- •ВВЕДЕНИЕ
- •ГЛАВА 2 НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА И БИОРИТМЫ
- •3.1. Становление гипоталамо-гипофизарного комплекса
- •3.2. Гипофиз — надпочечники
- •3.3. Половая система
- •3.4. Соматотропный гормон. Соматомедины
- •3.9. Паратгормон. Кальцитонин
- •ГЛАВА 4 БИОРИТМЫ ГОРМОНОВ И ЭНДОКРИНОПАТИИ
- •4.1. Синдром тотального гиперкортицизма
- •4.2. Сахарный диабет
- •4.3. Биоритмы гормонов и репродуктивная система
- •4.3.1. Постнатальное развитие половых функций
- •4.3.3. Синдром поликистоза яичника
- •4.3.4. Нервная анорексия
- •4.3.5. Психогенная аменорея
- •4.3.6. Гиперпролактинемический гипогонадизм
- •4.3.6.1. Идиопатическая галакторея и микропролактиномы
- •4.3.6.2. Макропролактиномы
- •ЗАКЛЮЧЕНИЕ
- •СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- •ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА 3
ЦИРКАДИАННЫЕ РИТМЫ В ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЕ
В этом разделе рассматриваются циркадианные ритмы основных гормонов гипофиза и периферических эндокрин ных желез у здорового человека в зависимости от возрас та, пола, приема пищи и других синхронизирующих фак торов.
В процессе индивидуального развития происходит ста новление временной организации различных систем и функ ций организма. Основная масса имеющихся данных каса ется сроков возникновения и динамики отдельных цирка дианных ритмов, их синхронизации и параметров (период, фаза, амплитуда) или только одного из них. Наблюдаемые циркадианные ритмы характерны в основном для постнатального периода развития. Возможность же выявления суточных ритмов какой-либо железы очень часто зависит от того, с какой частотой производятся измерения. В боль шинстве случаев циркадианный ритм какой-либо функции может быть обнаружен после завершения развития самой
функции, т. е. разные ритмы |
появляются в разное |
время |
и большинство этих ритмов |
проходят некоторую |
стадию |
«созревания». Например, суточные ритмы сна и бодрство вания появляются на 2-м месяце после рождения, в то время как ритм кортикостероидов в крови иногда отсут ствует до 2-летнего возраста. Возможно, что появление
циркадианных ритмов, в том |
числе и гормонов, |
у человека |
в большей степени зависит |
от уровня зрелости |
младенца, |
чем от его возраста. Например, у недоношенных детей циркадианные ритмы многих функций развиваются после рождения [Hellbrugge Т., 1974]. По мере созревания рит ма его амплитуда обычно возрастает.
3.1. Становление гипоталамо-гипофизарного комплекса
В последние годы значительный успех в изучении гипо- таламо-гипофизарных отношений у плода человека был обусловлен широким использованием чувствительного и
3 Зякаа Ni 1604 |
33 |
специфического метода радиоиммунологического определе ния уровня гормонов в различных биологических жидко стях и тканях. Немалая доля успеха в этих исследованиях связана с развитием и использованием метода культиви рования клеток гипофиза плодов человека; позволившего
изучать |
механизмы секреции тропных гормонов гипофиза |
и, что |
особенно важно, исследовать влияние гипоталамуса |
на функциональную активность гипофиза на самых ранних этапах эмбрионального развития.
Известно, что |
гипофиз |
развивается из кармана Ратке. |
||
В течение |
первых |
месяцев |
эмбрионального развития |
кар |
ман Ратке |
подрастает под |
воронку и образует с ней |
тес |
ные контакты. При этом клетки передней стенки, кармана Ратке начинают пролиферировать, что в последующем при
водит |
к образованию передней (pars anterior) и тубераль- |
ной |
(pars tuberalis) долей гипофиза, а клетки задней |
стенки, расположенные напротив стенки воронки, из кото рой будет развиваться нервная доля (pars nervosa), дают начало промежуточной доле (pars intermedia). К концу 3-го месяца беременности в передней доле гипофиза, со стоящей из большого количества клеток, оформленных в эпителиальные фолликулы или тяжи, погруженные в ме зенхиму, с помощью РИА-методов обнаружены ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, АКТГ, МСГ и СТГ [Кобозева Н. В., Чурки на Ю. А., 1986; Kaplan S. et al., 1976]. Тщательное изуче ние ткани эмбрионального гипофиза и сыворотки крови эмбрионов показало, что уже на 10—14-й неделе беремен ности гипофиз способен не только синтезировать тропные гормоны, но и секретировать их в кровь в количестве, до статочном для их выявления.
Одновременно с развитием передней доли гипофиза происходит дифференцировка базального гипоталамуса. Специфические скопления клеток отчетливо выявляются на 8-й неделе беременности. И именно на этот срок с помощью иммунофлюоресцентного метода были впервые выявлены ЛГ-РГ и ТРГ [Kaplan S. et al.., 1976; Paulin С. et al., 1977],. Соматостатин обнаружен на 10-й неделе [Aubert М. et al., 1977], а дофамин, норадреналин, серо
тонин на |
11-й неделе |
беременности [Нуурра |
М., 1972]. |
|
К концу I триместра беременности |
происходит |
интенсив |
||
ное развитие кровоснабжения этой |
области гипоталамуса, |
|||
а также |
передней доли |
гипофиза и |
срединного |
возвыше |
ния. Однако капилляры первичного портального сплетения срединного возвышения впервые выявляются лишь на 18—20-й неделе беременности, и, вероятно, этот срок мож
34
но определить как начало функционирования прямых ги- поталамо-гипофизарных связей в эмбриогенезе.
Нервная доля гипофиза впервые определяется как ло кальное утолщение дна диэнцефалона на 6-й неделе бе ременности. Разрастаясь, нейроэктодермальная ткань спу скается вниз, подрастает к карману Ратке и дает начало стеблю, нервной доле гипофиза и срединному возвыше нию. Паравентрикулярное ядро (ПВЯ) и супраоптическое ядро (СОЯ) Переднего гипоталамуса на 3-м месяце бере менности хорошо дифференцированы, а аксоны нейроцитов этих ядер проходят вдоль области срединного возвышения в зачаток задней доли гипофиза, которая к этому сроку представляет собой короткое широкое углубление с тол стыми стенками и широким просветом, выстланное эпен димными клетками. Начальным сроком проявления актив ности гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы, по-видимому, является 12—17-я неделя развития, так как вазопрессин с помощью иммуноцитохимического метода
впервые начинает |
выявляться у 12-недельного, а окситоцин |
у 14-недельного |
плода [Khan-Dawood F. et al., 1984]. |
К концу II триместра беременности аксоны нейроцитов сформированных СОЯ и ПВЯ транзиторно проходят через срединное возвышение и стебель в нервную долю гипофи за. При этом нейросекреторный материал, хорошо окраши вающийся альдегид-фуксином, обнаруживается как в клет ках ПВЯ и СОЯ, так и в нервной доле гипофиза. Таким образом, есть основания говорить о том, что формирование анатомической связи между передним гипоталамусом и нервной долей гипофиза заканчивается в течение I и II триместров беременности.
Развитие анатомических связей между гипоталамусом и гипофизом завершается к середине беременности. Впол не вероятно, что к этому сроку происходит и функцио нальное объединение всех звеньев^ в единый гипоталамогипофизарный комплекс, функционирующий по принципу нисходящих влияний ЦНС на гормонопоэз в аденогипофи зе. Следовательно, в развитии гипоталамо-гипофизарного комплекса можно условно выделить две фазы (стадии): в течение первой половины беременности их структурное и функциональное развитие является относительно автоном ным процессом; с развитием портальной системы капил ляров срединного возвышения устанавливается анатомиче ская связь и гипоталамические регуляторные механизмы могут принимать непосредственное участие в контроле тропных функций передней доли гипофиза.
3* |
35 |
3.2.Гипофиз — надпочечники
Вгипофизе АКТГ впервые обнаруживается у 9—10-не дельных эмбрионов и его содержание прогрессивно нарас тает до 26-й недели беременности, когда уровень гормона
становится сравним с таковым у новорожденных. В крови иммунореактивный АКТГ появляется в сравнительно вы соких концентрациях с 12-й по 34-ю неделю беременности. Но к рождению уровень гормона в крови резко падает и остается на низких цифрах в течение 1-й недели после рождения.
Как уже отмечалось, в течение последних 6—8 нед до рождения в гипофизе плода постоянно поддерживается высокий уровень АКТГ, тогда как в крови уровень гор мона снижается. Эти факты позволяют предположить о том, что механизм отрицательной обратной связи действия надпочечниковых стероидов начинает развиваться в кон це беременности, а функционировать уже в раннем пост-
натальном периоде [Reiter |
Е. et al., 1977]. Это и приводит |
к быстрому увеличению |
концентрации кортикостероидов |
в крови. Синтез АКТГ начинает активно контролироваться гипоталамусом, вероятно, в III триместре, о чем свиде тельствует высокое содержание гормона в гипофизе в по следние недели беременности. Именно в этот период раз вития гипоталамические факторы, контролирующие АКТГфункцию гипофиза, являются необходимым звеном в син тезе АКТГ, поскольку у анэнцефалов уровень АКТГ в
гипофизе очень |
низкий |
или |
не определяется |
[Cavallo L. |
et al., 1980]. |
АКТГ |
в |
крови у детей |
в возрасте |
Концентрация |
1—3 лет немного выше, чем у 4—5-летних мальчиков и 8—9-летних девочек. В дальнейшем существенных разли чий в концентрации АКТГ ни от возраста и пола, ни от стадии полового созревания не обнаружено и остается на
уровне, |
свойственном взрослому организму [Gennazzani А. |
et al., |
1983]. Продукция АКТГ гипофизом существенно |
не изменяется в течение всего активного периода жизни человека, и только у пожилых людей происходит заметное снижение уровня этого гормона.
Надпочечники закладываются на 31-е сутки эмбриоге неза, и к концу 2-го месяца уже отчетливо дифференци
руется наружная |
и внутренняя, или фетальная, зоны. |
У новорожденных |
фетальная зона составляет около 60% |
всего объема коры надпочечника. В течение 1-й недели после рождения внутренняя зона подвергается быстрой
36
атрофии, что приводит к значительным изменениям гор мональной функции надпочечников. Это прежде всего от носится к продукции андрогенов, так как в плодном пе риоде именно в фетальной зоне коры надпочечника обра зуется большое количество 16-оксигенированных андрогенов (главным образом дигидроэпиандростерона и его сульфа та), предшественников синтеза эстриола в плаценте. Кор тизол в крови плода определяется на 12—18-й неделе беременности. Базальный уровень кортизола в крови у 1—2-дневных детей достоверно не отличается от такового у детей препубертатного [Pintor С. et al., 1980] и пубер
татного |
возраста. Не |
было |
отмечено и |
половых различий |
|
в содержании кортизола в |
крови [Gennazzani |
A. et al., |
|||
1983]. |
Альдостерон в |
крови |
эмбриона |
впервые |
выявляется |
с 15—20-й недели беременности, и до конца ее концентра ция гормона существенно не меняется. После рождения
содержание |
альдостерона в крови прогрессивно нараста |
ет, достигая |
уровня, характерного для взрослого человека, |
к периоду половой зрелости. В пожилом возрасте сни
жается |
не |
только содержание альдостерона в крови [Heg- |
stad R. |
et |
al., 1983], но и скорость его экскреции с мочой. |
В частности, у лиц . старше 50 лет скорость экскреции альдостерона значительно ниже, чем у молодых людей в возрасте 30 лет. В группе лиц, обследованных в возрасте от 67 до 88 лет, отмечено также и снижение метаболиче ского клиренса альдостерона [Flood С. et al., 1967].
Дигидроэпиандростерон (ДГЭА) в крови начинает об наруживаться у 9—11-недельных плодов и концентрация его прогрессивно нарастает к концу беременности. После рождения уровень ДГЭА быстро снижается, что корре лирует с атрофией фетальной зоны коры надпочечников. Например, базальный уровень ДГЭА-сульфата у 1—2-днев- ных детей был достоверно выше, чем у детей более стар шего возраста [Pintor С. et al., 1980), но ниже, чем у новорожденных [Korth-Schutz S. et al., 1976]. На фоне низкой концентрации кортизола у детей 6—7-летнего воз раста в крови резко возрастает содержание андрогенов надпочечникового происхождения (ДГЭА и его сульфата, андростендиона и 11-ОН-андростендиона). При этом име ет место усиление роста ретикулярной зоны коры надпо чечников. Данный феномен резкой активизации функции ретикулярной зоны коры надпочечников у детей 6—7-лет него возраста, сопровождающийся значительным увеличе нием в крови концентрации андрогенов надпочечникового происхождения, получил название «адренархе» [Albright F.,
37
1947]. Механизм этого феномена пока неясен. Выло сде лано несколько предположений: а) существует неидентифицированный гипофизарный или парагипофизарный фак тор, который избирательно стимулирует секрецию андро генов надпочечниками, действуя через АКТГ [Parker L., Odell W., 1979]; б) стимуляция роста ретикулярной зоны может инициироваться изменением градиента внутринадпочечниковой концентрации кортизола [Anderson D., 1980]. Кроме того, в качестве кандидатов, выполняющих контроль секреции андрогенов надпочечниками, рассматривались
эстрогены |
[Warne G. et al., 1978], гонадотропины |
[Al |
bright F., |
1947], пролактин [Vermeulen A. et ah, |
1977]. |
Если существует фактор, избирательно стимулирующий секрецию андрогенов, то он может изменить чувствитель ность надпочечника к АКТГ, не стимулируя образование новых клеток в ретикулярной зоне (что всегда имеет ме сто при адренархе) и не изменяя структуры и- функции существующих стероидсинтезирующих клеток, а будет дей ствовать непосредственно как стимулятор секреции андро генов надпочечниками [Rich В. et al,, 1981]., Альтернатив ной гипотезой является смена путей биосинтеза надпочеч
никовых стероидов |
с возрастом [Swerdloff R., Odell W., |
1975; Rich В. et al., |
1981]. Эта гипотеза получила развитие |
в работе С. Kelner и С. Brook (1983). Авторы изучали секрецию надпочечниковых стероидов у здоровых детей в возрасте от 7 до 17 лет, а также активность ферментов, участвующих в процессе их метаболизма. Показано, что
экскреция ДГЭА возрастала, особенно |
с 7—7,5 до 11 лет. |
В период адренархе обнаружены |
снижение активности |
Зр-гидроксистероиддегидрогеназы и 1 ip-гидроксилазы, сла бое увеличение активности 17а-гидроксилазы, значительное увеличение активности 17,20-лиазы. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в период адренархе происходит
.угнетение синтеза кортизола. Это сопровождается увели чением секреции АКТГ, который, поддерживая скорость секреции кортизола, может непосредственно участвовать в контроле роста ретикулярной зоны при адренархе и одновременно способствовать синтезу надпочечниковых андрогенов. Кроме того, показано, что в период адренархе АКТГ стимулирует увеличение соотношений в плазме 17-гидроксиПрегненолона и 17-гидроксипрогестерона, ДГЭА и андростендиона. При этом снижается соотношение 17-гид- роксипрегненолон/ДГЭА, что свидетельствует об угнетении
активности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы |
и увеличе |
нии активности 17,20-лиазы [Rich В. et al., |
1981]. Следо |
38
вательно, организму человека нет необходимости иметь особый андрогенстимулирующий гормон. Изменение чув ствительности надпочечника к АКТГ при адренархе может быть обусловлено самим надпочечником.
Впервые циркадианный характер секреции кортизола
появляется у |
детей 2—3-месячного- возраста [Beitins J. |
et al., 1975; |
Csengeri A., et al., 1980]. Изучая уровень |
17-OKC в крови и моче, R. Frank (1967) показал, что циркадианная ритмичность его колебаний, аналогичная таковой для взрослого организма, устанавливается в воз расте 1—3 лет. В среднем соотношение между уровнем 17-ОКС, определяемым в 08.00 (акрофаза ритма у взрос лых) и 20.00 у детей различных возрастных групп, со ставляло 14% У недоношенных детей в возрасте 1—64 дня; 0 % У доношенных в возрасте 1—4 мес; 20% в возрасте 8—12 мес; 38% у детей в возрасте 22—26 мес и 79% (как и у взрослого человека) в возрасте 3—13 лет.
Циркадианные ритмы . уровня кортизола и АКТГ в крови являются достаточно устойчивыми и остаются не изменными практически в течение всей активной жизни человека. Например, беременность сопровождается значи тельным увеличением концентрации в крови кортизола, ДГЭА, альдостерона, кортизолсвязывающего глобулина [Nolten W. et al., 1980]. Однако суточный ритм колебаний концентрации кортизола в крови у беременных и небере менных фактически идентичен. Циркадианный ритм уров ней кортизола и АКТГ не зависит от пола. Обследование женщин после менопаузы (средний возраст 55 лет) не выявило каких-либо значительных изменений в среднесу точной концентрации (мезор) и амплитуде колебаний кон центрации кортизола по сравнению с таковой у женщин репродуктивного возраста.
В 1943 г. впервые Пинкус, а позже F. Halberg (1960) отметили суточный характер секреции кортизола (по уров
ню в плазме крови и |
моче) с минимальной концентрацией |
в поздние вечерние |
и максимальной в ранние утренние |
часы. Характеристики этого ритма были подтверждены при многочисленных обследованиях людей различных этниче ских групп, живущих в различных географических регио нах. На рис. 2 показана кинетика секреции АКТГ и 11-ОКС в плазме крови, взятой у здоровых мужчин и
женщин через каждые 30 мин в течение 24-часового пе риода. Хорошо видна синхронность секреции АКТГ и кор тизола с максимальной амплитудой секреции в последние часы сна и первые 0,5—2 ч бодрствования. На фоне сни-
39
Рис. 2. Циркадианный ритм концентрации в крови АКТГ (1) и 11-ОКС (2) у здоровых женщин (а) и мужчин (б).
По оси абсцисс—время суток; по оси ординат: слева — концентрация АКТГ, мкг/мл; справа — 11-ОКС, мкг/мл [Krieger D. et al., 1971].
женной волнообразной кинетики гормонов в период между полуднем и полуночью заметны отдельные подъемы, сов падающие с приемом пищи. Следует обратить внимание на то, что у женщин увеличение секреции АКТГ и 11-ОКС начинается в середине сна, т. е. несколько раньше, чем у
40
Рис. 3. Суточная динамика концентрации кортизола (в мкг/мл) в крови (а — ж) здоровых мужчин. Заштрихованная часть — время сна
[Weitzman Е., Heilman L., 1983].
мужчин, у которых начало пика наступает за 2—3 ч до пробуждения. Е. Weitzman и L. Heilman (1983) провели более детальное исследование циркадианного ритма сек реции кортизола. У 7 здоровых мужчин в течение 1 сут через каждые 20 мин определяли уровень гормона при 8-часовом сне (рис. 3). Первая 6-часовая фаза минималь ной секреторной активности (0,2 мг кортизола/ч) начина ется за 4 ч до сна и включает первые 3 ч сна. Вторая 3-часовая фаза (между 3-м и 5-м часом сна) составляет
предшествующий ночной эпизод |
секреторной |
активности |
(1,7 мг кортизола/ч). Третья 4-часовая фаза |
максималь |
|
ной секреции охватывает последние |
3 ч сна и 1-й час бодр |
ствования. И, наконец, четвертая фаза «меняющейся сек реторной активности» продолжается в течение 11 ч. Важ но отмстить, что такая фазность секреции кортизола имела место у всех обследуемых. При этом мелкофракционироиаппое (через каждые 20 мин) определение кортизола
41
обнаружило высокую лабильность секреции кортизола. Выявлена исключительно важная и характерная законо мерность секреции кортизола: его концентрация уменьша ется до минимальных показателей, практически до нуля, в первые 3—4 ч сна, а затем следует прогрессивно увеличи вающаяся секреция гормона, достигающая максимальных величин в последние 1—2 ч сна и первые часы бодрство вания. Создается впечатление, что временное «затухание» гипофизадреналовой системы в первые часы сна знаменует собой как бы накопление потенциала, который находит максимальную реализацию к моменту пробуждения и в первые часы бодрствования, т. е. в самые оуветственные часы мобилизации всего организма к новому трудовому дню, с его физическими и эмоциональными нагрузками,, обеспечивает «адаптационную готовность» организма к воздействию различных экстремальных факторов внешней среды. Обнаруженный циркадианный ритм АКТГ-кортизо- ла не зависит, как было показано выше, от пола и универ
сален |
для |
всех возрастных групп людей [Nakamura J., |
Yakata |
М., |
1984]. На рис. 4 показана высокая корреляция |
в ритмичности секреции 11-ОКС у лиц различного возрас та, в том числе у 15 юношей и 95 пожилых: максимальная
Рис. 4. Концентрация в крови 11 -ОКС в течение суток у людей раз личного возраста:
а _ 15—20 лет; 6 — 21—30 лет; в —31—40 лет; г — более 41 года. По оси ор динат—.концентрация 11-ОКС, мкг/мл [Krieger D. et al., 19711.
42
концентрация в 08.00 и синхронное снижение у всех об следуемых до минимальных цифр перед сном в 22.00. В табл. 2 представлены данные о динамике содержания надпочечниковых стероидов в плазме крови здоровых лю дей в течение суток.
Т а б л и ц а 2. Циркадианный ритм содержания надпочечниковых андрогенов в плазме крови здоровых людей
Г ормон |
Акрофаза |
Литература |
ДГЭА |
07.30—10.00 |
Н. Guignard и соавт. |
|
|
(1979) |
ДГЭА-сульфат |
10.00—18.00 |
R. Hermida и соавт. |
|
|
(1985) |
Андростендион |
09.00—11.00 |
J. Goldman и соавт. |
|
|
(1985) |
|
05.30—09.30 |
|
Из представленных данных очевидно, что суточные ритмы содержания в крови кортизола и надпочечниковых андрогенов имеют сходство.
Мы привыкли думать, что гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковая система наиболее мобильна. Она оперативно реагирует на любые неожиданные ситуации, на действие экстремальных факторов. И это положение получило под тверждение в многочисленных экспериментальных и кли нических работах. Но это ситуационная реакция системы. Между тем циркадианная ритмичность системы достаточ но устойчива. Врачам известно, что при госпитализации, особенно в первые дни, пациенты, а также совершенно здоровые люди при смене обстановки (например, при по селении в гостиницу) ощущают определенный внутренний дискомфорт, называемый нами периодом адаптации.
Определение секреции кортизола у здорового человека в первые 2 сут и на 120—121-й день после госпитализации показало, что циркадианный характер секреции кортизола практически одинаков в первые часы и спустя 4 мес пре бывания человека в стационаре. D. Krieger (1983) прихо дит к выводу, что циркадианная ритмичность гормонов ко ры надпочечников не зависит от возраста, пола и продол жительности пребывания в стационаре.
Важно проследить суточную ритмичность секреции кор тикостероидов, столь интимно связанную со сменой цикла
43
сон — бодрствование, устойчивость этих связей в условиях
нарушения привычного распорядка сон — |
бодрствование. |
С этой целью Е. Weitzman и соавт. (1968, |
1970) провели |
( следующее исследование. Одну группу здоровых молодых людей в течение 2 нед подвергали так называемой инвер сии на 180° режима сон — бодрствование, а затем в тече ние 1 нед определяли ритмичность секреции 17-ОКС. Дру гая группа обследуемых находилась в идентичном режи ме изменения соотношения сон — бодрствование (время сна с 10.00 до 18.00) в течение 3 нед, а в последующие 3 нед их вновь вернули в обычный режим (сон с 22.00 до 06.00) — период реинверсии или реабилитации. Результаты этого остроумного опыта показаны на рис. 5. Хорошо вид но, что циркадианная ритмичность секреции кортикосте роидов (17-ОКС) резко деформируется в период инверсии, утрачивая закономерную динамику, хотя продолжитель ность сна не изменилась, оставаясь равной 8 ч. Совершен но очевидна исключительная связь между циркадианным ритмом гипофизарно-надпочечниковой системы и естест венным режимом фотопериодизма, но не с режимом сон — бодрствование. Вместе с тем эта система проявляет высо кую функциональную гибкость, своеобразную «упругость». Затем этих же обследуемых перевели на обычный режим сна. В течение 1-й недели у них восстанавливался нор мальный циркадианный ритм секреции гормонов коры над почечников.
Нами проведено определение циркадианного ритма АКТГ и кортизола у 3 здоровых 20-летних мужчин. В те чение 2 сут они адаптировались к условиям стационара с 8-часовым сном с 22.00 до 06.00. На 3-и сутки госпитали-
Рис. 5. Динамика концентрации в крови 17-ОКС (в мкг/мл) в тече ние ночного сна:
а— до реверсии на 180° фаз сон — бодрствование; б—1-я неделя после ре версии; в—2-я неделя после реверсии [Weitzman Е., Heilman L.. 1983].
44
450 г-
Рис. 6. Хронограмма концентрации кортизола у 3 (а, б, в) мужчин в течение суток. По оси ординат — концентрация кортизола, мкг/мл.
зации через каждые 4 ч брали кровь для определения концентрации гормонов. На рис. 6 показана динамика секреции исследуемых гормонов в течение суток. Вторую группу испытуемых составили 13 практически здоровых студентов в возрасте 20—24 лет, у которых в поликли нических условиях определяли в течение суток уровень различных гормонов через каждые 6 ч. Ночь они провели (с 24.00 до 06.00) в отделении эндокринологии в учебной комнате практически без сна. Затем после завтрака при ступили к занятиям по программе и в назначенное время (12.00, 18.00 и 24.00) приходили для сдачи крови. На рис. 7 показан характер секреции кортизола у студентов, лишен ных ритма сон — бодрствование, обычного 3—5-разового питания, с 12-часовым напряженным рабочим днем, с пере ездами из клиники в клинику на занятия, испытывающих состояние постоянного эмоционального напряжения. Совер шенно очевидна значительная разница между первой груп пой обследуемых лиц того же возраста, но живущих в условиях относительного комфорта стационара, и что, ве роятно, самое главное, выдерживающих режим сон — бодр ствование, отдыха и питания.. Студенты же лишены воз можности сохранить эти ключевые параметры распорядка
45
дня, которые играют важную роль в поддержании харак терной циркадианной ритмичности секреции гормонов ко ры надпочечников. "Хорошо зная неупорядоченный режим дня студентов и анализируя явно нарушенный ритм сек реции кортизола — основного глюкокортикоида, можно
предположить вероятные причины развития |
у них |
болез |
|
ней |
желудочно-кишечного тракта, артериальной гиперто |
||
нии, |
нарушений менструального цикла и др. |
Наши |
данные |
о влиянии режима питания и действия физических и эмо циональных нагрузок на циркадианные ритмы гормонов,
втом числе и кортикостероидов, согласуются с результа тами других авторов [Vance М., Thorner М., 1989]. Раз личные внешние факторы неоднозначно влияют на цирка дианный ритм гормонов надпочечников.
Е. Haus (1976) провел остроумное исследование на добровольцах. Одна группа из них в течение 10 дней основной объем дневного рациона съедала утром, вторая —
вобед. На рис. 8 показана реакция на такой режим пи тания секреции кортизола и инсулина. Уровень инсулина,
как и ожидалось, резко повышался в часы приема пищи, а динамика секреции кортизола оказалась независимой от изменения режима. Между тем в экспериментах на жи вотных обнаружена зависимость уровня кортизола от прие ма пищи. Можно было бы привести целый ряд версий для объяснения такой зависимости, но совершенно ясно и то обстоятельство, что этот важный вопрос требует допол нительно изучения.
Разумеется, не только режим питания, но огромное мно жество других, часто непредвиденных факторов и собы тий, происходящих в течение суток, безусловно, влияют
46.
Рис. 8. Динамика секреции инсулина (1) и кортизола (2) у мужчин в течение суток при раз личных режимах питания (а — норма; б—«завтрак»; в—«обед»). По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной кон-
центрации |
гормонов |
[Haus |
Е., |
|
1976]. |
|
|
02 00 08 00 14 00 20 00
Рис. 9. Динамика концентрации кортизола (в мкг/мл) в крови у сле пых людей в течение суток. Заштрихованная часть — время сна
[Weitzman Е.( Heilman L., 1983].
на ситуационную секрецию АКТГ и кортикостероидов. Основной же суточный ритм гормонов гипофизарно-адре наловой системы тесно связан с режимом сон — бодрство вание и с фотопериодизмом. В этой связи важно было изу чить, как функционирует данная система у слепых лиц, лишенных такого мощного внешнего синхронизирующего фактора, как свет. Е. Weitzman и L. Heilman (1983) обсле довали 5 человек с врожденной слепотой и обнаружили, что у них при 8-часовом сне сохраняется циркадианная ритмичность секреции кортизола, характерная для здоро вых лиц с акрофазой в последние часы сна и первые часы
бодрствования |
и минимальной секрецией в ночные часы |
(рис. 9). D. |
Orth и соавт. (1979), исследуя в течение |
50 сут динамику концентрации кортизола в крови слепой женщины, установили два биоритма: основной биоритм длительностью 24,5 ч и дополнительный продолжительно стью 24 ч. Максимум основного ритма приходился на 06.00, а минимум — на 19.00, тогда как акрофаза второго
ритма совпадала с пробуждением. Авторы считают, что эндогенные циркадианные ритмы у человека имеют при близительную «настройку» на суточный период, а синхро низатором, обеспечивающим точную суточную периодич ность таких ритмов, является чередование света и тем ноты.
48
Следует отметить, что циркадианная ритмичность дея тельности гипофизарно-адреналовой системы может про являться на уровнях надпочечника, гипофиза, гипоталамуса. Например, гипофизэктомированные крысы с подсаженным источником АКТГ имели отчетливый циркадианный ритм секреции кортикостерона, но со сдвигом по фазе [Meier А., 1976]. Следовательно, можно предположить, что перио дичность секреции кортикостерона есть следствие эндоген ного ритма самого надпочечника. В пользу этого предполо жения свидетельствует снижение реактивности надпочеч ников у человека на введение АКТГ в 23.00 по сравнению с таковой в 08.00. Вместе с тем если человеку вводить небольшое количество АКТГ с постоянной скоростью в течение 24 ч, то концентрация кортизола в крови остается на неизменном уровне, что указывает на отсутствие эндо генного ритма в изменении чувствительности клеток коры надпочечников к АКТГ. Хотя данные о ритмах чувстви тельности клеток коры надпочечников у человека менее доказаны, теоретическое и практическое значение таких сведений совершенно очевидно. Известно, что наиболее выраженное ингибирующее действие кортикостероиды оказывают при их введении вечернее время. В условиях полного подавления функции системы гипофиз — надпочеч ники, как это, например, имеет место у больных с врож денной гипоплазией коры надпочечника, дозы кортикосте роидов, вводимые вечером, оказались более эффективными, чем аналогичные дозы, но введенные в утренние часы. Напротив, при сохранении нормальной чувствительности
данной системы у |
больных, получавших |
длительное |
время |
с лечебной целью |
кортикостероиды, в |
большинстве |
слу |
чаев гормоны вводили утром, так как именно в утренние часы было отмечено менее выраженное подавление функ ции системы гипофиз — надпочечники. Вместе с тем цирка дианные ритмы могут проявляться и на уровне гипофиза. Например, циркадианные ритмы концентрации АКТГ в крови были выявлены у больных аддисоновой болезнью с удаленными надпочечниками, хотя при этом уровень АКТГ был значительно выше такового в норме [Gewirtz G., Yolow R., 1974]. Существование циркадианных ритмов АКТГ у больных с удаленными надпочечниками, вероятно, ука зывает на то, что эта периодичность не имеет с надпочеч никами обратной связи. И, наконец, сравнительно недавно было установлено, что опиаты мозга (р-липотропин, р-эн- кефалин, p-эндорфин) имеют дневной ритм секреции, тесно коррелирующий во времени с ритмом секреции АКТГ и
4 Заказ № 1604 |
49 |
кортизола [Jranmanesh A. et al., 1989]. F. Petroglia и
соавт. (1983) провели тщательное исследование циркади анного ритма четырех гормонов (АКТГ, кортизол, р-липо- тропин, р-энкефалин) в крови у 5 здоровых мужчин и 1 женщины в возрасте 23—29 лет с интервалом 4 ч в течение суток и показали, что суточные ритмы этих гор монов тесно коррелировали — акрофаза приходилась на
08.00.Представленные данные дают достаточно оснований
для заключения об автономности (эндогенности) проявле ния циркадианных ритмов функций различных уровней гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.
Выше мы отмечали, что суточная ритмичность секреции АКТГ у пожилых людей в возрасте от 74 до 84 лет не изменена [Rolandi Е\ et al., 1987]. Между тем циркади анный ритм секреции кортикостероидов у людей пожилого возраста претерпевает существенные изменения. Y. Touitou и соавт. (1982) провели сравнительное исследование адре наловой циркадианной системы у молодых и пожилых здо ровых людей. Обследуемые были разделены на четыре группы. В первую группу вошли 8 молодых мужчин (средний возраст 24±3,9 года); во вторую — 6 пожилых людей, страдающих старческим слабоумием (2 мужчин и 4 женщины, 79,7±8,6 года); в третью — 6 пожилых муж чин (71,7±5,5 года); четвертую группу составили 6 пожи лых женщин (74,7±10,4 года). Все наблюдаемые находи лись в идентичных условиях с трехразовым питанием. В плазме крови определяли концентрации 18-гидрокси-11- деоксикортикостерона (18-ОН-ДОК), кортизола (общую и свободную фракцию), а в моче—18-ОН-ДОК и свобод ную фракцию кортизола, 17-ОН-ОКС и 17-КС. Были по лучены следующие результаты: среднесуточный уровень общего кортизола оказался выше у пожилых женщин, чем у мужчин; уровень свободной фракции кортизола у пожи лых был выше, чем у молодых людей, хотя достоверных различий в уровне общего кортизола между группами мо лодых и пожилых людей не обнаружено; содержание об щего кортизола и его свободной фракции не зависело от возраста, пола и наличия старческого слабоумия; акрофа за секреции 18-ОН-ДОК наступала раньше у пожилых по сравнению с молодыми людьми. Между тем амплитуда
18-ОН-ДОК |
у |
пожилых не зависела от пола, но всегда |
была ниже |
у |
больных, страдающих старческим слабоуми |
ем; циркадианный ритм экскреции 18-ОН-ДОК, свободного кортизола, 17-ОН-ОКС был идентичным во всех обследуе мых группах; было отмечено небольшое запаздывание
50