2. Разработка дизайна next-in-class препарата

Анализ литературного обзора позволяет сделать вывод, что соединения ряда имидазолинов, имеющие активность в отношении α-AR, в плане своей структуры подчиняются следующим закономерностям:

■ Содержат в своей структуре ароматическую систему (фенил-, нафтил-, тетрагидронафтил-радикалы или гетероциклы – хинолины, пиримидины, бензофураны и др.), связанную со вторым положением имидазолина напрямую или через CH2-/NH-мостик;

■ К ароматической части зачастую присоединены гидрофобные радикалы (CH3, tBu, OMe и другие).

В соответствии с данными положениями автором реферата в качестве next-in-class препарата в ряду производных имидазолина с потенциальной нозальной сосудосуживающей активностью предложено соединения, содержащее ионоловый фрагмент (23).

23

2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол - химическое соединение, известное с 1921 года. В России это соединение используется в медицинских целях (под торговым названием дибунол) начиная с 1950-х годов. В настоящее время 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (дибунол, ионол, тонарол) производится во многих странах, и мировое производство этого химического вещества постоянно увеличивается [15].

2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол является классическим антиоксидантом, который действует как акцептор свободных радикалов кислорода и ингибирует процессы перекисного окисления липидов и белков. Ионол образует комплексы со свободными жирными кислотами (таким образом, обеспечивая условия, предотвращающие перекисное окисление липидов в клеточных мембранах) и способствует биосинтезу макромолекул, защищая клетки от токсического повреждения.

Ионол усиливает функцию каталазно-пероксидазной системы, ответственной за выведение гидропероксидов и перекиси водорода. Ионол восстанавливает микровязкость микросомальных мембран при антиоксидантной недостаточности, повышает уровень и активность глутатион-S-трансферазы, подавляет TBC-активность перекисных радикалов в сыворотке крови, стимулирует функционирование неспецифической эстеразы и холинэстеразы, снижает количество и активность лактатдегидрогеназы и NADPH-диафоразы. Ионол существенно влияет на окислительный стресс, ингибируя процессы радикального окисления. Ионол, как и другие фенольные антиоксиданты, оказывает антирадикальное и, в конечном счете, значительное антиоксидантное действие как в клеточных культурах in vitro, так и в случаях стимулированного перекисного окисления липидов in vivo. По антиоксидантной активности ионол (дибунол) не уступает другим антиоксидантам, таким как токоферол и эмоксипин [16].

Таким образом, соединяя молекулы имидазолина и ионола, мы потенциально можем получить агонист альфа-адренорецепторов с дополнительной антиоксидантной активностью.

2.1. Синтез предлагаемого препарата

В рамках данного раздела будет предложен метод синтеза next-in-сlass соединения ряда имидазолинов – 2‐(2,4‐ди‐трет‐бутил‐3‐метокси‐6-метилфенил)‐4,5‐дигидро‐1Н‐имидазол (24).

24

Первая стадия предлагаемого синтеза – метилирование ионола – достаточно хорошо описана в литературе. Далее приведена одна из методик, содержащих хороший выход целевого продукта.

В работе Стукнова [17] показано, что метилированный ионол можно получить при взаимодействии исходного соединения с йодистым метилом и добавлением гидрида натрия (соотношение реагентов 0,01:8:2) в растворе ТГФ и небольшого количества диметилформамида. При выдержке реакционной массы при 80 градусах в течении 1 часа после выделения вещества можно получить 1,3-ди-трет-бутил-2-метокси-5-метилбензол с выходом 97%.

Далее точных экспериментальных данных не описано. Синтез проводится на основе знаний органической химии: полученное соединение необходимо прогалогенировать и цианировать.

Затем необходимо создать имидазолиновый цикл. За последние два десятилетия были изучены множества способов получения соответсвующих гетероциклов из ароматических нитрилов и этилендиамина. Здесь приведен один из них [18].