118.Наследственные болезни обмена, классификация, примеры, лабораторная диагностика.

Наследственные болезни обмена относятся к генным болезням (патогенетический принцип классификации)

Патогенетическая классификация:  основное патогенетическое звено. В соответствии с этим различают

Наследственные болезни обмена веществ

• углеводного обмена(галактоземия, гликогенозы)

• аминокислотного обмена (фенилкетонурия)

• обмен витаминов (витамин-резистентный рахит)

• обмена липидов (семейная гиперхолестеринемия)

• обмена металлов (болезнь Вильсона-Коновалова)

• болезни обмена органических кислот;

• болезни обмена жирных кислот;

• болезни обмена пуринов и пиримидинов; 6.

• болезни обмена гема и порфиринов;

• болезни клеточных органелл: лизосомные, пероксисомные, митохондриальные;

• нарушения цикла мочевины;

Общая характеристика наследственных болезней обмена:

1. Носят врожденный характер;

2. Манифестируют в любом возрасте;

3. Проявляются определенной, часто прогрессирующей клинической симптоматикой;

4. Сопровождаются грубыми нарушениями жизнедеятельности человека;

5. Сопровождаются различной степенью умственной отсталости;

6. Подлежат трудоемкому и дорогостоящему лечению;

7. Имеют высокий закономерный риск передачи потомству;

8. В случаях точной диагностики и наличия подробной информации о типе мутации и ее доклинических (биохимических) проявлениях подлежат дородовой диагностике;

9. В случаях разработки эффективной терапии подлежат доклиническому выявлению и лечению

Наследование НБО:

1. Аутосомно-рецессивный тип наследования;

2. Аутосомно-доминантный тип наследования;

3. Х-сцепленный рецессивный тип наследования (МПС II (б-нь Хантера), б- нь Фабри, адренолейкодистрофия);

4. Митохондриальное (материнское) наследование.

Варианты клинической манифестации НБО:

1. Острые тяжелые расстройства в неонатальном периоде;

2. Поздно появляющиеся острые или повторяющиеся симптомы;

3. Хронические прогрессирующие системные нарушения;

4. Специфические постоянные признаки, указывающие на определенные нозологические формы

Фенилкетонурия  (в России 1 : 8000)

Относится к скрининговым болезням новорожденных

Классическая фенилкетонурия - аутосомно-рецессивная болезнь аминокислотного обмена. Патологические проявления связаны с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы. Недостаточность фермента ведет к нарушению процесса гидроксилирования фенилаланина в тирозин. Вследствие этого происходят накопление фенилаланина в крови (фенилаланинемия), образование избыточного количества фенилпировиноградной кислоты, которая выделяется с мочой, нарушение формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС.

Локус фенилкетонурии (фенилаланингидроксилазы) расположен в длинном плече хромосомы 12 (12q22-24). Ген секвенирован

Клинические признаки:

Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые месяцы в связи с поступлением фенилаланина с молоком матери развиваются клинические проявления:

• нарушение вскармливания за счет дисфагии,

• вялость,

• гипотрофия,

• отставание роста,

• гипервозбудимость,

• гиперрефлексия

• судороги,

• снижение моторной активности,

• умственная отсталость, микроцефалия

• эпилептиформные припадки: развернутые судорожные и бессудорожные типы кивков, поклонов, вздрагиваний, кратковременных отключений сознания;

• в раннем возрасте выявляется

• мышечная гипотония, которая сменяется мышечной гипертонией, приводящей к своеобразной «позе портного» (поджатые ноги и согнутые руки),

• гиперкинезы,

• тремор пальцев рук,

• атаксия,

• центральные парезы;

• снижение уровня или прекращение образования меланина, поэтому уменьшена пигментация кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз 

• повышенная потливость с характерным мышиным запахом;

Смерть в возрасте до 3 лет от интеркуррентных инфекций и тяжелой энцефалопатии.

Лабораторная диагностика: Диагноз устанавливают на основании клинической картины и результатов биохимического исследования мочи (фенилпировиноградная кислота) или крови (фенилаланинемия).

Ранняя диагностика фенилкетонурии и профилактическое лечение (искусственное вскармливание) предупреждают развитие клинической картины болезни. Лечение должно быть начато не позднее 3 – недельного возраста жизни ребенка. Диета, при которой необходимо исключить избыточное поступление в организм ребенка АМК фенилаланин, источником которого является белковая пища. Используются смеси, не содержащие ФА.

Галактоземия (в России 1:16242)

Относится к скрининговым болезням новорожденных

Описана недостаточность трех ферментов, участвующих в метаболизме галактозы:

• галактокиназа - GALK,

• галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза - GALT, (почти 90% случаев галактоземии связаны с мутацией Q188R - заменой аргинина на глутамин в 188 положении). Примерно 46% больных – гомозиготы по этой мутации, а 40% – гетерозиготы .

• уридиндифосфат-галактозо-4-эпимераза - GALE.

Все эти состояния сопровождаются повышением уровня галактозы в крови (“галактоземией”), но для каждого типа ферментной недостаточности характерна самостоятельная клиническая картина.

Классической галактоземией принято называть состояние, связанное с недостаточностью фермента галактозо-1-фостфат-уридил трансферазы (ГАЛТ), наследственный аутосомно-рецессивный дефект превращения галактозы в глюкозу. ГАЛТ катализирует перенос галактозо-1-фосфата в уридиндифосфат (УДФ)-глюкозу. В результате образуется УДФ-галактоза с высвобождением глюкозо-1-фосфата. При недостаточности ГАЛТ накапливается ее субстрат, галактозо-1-фосфат, а также галактоза.

Основным пищевым источником галактозы является молочный сахар лактоза (глюкоза и галактоза). Фрукты и овощи также содержат галактозу, но в гораздо меньших количествах.

Клиническая картина:

1. Манифестация заболевания: обычно в неонатальном периоде

2. Клинические проявления в раннем неонатальном периоде: после нескольких кормлений женским молоком или его заменителями (молочными смесями) возникают трудности вскармливания, нарушение глотания, затянувшаяся желтуха, срыгивания, рвота, диарея, мышечная гипотония, плохая прибавка в весе, развивается гепатомегалия с признаками печеночной недостаточности: гипербилирубинемия, гипогликемия, повышение активности трансаминаз и содержания в плазме аминокислот особенно фенилаланина, тирозина и метионина

3. Вторичные осложнения:

• - спленомегалия,

• -нарушение свертывания крови

• -картина геморрагического диатеза и гемолитической анемии

• -симптомы почечной недостаточности - протеинурия, аминоацидурия,

• -гипотрофия, кахексия,

• -присоединение инфекции (в 90% Escherichia coli) приводит к сепсису и шоку

• -у 10-30% больных выявляется катаракта, при раннем начале терапии носит обратимый характер

3. Возможны отдаленные осложнения:

• задержка психомотрного развития,

• нарушение речи,

• овариальная дисфункция,

• неврологические и психические нарушения

Лабораторная диагностика:

1. повышенные концентрации галактозы и/или галактозо-1-фосфата,

2. снижение содержания глюкозы и толерантности к ней,

3. повышение содержания аминокислот в крови и моче преимущественно фенилаланина, тирозина, метионина

4. Молекулярно-генетический анализ: поиск 6 частых мутаций (Q188R, S135L, K285N, L195P, Y209C, F171S), при отсутствии таковых и при полном клинико-биохимическом подтверждении диагноза- полное секвенирование гена GALT

Лечение: Назначение пожизненной диеты, ограничивающей поступление в организм лактозы.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) - в России от 1 : 4000-5000 (Приморский край, Томская область) до 1 : 17 000 (Северо-Запад)

Ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7 (7q31-32)

Это аутосомно-рецессивная болезнь, в основе патогенеза которой лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости.

Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов. Следствием становится гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке ЖКТ. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (отсюда второе название муковисцидоза - кистозный фиброз). Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах, в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, это основной диагностический лабораторный признак.

Клинически болезнь проявляется в 4 формах (иногда в одной и той же родословной по несколько форм) с большим клиническим полиморфизмом - от врожденных состояний до легких форм у взрослых.

• - Мекониевый илеус новорожденных - врожденная форма болезни с избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения. В первые дни внеутробной жизни болезнь проявляется признаками полной кишечной непроходимости, которая трудно разрешается без оперативного вмешательства. Врожденная форма встречается редко - не более 1% всех случаев.

• - Кишечная форма начинается в раннем детском возрасте, часто после перевода ребенка на искусственное вскармливание из-за недостаточности панкреатических ферментов. Нарушение пищеварения ведет к сниженному питанию, отставанию в развитии, обильному зловонному стулу, светлому, с большим количеством жира. Живот у ребенка всегда вздут. Со временем в патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз). Частота кишечной формы составляет 5-10% всех больных муковисцидозом.

• - Бронхолегочная форма обусловлена гиперпродукцией вязкого секрета в бронхолегочной системе. Первые клинические признаки появляются на фоне острой респираторной инфекции. Вязкий секрет приводит к обструктивному синдрому, присоединению вторичной инфекции. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойно-обструктивным бронхитом, тяжелыми пневмониями, возникающими несколько раз в год. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, легочное сердце. В бронхиальном содержимом в основном выявляются синегнойная палочка, золотистый стафилококк и гемофильная палочка, нередко в ассоциации. Флора часто устойчива к антибиотикам. Дети умирают от тяжелой дыхательной и сердечной недостаточности. Бронхо-легочная форма встречается у 15-20% всех больных муковисцидозом.

• - Смешанная (легочно-кишечная) форма - наиболее распространенная (65-75% всех больных муковисци-дозом). При этом варианте клинической картины отмечается сочетание кишечных и бронхолегочных симптомов с разной выраженностью то одних, то других. Тяжесть клинической картины зависит от типа мутаций. Также отмечен тот факт, что одни и те же мутации могут приводить к разной клинической картине заболевания.

Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического определения ионов натрия и хлора в поте (натрий более 70 ммоль/л, хлор более 60 ммоль/л). В затруднительных случаях для диагностики используют молекулярно-генетическую технологию. Для просеивающей преклинической диагностики муковисцидоза лучший метод - измерение уровня иммунореактивного трипсина в каплях высушенной на фильтровальной бумаге крови, которое позволяет судить об активности трипсиногена.