Гипотеза патогенеза липоатрофии:
митохондриальная токсичность в
адипоцитах
Факторы |
Патогенетический |
Бессимптомное |
Видимая |
|
риска |
|
механизм |
течение |
липоатрофия |
НИОТ |
|
|
|
активности |
|
|
|
|
|
|
|
|
дыхательной цепи |
|
Митохондриальная |
Митохондриальная |
|
||
ДНК полимераза |
|
токсичность |
|
|
Репликация митохондриальной ДНК
Разрушение
адипоцитов
Adapted from: Nolan D & Mallal S. Antivir Ther 2004; 9:849–863
клеточных и тканевых последствий приема НИОТ, ИП и токсичность самого ВИЧ
НИОТ Стеатоз печени |
синтеза ЛПНП |
|
|
ИП |
|
Дисфункция |
|
|
Нарушение переноса |
|
|
митохондрий |
SREBP-1 |
|
Продукты |
Нарушение созревания |
|
окисления |
|
|
ламина-A |
|
|
Продукции АТФ |
|
|
инсулинорезистентность |
|
|
Подкожный
адипоцит
Апоптоз 
дислипидемия
Нарушение
дифференцирвкилиполиза
ВИЧ TNF
IL-6
Потеря архитектуры ткани Макрофагальная инфильтрация Воспалительные цитокины
ЛИПОАТРОФИЯ
Adapted from: Gourgeon M-L, et al. Antivir Ther 1004; 9:161–177
Липоатрофия трудно
обратима
|
Пример трудной обратимости |
|
липоатрофии |
Исследования по |
Накопление жиров происходит медленно и |
переключению |
полного восстановления периферической ПЖК |
|
подтверждено не было |
Патология, |
Вариабельное и неполное обратное развитие |
лежащая в основе |
патологии адипозной ткани после смены |
|
терапии |
|
Повышение количества mtDNA в клетках CD8 |
|
наблюдается минимум через 6 месяцев после |
|
прекращения терапии |
Примеры |
Аккумуляция жиров уменьшилась, но потеря |
|
жиров существенно не изменилась после 4 – |
|
летнего перерыва в лечении |
Mussini C, et al. AIDS 2005; 19:1627–1633
Parruti G, et al. BMC Infectious Diseases 2005; 5:80
Hammond E, et al. Antivir Ther 2005; 10:L4 (Abstract 2)
Nolan D, et al. Antivir Ther 2003; 8:617–626
Carr A, et al. JAMA 2002; 288:207–215
Токсичность различных НИОТ отличается в |
|||||||
|
исследованиях in vitro |
||||||
Эффект различных НИОТ на содержание митохондриальной |
|||||||
|
ДНК в клетках скелетной мускулатуры in vitro |
||||||
Относительное содержание mtDNA (средний % ± SD относитеьльно к ядерной ДНК) |
140 |
|
|
|
|
Abacavir |
|
|
|
|
|
|
|||
120 |
|
|
|
|
Tenofovir |
||
100 |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
Lamivudine |
|||
80 |
|
|
|
|
Zidovudine |
||
|
|
|
|
|
|||
60 |
|
|
|
|
Stavudine |
||
40 |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|||
20 |
|
|
|
|
Didanosine |
||
|
|
|
|
|
|||
0 |
|
|
|
|
Zalcitabine |
||
0.1 |
1 |
10 |
100 |
1000 |
|||
|
0.0 |
||||||
|
|
Концентрация НИОТ в мкмоль/Л |
|||||
Adapted from: Birkus G, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:716–723
Аналоги тимидина связаны с |
|||||||
|
развитием липоатрофии |
||||||
Применение у наивных пациентов ставудина приводит к |
|||||||
существенно большей потере жиров по сравнению с зидовудином |
|||||||
Изменение ПЖК на конечностях во времени при назначении НИОТ в ACTG 384 (A5005s) |
|||||||
|
|
20 |
|
|
|
|
Комбинации НИОТ |
Среднее изменение в ПЖК конечностей от |
IQR) |
10 |
† |
† |
|
|
|
† |
|
|
AZT + 3TC |
||||
0 |
† |
|
|
||||
|
|
|
ddl + d4T |
||||
(%, |
|
|
|
||||
|
|
|
|
||||
|
|
|
* |
† |
|
||
–10 |
|
|
† |
||||
–20 |
|
|
|
* |
* |
||
|
|
|
|
||||
исходного–30 |
|
|
|
|
|
||
–40 |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
||
|
–50 0 |
16 |
32 |
48 |
64 |
80 |
|
* P < 0.05 между группами |
|
|
Недели |
|
|
||
|
|
|
|
|
|||
† P < 0.05 внутри групп от исходного показателя |
|
|
|||||
Adapted from: Dube MP, et al. Antivir Ther 2002; 7:L18 (Abstract 27)
Применение абакавира вызывает меньшую липоатрофию в сравнении со ставудином
Исследование ABCDE
|
|
ПЖК конечностей при |
|
|
|
|
|
сканировании DEXA |
|
|
|
ПЖК конечностей (гр) |
10000 |
ABC + 3TC + EFV |
|
с потерей жиров (% |
|
d4T + 3TC + EFV |
|
30 |
|||
9000 |
|
||||
|
|
|
|||
8000 |
|
|
25 |
||
7000 |
|
|
|||
|
|
|
|||
6000 |
|
|
20 |
||
5000 |
|
|
15 |
||
4000 |
|
|
|||
|
|
|
|||
3000 |
|
|
10 |
||
|
2000 |
|
|
пациенты |
|
|
|
|
|
||
|
1000 |
|
|
5 |
|
|
0 |
|
|
0 |
|
|
0 |
48 |
96 |
||
|
|
||||
|
|
|
Недели
Intent-to-treat анализ
погрешность = 95% доверительного интервала
Потеря жиров отмеченная |
|||
пациентом и врачом к 96 неделе |
|||
|
ABC + 3TC + EFV (n = 115) |
||
|
d4T + 3TC + EFV (n = 122) |
|
|
P < 0.001 |
|
P < 0.001 |
|
|
|
|
P < 0.001 |
|
P < 0.001 |
|
|
Лицо |
Руки |
Ягодицы |
Ноги |
Adapted from: Podzamczer D, et al. 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 2005; Poster 587
Применение тенофовира вызывает меньшую липоатрофию в сравнении со ставудином
Средний вес всей ПЖК (кг)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
|
Наивные пациенты распределенные в группы |
|
|||||
|
ВААРТ, содержащие тенофовир или ставудин |
|
|||||
Жиры конечностей при |
|
Липодистрофия, определяемая |
|||||
сканировании DEXA |
|
исследователем |
|
||||
TDF + 3TC + EFV |
d4T + 3TC + EFV |
|
TDF + 3TC + EFV |
d4T + 3TC + EFV |
|||
|
|
* |
investigatorwithPatients- |
20 |
|
|
P < 0.001 |
|
|
|
|
|
|||
*P < 0.001 |
* |
(%)lipodystrophydefined |
|
|
|
||
|
|
|
|
||||
|
|
15 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P < 0.001 |
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
5 |
|
|
|
неделя 48 Неделя 96 |
Неделя |
|
0 |
|
|
|
|
|
|
144 |
|
неделя 48 |
Неделя 96 |
Неделя 144 |
|
TDF |
n =128 |
n = 115 |
|
|
|
|
|
d4T |
n = 134 |
n = 117 |
|
|
|
|
|
Gallant JE, et al. JAMA 2004; 292:191–201
Gallant JE, et al. XV International AIDS Conference 2004; Poster 4538
«Новые» НИОТ более «дружелюбны к жирам»
Есть связь между приемом НИОТ и липоатрофией
С помощью клинических исследований установлено, что применение абакавира и тенофовира приводит к меньшей частоте развития липоатрофии в сравнении с применением ставудина и диданозина, которые,
всвою очередь, хуже зидовудина
Это соответствует иерархии клеточной токсичности препаратов in vitro:
диданозин > ставудин > зидовудин > ламивудин = абакавир = тенофовир
Birkus G, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:716–723
Стратегии терапии липоатрофии
Переключение с аналогов тимидина на абакавир или тенофовир улчучшает состояние пациента с липоатрофией
Накопление жиров не приводит к нормализации ПЖК на конечностях
Существенная пропорция пациентов может не отметить субъективного улучшения
Незаметная патология может улучшиться, но дисфункция адипоцитов будет сохраняться
Другие медицинские вмешательства: ограниченный успех
Пластическая хирургия: косметический эффект, но не устраняется причина
Липоатрофия:
профилактика – лучшая стратегия
Для минимизации влияния липоатрофии на успех ВААРТ в целом необходимо стратегическое
планирование комбинаций АРВ препаратов 