Патофизиологические процессы аллергической реакции замедленного типа.

     Заболевания, имеющие в своей основе аллергические реакции замедленного типа (АРЗТ), это большие коллагенозы – ревматизм, системная красная волчанка, узелковый периартериит, а также аутоиммунные заболевания – ревматоидный полиартрит, диффузный гломерулонефрит, язвенный колит (болезнь Крона) и др.

     Как и АРНТ АРЗТ протекают в три стадии иммунологическую, биохимическую и патофизиологическую.

     В иммунологическую стадию происходит вызываемая полипептидами Т-хелперов бласт-трансформация предшественников Т-лифоцитов и превращение их в эффекторные Т-лимфоциты.

     В биохимическую стадию эффекторный Т-лимфоцит взаимодействует с антигеном, адсорбированным на поверхности клетки (соединительнотканной, эпителиальной и др.). После образования комплексов антиген – Т-лимфоцит из лимфоцита выделяются лимфотоксины: провоспалительные интерлейкины (Ил) Ил-1, -2, -6 и фактор некроза опухолей (ФНО).

     В патофизиологическую стадию Ил-ны и ФНО активируют свои рецепторы в мембранах клеток, на которых адсорбировался антиген, и запускают апоптоз (гибель) клеток. В свою очередь, гибель клеток приводит к развитию асептического воспаления.

    Лекарственной коррекции подлежат иммунологическая и патофизиологическая стадии АРЗТ. Воздействия на иммунологическую стадию достигают благодаря использованию иммунодепрессантов, а на патофизиологическую стадию с помощью противовоспалительных средств.

    Развитие иммунологической стадии АРЗТ обеспечивается процессом интенсивного биосинтеза белка в предшественниках Т-лимфоцитов. Происходит разрастание бластов Т-лимфоцитов, в них начинается синтез связывающих антигены IgM, которые после образования транспортируются на поверхность клетки и фиксируются в цитоплазматической мембране (рецептор данного антигена).

Классификация иммунодепрессантов.

     Препараты иммунодепрессантов подразделяются на следующие подгруппы:

     1.Глюкокортикоиды и их синтетические аналоги

     Hydrocortisoni acetas,

     Prednisolonum,

     Methylprednisolonum,

     Dexametasonum;

     2.Алкилирующие цитостатики

     Cyclophosphanum;

     3.Антиметаболиты

     Azathiprinum (Imuran);

     4.Антибиотики

     Cyclosporinum A;

     5.Разные препараты

     Chingaminum (Delagil).

Механизм действия иммунодепрессантов и возможные осложнения при их применении

     Все иммунодепрессанты угнетают биосинтез белка на разных его этапах, в результате чего нарушается процесс бласт-трансформации Т-лимфоцитов.

     Глюкокортикоиды и их аналоги проникают  в цитоплазму бластов Т-лимфоцитов, где связываются с рецепторами глюкокортикоидов. Рецепторы после взаимодействия со стероидами удваиваются (димеризуются) и в такой форме транспортируются внутрь ядра лимфоцитов, где фиксируются на ДНК. Далее от димерных рецепторов отделяются белки регуляторы транскрипции, которые связываются с промоутерами генов и угнетают процессы транскрипции и последующий биосинтез белка.

    В связи с тем, что иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов развивается при их использование в больших дозах длительное время, они вызывают множество побочных эффектов, некоторые из которых представляет угрозу для жизни. Важнейшие из них – стероидный диабет, угнетение иммунитета и генерализация инфекционных процессов, усиление тромбообразования, стероидная гипертензия, повреждение слизистых желудка и кишечника.

    Циклофосфан в щелочной среде образует активный метаболит – фосфониевый ион, который способен образовывать ковалентные связи с азотистыми основаниями ДНК. В результате этого нарушается считывание генетического кода, т. е. биосинтез информационных РНК и последующий биосинтез белков.

    Азатиоприн в организме превращается в тиоинозиновую кислоту, которая конкурирует с азотистыми основаниями, в первую очередь с аденином, за включение в полинуклеотидные цепи ДНК и РНК. Таким образом нарушаются процессы транскрипции и биосинтеза белков и это приводит к угнетению бласт-трансформации Т-лифоцитов.

    Алкилирующие цитостатики и антиметаболиты обладают неизбирательным действием в отношении Т-лим-фоцитов и угнетают лейко-, эритро- и тромбоцитопоэз.

    Циклоспорин А – полипептидный антибиотик, продуцируемый почвенными грибками. Подавляет бласт-трансформацию Т-лимфоцитов и продукцию эффекторными Т-лимфоцитами провоспалительных интерлейкинов. Механизмы этих эффектов окончательно не выяснены. Не влияет на процессы кроветворения, но обладает выраженным гепато- и нефротоксическим действием.

    Хингамин –противомалярийный препарат. Угнетает бласт-трансформацию предшественников и образование эффекторных Т-лимфоцитов. В основе данного эффекта лежит угнетение биосинтеза белка на стадии репликации. Плоская молекула хингамина вклинивается между парами азотистых оснований и стабилизирует ДНК лимфоцитов в спирализованном состоянии. Нарушаются последующие транскрипция и биосинтез белков. Препарат переносится значительно легче, нежели иные иммунодепрессанты.