гемоглобином. Критерием для проведения гипербарооксигенации является содержание в крови более 25% карбоксигемоглобина.

3. Изменение числа форменных элементов

Токсическое действие некоторых веществ может сопровождаться существенным нарушением клеточного состава крови. Наиболее значимыми проявлениями интоксикаций являются: анемии (гемолитическая, апластическая), лейкопении, тромбоцитопении, лейкемии.

3.1. Гемолитические анемии

Среди анемий химической этиологии, гемолитические - встречаются наиболее часто. Вещества, вызывающие внутрисосудистый гемолиз можно разделить на три группы (таблица 4):

1. Разрушающие эритроциты (при определённой дозе) у всех отравленных;

2. Гемолизирующие форменные элементы у лиц с врождённой недостаточностью Г-6Ф-ДГ;

3. Вызывающие иммунные гемолитические анемии.

Таблица 4. Вещества, вызывающие гемолиз

1. Общие гемолитики

анилин сурма арсин (мышьяковистый водород) бромат калия бензол хлорат калия (натрия) хлористый метил хлороформ медь динитробензол фенол гидрохинон лецитин мезантоин

нафтален нитриты нитраты свинец сульфоны толуол трибромметанол тринитробензол тринитротолуол нитробензол цинкэтиленбисдитиокарбамат Яды пауков Яды змей (кобра)

2. Токсиканты, вызывающие гемолиз у лиц с дефицитом Г-6Ф-ДГ

ацетанилид ацетилсалициловая кислота аскорбиновая кислота гидразин метиленовый синий хлорамфеникол дифенилсульфон фенилгидразин фуразолидин

Н-ацетилсульфамид нафтален нитрофурантион примахин сульфаметоксипиридазин сульфаниламиды сульфапиридин тиозосульфон

3. Токсиканты, вызывающие иммуноаллергические гемолитические анемии

парааминосалициловая кислота альфаметилдофа цефалоспорины хинидин хинин хлордиазепоксид хлорпромазин хлорпропамид дифенилгидантион фенацетин

фенилбутазон индометацин изониазид меолфалан пенициллин рифампицин стибофен сульфониламиды толбутамид

Часть веществ, относящихся к первой группе, такие как бензол, толуол, динитробензол, хлороформ действуют непосредственно на мембрану эритроцитов разрушая её. Другие являются метгемоглобинообразователями, и развивающийся при интоксикации ими гемолиз является вторичным явлением. Особенно чувствительны к таким токсикантам лица с дефицитом глутатионредуктазы и Г-6-ФД (см. выше), что объединяет их с веществами составляющими вторую группу. Действуя в высоких дозах, препараты второй группы вызывают гемолиз и у лиц без дефектов энзимов. Таким образом различие между группами достаточно условно.

В основе иммунологических анемий лежат два механизма. Первый связан с фиксацией токсиканта на мембране эритроцита с образованием комплексного антигена. Гемолиз развивается вследствие атаки изменённых мембран эритроцитов антителами (IgG) в присутствии комплемента. Второй механизм состоит в образовании комплексного антигена токсикант-белок плазмы крови. После фиксации комплексного антигена на мембране эритроцитов также в присутствии антител (IgM) и комплемента происходит их гемолиз. Во втором случае гемолиз происходит более бурно, но, как правило, иммуноаллергические анемии, в целом, выражены умеренно. Примером токсикантов, действующих по первому механизму является пенициллин, по второму - хинин, хинидин.

Гемолитики разрушают эритроциты и гемоглобин выходит в плазму крови. Растворенный в плазме гемоглобин способен связывать кислород в такой же степени, как и заключенный в эритроциты. Поэтому в первые часы после острого воздействия токсикантов клиника гипоксии практически не выражена. Однако гемолиз сопровождается:

- существенным повышением коллоидно-осмотических свойств крови (содержание белка в плазме возрастает с 7 до 20%);

- ускоренным разрушением гемоглобина. В эритроцитах гемоглобин сохраняется в среднем около 100 дней, т.е. весь период жизни клетки. В случае тяжелого гемолиза, когда содержание эритроцитов падает до 800 тыс. в мм³, уже через сутки уровень Нb составляет менее 30% от нормы;

- затруднением диссоциации оксигемоглобина и, следовательно, ухудшением оксигенации тканей. Одна из причин явления существенно более низкое содержание в плазме крови, в сравнении с эритроцитами, основного биорегулятора сродства кислорода к гемоглобину - 2,3-дифосфоглицерата;

- нефротоксическим действие гемоглобина, свободно циркулирующего в плазме крови.

Указанные особенности являются важными элементами патогенеза острых интоксикаций гемолитиками.

3.1.2. Краткая характеристика некоторых токсикантов

3.1.2.1. Мышьяковистый водород (Арсин - AsH₃)

Арсин - бесцветный газ, без запаха. Используется в химическом синтезе, а также выделяется при зарядке аккумуляторных батарей. Острое воздействие арсином в высоких концентрациях сопровождается быстрым развитием гемолиза с последующим формированием почечной недостаточности. В ходе различных аварий на производствах отравление получили несколько сот человек. Летальность составляет более 20%. Экспериментально установлено, что гемолитический эффект обусловлен снижением содержания глутатиона в эритроцитах. Кратковременная ингаляция токсиканта в концентрации 250ppm, а также ингаляция в течение 30 мин арсина в концентрации 25 - 50ppm смертельна; 10ppm вызывает гибель пострадавших при длительной многодневной ингаляции. Кривая токсичности арсина характеризуется большой крутизной, это означает, что различия доз, вызывающих пороговое действие и смертельное поражение, малы. Так, в опытах на животных показано, что ингаляционное воздействие токсикантом в течение 28 дней в концентрации 5ppm переносится практически бессимптомно. Вместе с тем ингаляция в течение 4 суток вещества в концентрации 10ppm приводит к 100% гибели животных. Такая закономерность соответствует представлениям о механизме токсического действия вещества. Глутатион, как известно, необходим для поддержания целостности мембраны эритроцитов. Если скорость его синтеза превышает скорость истощения, наступающего под влиянием арсина, гемолиз не развивается. Напротив, если истощение превалирует над синтезом, развивается острая гемолитическая реакция. Наконец, в тех случаях, когда воздействие AsH₃ не сопровождается полным истощением запасов восстановленного глутатиона, гемолитический эффект носит дозо-зависимый характер.

В опытах на мышах показано, что воздействие арсином в течение 1 часа в концентрации от 5 ppm до 26 ppm сопровождается эффектами от пороговых до смертельного. Отмечается, что максимальное снижение содержания эритроцитов в крови у выживших животных наступает через сутки после воздействия, а восстановление их числа до нормы - к 11 суткам. Во всех случаях воздействия арсином, сопровождавшихся гемолизом, отмечали существенное истощение содержания глутатиона в эритроцитах.

Снижение осмотической стойкости эритроцитов отмечается лишь при действии арсина в высоких концентрациях (15ppm - 25ppm). Этот эффект может быть использован в качестве биотеста на действие токсиканта.

Периоду клинических проявлений интоксикации предшествует скрытый период. Как правило более короткому скрытому периоду соответствует более тяжелое течение интоксикации.

У животных, отравленных арсином, отмечается существенное увеличение активности кислой дегидрогеназы d-аминолевулиновой кислоты (КДАК). В крови определяются ретикулоциты и тельца Howell-Jolly. Это свидетельствует о быстро развивающемся процессе регенерации красной крови после интоксикации. Характер порфиринурии, наблюдаемой при отравлении арсином, отличается от феномена, регистрируемого при хроническом пероральном отравлении арсенатами или острой интоксикации арсинидом галлия. Это указывает на особый механизм токсического действия арсина.

Клинические признаки и проявления отравления арсином отражают процессы, связанные с развивающимся гемолизом эритроцитов. Арсин не вызывает явлений раздражения слизистых оболочек в концентрации до 2 ppm. В этой связи контакт с веществом в относительно высоких концентрации может проходить практически бессимптомно. Первые признаки интоксикации включают гемоглобинурию, беспокойство, слабость, тошноту, рвоту, схваткообразные боли в животе. После скрытого периода, обычно продолжающегося от 2 до 24 часов, появляется желтуха, сопровождающаяся анурией или олигурией. Отмечается угнетение эритроидного ростка костного мозга. Особенно чувствительны к действию арсина лица с дефицитом Г-6Ф-ДГ, сердечной и почечной недостаточностью. Характерна триада симптомов: анемия, боли в животе, гематурия. Частым осложнением отравления является токсический отёк лёгких.

Лечение начинается немедленно после удаления пострадавшего из зараженной атмосферы. При содержании гемоглобина в плазме крови более 1,5 мг/мл показано обменное переливание крови. В плане профилактики почечной недостаточности, в случае развития гемолиза, эффективным может оказаться мероприятие по ощелачиванию мочи. Использование хелатирующих агентов при отравлении арсином оказывается малоэффективным.

При хронической интоксикации возможно развитие сердечной недостаточности, постинтоксикационной нейропатии, легких психоорганических изменений. Однако чаще подобные явления сопутствуют острой интоксикации. В отдельных случаях нейропатия развивается спустя 1 - 6 месяцев после острого воздействия арсином.

Средневзвешенное во времени значение предельного порога воздействия арсина (TLY - TWA: Threshold Limit Value - Time-Weighted Average) для рабочего мест в США составляет 0,05 ppm. Это пороговое значение определяется как концентрация токсиканта, при которой все рабочие могут подвергаться действию вещества в течение всего периода работы (до выхода на пенсию) с учетом 8-часового рабочего дня, и при этом неблагоприятные эффекты развиваться не должны.

3.1.2.2. Сурмянистый водород (Стибин - SbH₃)

Стибин образуется при действии водорода на сурьму. Это бесцветный газ без вкуса и запаха. Действуя ингаляционно, вещество вызывает гемолиз, сопровождающийся вторичным поражением печени и почек. Проявления интоксикации: гематурия, тошнота, рвота, желтуха, шок, признаки острой почечной недостаточности. Лечение симптоматическое. Как и при интоксикации арсином, в случае массивного гемолиза, показано обменное переливание крови.

3.1.2.3. Тринитротолуол

Отравления тринитротолуолом встречаются на производствах взрывчатых веществ и при воздействии пороховых газов. Основные пути поступления в организм: ингаляционный и через кожу. Проявления гематотоксического действия вещества: анемия смешанного типа (апластическая с элементами гемолитической), метгемоглобинообразование. Одновременно отмечаются дерматит, гастрит, токсический гепатит.

3.1.3. Биомониторинг

Система биомониторинга воздействия арсина, стибина и других промышленных гемолитиков разработаны недостаточно, поскольку отсутствуют специфические проявления действия этих веществ в минимальных дозах. Для выявления действия арсина полезным может оказаться определение суммарного мышьяка в моче. В норме содержание элемента не должно превышать 50 мкг/л.

Для выявления действия стибина можно использовать выявление сурьмы в крови и моче. Нормальным содержанием элемента в цельной крови является 3 мкг/л, в плазме крови 0,3 мкг/л, в суточной моче - 0,5 - 2,6 мкг/л.

3.2. Аплазия костного мозга

Острые и хронические отравления могут приводить к развитию апластических процессов в костном мозге. При этом, как правило, снижается содержание и эритроцитов, и лейкоцитов, и тромбоцитов, развивается панцитопенический синдром. Некоторые токсиканты, например бензол, могут провоцировать гемопоэтические расстройства не только апластического, но и гиперпластического типа. При интоксикации такими веществами последствия определяются дозой, условиями действия, индивидуальной чувствительностью к токсиканту, продолжительностью жизни зрелых форменных элементов крови и проявляются панцитопенией, лимфопенией, апластической анемией, миелоидной метаплазией, лейкемоидной реакцией и настоящей лейкемией. Изолированное подавление числа форменных элементов одного типа встречается при интоксикациях чрезвычайно редко. Как правило об апластической анемии, токсическом агранулоцитозе, токсической тромбоцитопении говорят в тех случаях, когда сокращение данного типа клеток является основным гематологическим признаком отравления.

Сокращение числа форменных элементов крови может быть результатом действия огромного числа токсикантов, как лекарственных веществ, так и промышленных ядов и веществ природного происхождения.

В зависимости от воспроизводимости наблюдаемого эффекта вещества делятся на две группы. Ограниченное их число вызывает апластический процесс во всех случаях действия в определённой дозе. Вторая группа химических веществ, по большей части это медикаменты, вызывает аплазию костного мозга лишь у ограниченной части людей и нередко только после повторного приёма. Так, риск фатальной апластической анемии у лиц, леченных хлорамфениколом, составляет 1 : 20000 - 30000; фенотиазины вызывают агранулоцитоз с частотой 1 : 1200. Некоторые вещества, относящиеся к первой группе, представлены на таблице 5.

Таблица 5. Химические агенты, нарушающие клеточный состав крови

А. Алкилирующие агенты: -сернистый иприт -кислородный иприт -азотистый иприт и его производные(циклофрсфамид и др.) -дериваты этиленимина (триметамин, инпрокон) -эфиры метансульфоновой кислоты (цитосульфан, цитостоп) -метилгидразин и его производные(ибентизин) -производные алкилмочевины (ломустин) -этиленоксид Б. Антиметаболиты: -производные пиперидина (аминоптерин) -производные пурина (азатиоприн) -производные пиримидина (фторафур)

В. Другие цитостатики: -цитостатики растительного происхождения (колхицин, винглицин, винкристин) -антибиотики цитостатического действия (актиномицин, оливомицин, пуромицин) Г.Промышленные агенты и экотокстиканты: -свинец -мышьяк -эфиры гликоля -тринитротолуол -органические растворители -1,3-бутадиен -хлордан, гептахлор -2,4-Д; 2,4,5-Т -бензол

В основе токсического действия препаратов первой группы лежит их способность подавлять обмен ДНК и РНК (сернистый, кислородный, азотистый иприты и др.), нарушать процесс митотического деления клеток (винкристин, винбластин и др.), блокировать синтез белка (пуромицин и др.) в клетках эритроидного (анемия), миелоидного (агранулоцитоз) и мегакарицитарного (тромбоцитопения) ростков. Механизмы действия веществ второй группы по большей части обусловлены иммуноаллергическими процессами, либо связаны с врожденными пороками метаболизма ксенобиотиков, другими особенностями токсикокинетики.

3.2.1. Основные проявления интоксикаций

3.2.1.1. Панцитопения.

Основные признаки панцитопении: состояние слабости и усталости, развивающихся в следствие анемии; лихорадка, инфекционные осложнения, как результат нейтропении; кровотечения - последствия тромбоцитопении. При обследовании отмечается бледность кожных покровов, кровоточивость десен, пурпура. В тяжелых случаях - воспалительные процессы в ротовой полости. Костный мозг беден клеточными элементами. На миелограмме доминируют лимфоциты и ретикулярные клетки. Отмечается жировое перерождение костного мозга, фиброз. В крови - снижение количества эритроцитов (менее 2000000 в мм³); гранулоцитопения - количество лейкоцитов снижается до 1500 и менее клеток в мм³ крови; относительный лимфоцитоз; тромбоцитопения.