токсикология

- планирования и проведения мероприятия по выявлению и санации очагов химической опасности для отдельных животных, стад, животноводства в целом.

Основные характеристики токсического процесса, выявляемого на уровне целостного организма

Токсические процессы, выявляемые на уровне организма, можно отнести к двум основным группам:

1. Процессы, формирующиеся по пороговому принципу.

Причинно-следственная связь между фактом действия вещества и развитием процесса носит безусловный характер: при действии веществ в дозах ниже определенных уровней токсический процесс не развивается; при достижении определенной дозы процесс развивается непременно. Зависимость "доза-эффект" прослеживается на уровне каждого отдельного организма, при этом, чем больше доза, тем значительнее проявления токсического процесса. К этой группе относятся: интоксикации, транзиторные токсические реакции, некоторые аллобиотические состояния.

2. Процессы, развивающиеся по беспороговому принципу.

Причинно-следственные связи между фактом действия вещества и развитием процесса носят вероятностный характер: вероятность формирования эффекта сохраняется при действии на организм даже одной молекулы токсиканта, вместе с тем у отдельных организмов процесс может и не развиться несмотря на значительное увеличение дозы вещества (близкие смертельным). Дозовая зависимость выраженности повреждающего действия, как правило, прослеживается на уровне популяции - чем больше доза, тем у большей части особей исследуемой группы регистрируется эффект. К таким токсическим процессам относятся: некоторые алллобиотические состояния, специальные токсические процессы (канцерогенез, тератогенез, нарушение репродуктивных функций и т.д.).

61

3.3.2. Интоксикация (отравление)

Из всех форм проявления токсического процесса наиболее изученной и

внаибольшей степени привлекающей внимание врача является интоксикация. Механизмы формирования и особенности течения интоксикаций, зависят от строения ядов, их доз, условий взаимодействия с организмом.

Выделяют следующие общие характеристики этой формы токсического процесса.

1.В зависимости от продолжительности взаимодействия химиче-

ского вещества и организма интоксикации могут быть острыми, подострыми и хроническими.

Острой называется интоксикация, развивающаяся в результате однократного или повторного действия веществ в течение ограниченного периода времени (как правило, до нескольких суток).

Подострой называется интоксикация, развивающаяся в результате непрерывного или прерываемого во времени (интермитирующего) действия токсиканта продолжительностью до 90 суток.

Хронической называется интоксикация, развивающаяся в результате продолжительного (иногда годы) действия токсиканта.

Не следует путать понятие острой, подострой, хронической интоксикации с острым, подострым, хроническим течением заболевания, развившегося

врезультате контакта с веществом. Острая интоксикация некоторыми веществами (диоксины, галогенированные бензофураны, паракват и др.) может сопровождаться развитием длительно текущего (хронического) патологического процесса.

2.Периоды интоксикации. Как правило в течении любой интоксикации можно выделить четыре основных периода: период контакта с веществом, скрытый период, период разгара заболевания, период выздоровления. Иногда особо выделяют период осложнений. Выраженность и продолжительность каждого из периодов зависит от вида и свойств

62

вещества, вызвавшего интоксикацию, его дозы и условий взаимодействия с организмом.

3. В зависимости от локализации патологического процесса интоксикация может быть местной и общей.

Местной называется интоксикация, при которой патологический процесс развивается непосредственно на месте аппликации яда. Возможно местное поражение глаз, участков кожи, дыхательных путей и легких, различных областей желудочно-кишечного тракта. Местное действие может проявляться альтерацией тканей (формирование воспалительно-некротических изменений - действие кислот и щелочей на кожные покровы и слизистые; раздражающих веществ на глаза, кожу, слизистые желудочно-кишечного тракта, легкие и т.д.) и функциональными реакциями (без морфологических изменений - сужение зрачка при действии фосфорорганических соединений).

Общей называется интоксикация, при которой в патологический процесс вовлекаются многие органы и системы организма, в том числе удаленные от места аппликации токсиканта. Причинами общей интоксикации, как правило, являются: резорбция токсиканта во внутренние среды организма, резорбция продуктов распада пораженных покровных тканей, рефлекторные механизмы.

Если какой-либо орган или система имеют низкий порог чувствительности к токсиканту, в сравнении с другими органами, то при определенных дозовых воздействиях возможно избирательное поражение этого органа или системы. Вещества, к которым порог чувствительности того или иного органа или системы значительно ниже, чем других органов, иногда обозначают как избирательно действующие. Для их обозначения используют такие термины как: нейротоксиканты (например, психотомиметики), нефротоксиканты (например, соли ртути), гепатотоксиканты (например, четыреххлористый углерод), гематотоксиканты (например, мышьяковистый водород) и т.д. Такое действие развивается крайне редко, как правило, при

63

интоксикациях чрезвычайно токсичными веществами (например, ботулотоксином, аманитином). Чаще общее действие ксенобиотика сопровождается развитием патологических процессов со стороны нескольких органов и систем (например хроническое отравление мышьяком - поражение периферической нервной системы, кожи, легких, системы крови).

В большинстве случаев интоксикация носит смешенный, как местный, так и общий характер.

4. В зависимости от интенсивности воздействия токсиканта (харак-

теристика, определяющаяся дозо-временными особенностями действия) интоксикация может быть тяжелой, средней степени тяжести, и легкой.

Тяжелая интоксикация - угрожающее жизни состояние. Крайняя форма тяжелой интоксикации - смертельное отравление.

Интоксикация средней степени тяжести - интоксикация, при которой возможны длительное течение, развитие осложнений, необратимые повреждение органов и систем.

Легкая интоксикация - заканчивается полным выздоровлением в течение нескольких суток.

3.3.3. Другие формы токсического процесса Транзиторные токсические реакции наиболее часто развиваются

вследствие раздражающего и седативно-гипнотического действия токсикантов. Явления раздражения слизистой дыхательных путей, глаз, кожи отмечается при остром воздействии многими веществами - альдегидами, кетонами, галогенами и т.д. Не являясь заболеванием, это состояние, обращает на себя внимание, поскольку субъективно тяжело воспринимается и нарушает и снижает продуктивность животных. При действии наркотических средств, многих лекарств, органических растворителей проявляется их седативногипнотическое действие (опьянение).

Транзиторные токсические реакции являются следствием только острого действия химических веществ. Увеличение дозы токсиканта

64

приводит к превращению реакции в интоксикацию, например, раздражения – в воспалительный процесс и т.д. Токсические реакции могут угрожать жизни так и не трансформировавшись в болезнь (рефлекторная смерть от остановки сердечной деятельности и дыхания при ингаляции аммиака в высоких концентрациях).

Аллобиоз. К числу аллобиотических состояний можно отнести:

-умеренную иммуносупрессию и, как следствие, повышение чувствительности к инфекции;

-аллергизацию организма и повышение чувствительности к токсикан-

там;

-фотосенсибилизацию покровных тканей некоторыми веществами (псораленом; аминобензойной кислотой и т.д.);

-изменение скорости метаболизма ксенобиотиков, в результате длительного приема веществ;

-постинтоксикационные астении;

-"доклинические" формы патологии и др.

Аллобиотические состояния развиваются в результате острых, подострых и хронических воздействий, могут быть этапом на пути развития интоксикации (субклинические формы патологии различных органов и систем), следствием перенесенной интоксикации (остаточные явления) и, наконец, самостоятельной формой токсического процесса.

Специальные токсические процессы. Развивается в результате острых, подострых и хронических воздействий ксенобиотиков. Как правило, в основе специальных токсических процессов лежит способность веществ воздействовать на генетический код.

3.4. Современное представление о токсикодинамике и токсикокинетике

Знания токсикодинамики и токсикокинетики имеют определяющее значение при разработке методов индикации токсинов, антидотов, оказании экстренной помощи при интоксикациях.

65

Токсикодинамика – это совокупность эффектов токсикантов и механизмы их действия.

Токсические вещества, впрочем, как и лекарственные действуют по 3 путям, других просто не существует и это определяет механизм действия:

1.Действие на специфические рецепторы, которое приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

2.Физико-химическое действие на мембраны клеток, изменение потоков ионов клеток нервной и мышечной систем, определяющих трансмембранный электрический потенциал.

3.Прямое химическое взаимодействие – токсические вещества могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток, что лежит в основе применения многих антидотов при интоксикациях химическими веществами, например свинца.

Токсикокинетика – процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения токсинов. Для характеристики токсикокинетики необходимы некоторые параметры:

Константа скорости абсорбции (Ка) - скорость поступления в кровь. Константа скорости элиминации (Kel) - скорость исчезновения из орга-

низма путем биотрансформации и выведения.

Константа скорости экскреции (Kex) - скорость выведения с мочой, калом, молоком, слюной и т. д.

Период полувыведения (Т1/2) - уменьшение вдвое концентрации. Общий клиренс (Cl) - скорость очищения организма. Выделяют почеч-

ный и внепочечный (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренса.

3.5. Общие механизмы токсического действия

Взаимодействие токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса, называется механизмом

66

токсического действия. Взаимодействие осуществляется за счет физикохимических и химических реакции.

Как правило, в основе токсического действия лежат химические реакции токсиканта с определенным структурным элементом биологической системы.

Внастоящее время классы биологических молекул и молекулярных комплексов, рассматриваются лишь как вероятные рецепторы (мишени) действия токсикантов. Однако рассмотрение их в этом плане вполне правомочно, поскольку в основе действия некоторых хорошо изученных токсикантов лежит взаимодействие с представителями именно этих классов биомолекул.

Определение понятия «рецептор» в токсикологии. Любой структур-

ный элемент биологической системы, с которым вступает в химическое взаимодействие токсикант называется рецептором или мишенью. Термин «рецептор» был предложен в 1913 году Паулем Эрлихом.

Вбиологии термин «рецептор» в основном используется для обозначения структур, принимающих непосредственное участие в восприятии и передаче биологических сигналов, и способных избирательно связывать помимо нейромедиаторов, гормонов, субстратов и чужеродные соединения.

Втоксикологии в настоящее время под рецептором понимают участки относительно специфического связывания на биосубстрате ксенобиотиков (или эндогенных молекул), при условии, что процесс связывания подчиняется закону действующих масс. В качестве рецепторов могут выступать целые молекулы белков, нуклеиновых кислот, полисахаридов, липидов или их фрагменты. В отношении фрагмента биомолекулы, которая непосредственно участвует в образовании комплекса с химическим веществом, часто используют термин – « рецепторная область». Например, рецептором оксида углерода и оксида азота в организме является молекула

67

гемоглобина или другого гемопротеида, а рецепторной областью - ион двухвалентного железа в молекуле белка.

По мере усложнения организмов в процессе эволюционного развития формировались специальные молекулярные комплексы - элементы биологических систем, обладающие высоким сродством к отдельным химическим веществам, выполняющим функции биорегуляторов (гормоны, нейромедиаторы и т.д.). Участки биологических систем, обладающие наивысшим сродством к отдельным специфическим регуляторам называются «селективные рецепторы». Вещества, взаимодействующие с селективными рецепторами в соответствии с законом действующих масс, называются лигандами селективных рецепторов. Взаимодействие эндогенных лигандов с селективными рецепторами имеет особое значение для поддержания гомеостаза. Многие селективные рецепторы состоят из нескольких субъединиц, из которых лишь часть имеет участки связывания лигандов. Часто термин «рецептор» используют для обозначения только таких лиганд-связывающих субъединиц.

Рецепторы, строение и свойства которых кодируется с помощью специальных генов или постоянных генных комплексов называются постоянные рецепторы. К числу постоянных рецепторов относятся:

1.Рецепторы нейромедиаторов и гормонов. Как и другие селективные рецепторы, эти рецепторы способны избирательно взаимодействовать и с некоторыми ксенобиотиками (например, фармакологическими препаратами). Ксенобиотики могут при этом выступать как в качестве агонистов, так и антагонистов эндогенных лигандов. В итоге активируется или подавляется определенная биологическая функция, находящаяся под контролем данного рецепторного аппарата;

2.Ферменты - белковые структуры, селективно взаимодействующие с субстратами, превращение которых они катализируют. Ферменты также могут взаимодействовать с чужеродными веществами, которые в этом случае

68

становятся либо ингибиторами, либо аллостерическими регуляторами их активности;

3. Транспортные белки, которые избирательно связывают эндогенные лиганды определенного строения, осуществляя их депонирование или перенос через различные биологические барьеры. Токсиканты, взаимодействующие с транспортными белками, также выступают либо в качестве их ингибиторов, либо аллостерических регуляторов.

Выделяют еще рецепторы с изменяющейся структурой. К ним отно-

сятся основном антитела и антигенсвязывающие рецепторы Т-лимфоцитов. Рецепторы данного типа формируются в клетках предшественниках зрелых клеточных форм вследствие индуцированной внешними воздействиями рекомбинации нескольких генов, контролирующих их синтез. Если рекомбинация осуществилась в процессе дифференциации клеток, то в зрелых элементах будут синтезироваться рецепторы только определенного строения. Таким способом формируются селективные рецепторы к конкретным лигандам, а пролиферация приводит к появлению целого клона клеток, содержащих эти рецепторы.

Спектр энергетических характеристик рецептор-лигандного взаимодействия необыкновенно широк: от формирования слабых, легко разрушающихся связей, до образования необратимых комплексов. Характер взаимодействия и структура сформировавшегося комплекса зависят не только от строения ксенобиотика, конформации рецептора, но и от рН, ионной силы и других свойств среды. В соответствии с законом действующих масс, количество образовавшихся комплексов вещество-рецептор определяется энергией взаимодействия (сродством) и содержанием обоих компонентов реакции (вещества и рецептора к нему) в биологической системе.

Рецепторы могут быть «немыми» и активными. «Немой» рецептор – это структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с веществом не приводит к формированию ответной реакции (например,

69

связывание мышьяка белками, входящими, например, в состав таких производных кожи, как волосы, ногти, когти, копытный рог).

Активный рецептор – это структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с токсикантом инициирует токсический процесс. Для обозначения структурных элементов, взаимодействуя с которыми токсикант инициирует токсический процесс, вместо термина «рецептор», часто используют термин «структура-мишень». Токсическое действие вещества выражено тем сильнее, чем большее количество активных рецепторов (структур-мишеней) вступило во взаимодействие с токсикантом.

Чем меньшее количество токсиканта связывается с «немыми» рецепторами, чем эффективнее оно действует на активный рецептор (структуру-мишень) и чем большее значение имеет рецептор и повреждаемая биологическая система для поддержания гомеостаза целостного организма тем выше токсичность вещества.

Одним из фундаментальных положений токсикологии, доказанным многочисленными исследованиями является тот факт, что любая клетка, ткань, орган содержат огромное количество потенциальных рецепторов различных типов, с которыми могут вступить во взаимодействие лиганды. Связывание лиганда (как эндогенного вещества, так и ксенобиотика) на рецепторе данного типа является избирательным лишь в определенном диапазоне концентраций. Увеличение концентрации лиганда в биосистеме приводит к расширению спектра типов рецепторов, с которыми он вступает во взаимодействие, а следовательно, изменению его биологической активности.

Основными мишенями (рецепторами) токсического действия могут быть: структурные элементы межклеточного пространства, структурные элементы клеток организма, а также структурные элементы систем регуляции клеточной активности.

Действие токсикантов на элементы межклеточного пространства.

Каждая клетка организма окружена водной средой - интерстициальной или

70