Контрольные вопросы

1. Общая характеристика растворов для инъекций. Достоинства и недостатки.

2. Основные требования к растворам для инъекций.

3. Классы чистоты производственных помещений.

4. GМР. Требования GМР к производству стерильных лекарственных средств.

5. Технологическая схема получения ампулированных лекарственных форм.

6. Изготовление ампул: изготовление дрота, калибровка дpoтa, мойка дрота, сушка дрота; выделка и отжиг ампул.

7. Подготовка ампул к наполнению: обрезка капилляров, мойка наружной и внутренней поверхности ампул, контроль качества мойки, сушка и стерилизация ампул.

8. Неводные растворители, классификация, номенклатура и характеристика. Требования, предъявляемые к неводным растворителям.

9. Сорастворители.

10. Вода для инъекций. Деминерализация, дистилляция. Оценка качества. Хранение.

11. Аппаратура, применяемая при изготовлении лекарственных форм для инъекций. Схемы и принцип работы.

12. Проблема исходных лекарственных веществ.

13. Дополнительная очистка лекарственных веществ.

14. Изотонирование растворов.

15. Стабилизация легкогидролизующихся веществ.

16. Факторы, влияющие на гидролиз солей.

17. Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ.

18. Комплексообразователи (отрицательные катализаторы).

19. Факторы, влияющие на процесс окисления.

20. Введение консервантов.

21. Стандартизация растворов для инъекций.

22. Очистка растворов от механических включений.

23. Аппаратура, схемы и принцип работы.

24. Ампулирование: наполнение ампул растворами, запайка капилляров, стерилизация, оценка качества продукции, бракераж.

25. Маркировка и упаковка.

26. Регенерация растворов из отбракованных ампул.

27. Аппаратурная схема производства растворов для инъекций.

28. Медицинское стекло. Определение основных показателей качества медицинского стекла. Выщелачивание стекла.

29. Особенности технологии растворов глюкозы, кислоты аскорбиновой, эуфиллина, гексаметилентетрамина, кальция глюконата, кальция хлорида, магния сульфата, желатина медицинского для инъекций.

30. Получение угля активированного.

31. Особенности изготовления масляных растворов в ампулах.

32. Жировые эмульсии для парентерального питания.

33. Суспензии для инъекционного введения.

34. Инъекционные растворы с меченными радиоактивными атомами.

35. Порошки лиофильные во флаконах.

36. Шприц-ампулы. Шприц-ручки. Одноразовые шприцы, заполненные лекарствами. Двойные ампулы.

1. Общая характеристика лекарственных форм для инъекций

К лекарственным формам для инъекций относятся водные и масляные растворы, суспензии и эмульсии, а также стерильные порошки и таблетки, которые растворяются в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Все эти жидкости вводятся в организм через полую иглу с нарушением целостности кожных и слизистых покровов. Различают две формы такого введения жидкостей в организм: – инъекция (injectio) и вливание (infusio). Различие между ними заключается в том, что первые представляют собой сравнительно небольшие количества жидкости, вводимые с помощью шприца, а вторые – большие количества жидкости, вводимые с помощью аппарата Боброва или других приспособлений.

В зависимости от места введения различают следующие виды инъекций и вливаний:

1. Внутрикожные (0,2-0,5 мл).

2. Подкожные (от 1-2 до 500 мл).

3. Внутримышечные (1-2 мл).

4. Внутривенные (от 1 до 500 мл и более).

5. Внутриартериальные (1-2 мл).

6. Спинномозговые (1-2 мл) и др.

Инъекционный способ введения имеет ряд преимуществ:

1. быстрота действия, вводимых веществ;

2. отсутствие разрушающего действия ферментов ЖКТ и печени на лекарственные вещества;

3. отсутствие действия лекарственных веществ на органы вкуса и обоняния и раздражения ЖКТ;

4. полное всасывание, вводимых лекарственных веществ;

5. возможность локализации действия лекарственных веществ (в случае применения анестетиков);

6. точность дозирования;

7. возможность введения лекарственной формы больному, находящемуся в бессознательном состоянии;

8. _{замена крови жидкостями после значительных её потерь;}

9. возможность заготовок впрок (в ампулах).

К числу недостатков инъекционного способа введения лекарственных веществ следует отнести:

1. болезненность введения, что особенно нежелательно в детской практике и гериатрии;

2. инъекции может производить только медперсонал;

3. возникает серьезная опасность введения инфекции, т. к. лекарственные вещества вводятся помимо защитных барьеров организма;

4. опасность эмболии вследствие попадания твердых частиц или пузырьков воздуха, диаметр которых в ряде случаев превышает диаметр мелких сосудов;

5. введение инфузионных растворов непосредственно в ткани может вызвать сдвиги осмотического давления, рН и т.д.

Требования, предъявляемые к лекарственным формам для инъекций:

1. Стерильность – отсутствие жизнеспособных микроорганизмов и их спор на всех стадиях вегетации.

2. Апирогенность – отсутствие продуктов жизнедеятельности и распада микроорганизмов.

3. Стабильность – неизменяемость по составу и количеству находящихся в растворе лекарственных веществ в течение установленных сроков хранения.

4. Отсутствие механических включений – розрачность инъекционного раствора (или отсутствие каких-либо взвешенных частиц)

К числу специальных требований, предъявляемых к отдельным группам растворов для инъекций, таких как плазмозамещающие, относятся:

1. Изотоничность – осмотическое давление раствора должно быть равно осмотическому давлению жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости, лимфы и др. (72,82 х 10⁴ Па).

2. Изогидричность – раствор должен иметь рН, равную рН плазмы крови (рН крови 7,36-7,47).

3. Изотоничность – раствор должен иметь ионный состав минеральных солей (Na⁺, K⁺, Cl-, НРО₄^2-, НСО₃^- и др.), близкий к плазме крови.

4. Вязкость – вязкость раствора должна быть близка к вязкости крови, что регулируется добавлением ВМС.

5. Определенный окислительно-восстановительный потенциал для обеспечения питания клеток за счет добавления глюкозы или этанола.

6. Полностью выводится из организма, не нарушая функции основных органов.

7. Должны быть лишены острой и хронической токсичности, а также антигенных свойств.

8. Не должны понижать свертываемость крови и вызывать агглютинацию эритроцитов.

Обеспечить эти требования должен весь технологический процесс (помещения, технологическое оборудование, упаковка, система подготовки технологического воздуха и транспортные системы ввода сырья и вывода готового продукта, производственный персонал).

2. GМР. ТРЕБОВАНИЯ GMP К ПРОИЗВОДСТВУ

СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

КЛАССЫ ЧИСТОТЫ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ

ПОМЕЩЕНИЙ

GMP (правила надлежащего производства) – это единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных средств от начала переработки сырья до производства готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудования, воздуху, технологической одежде и персоналу. В России данную функцию выполняют ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества ле­карственных средств (GMP)» и ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)», носящие законодательный и рекомендательный характер соответственно.

Согласно данным документам, все помещения для производства лекарств в асептических условиях делятся на 4 зоны в зависимости от чистоты воздуха (табл. 1).

Таблица 1

Нормы чистоты помещений для производства лекарственных средств в асептических условиях

Тип зоны	Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха
	в оснащенном состоянии*		в эксплуатируемом состоянии**
	0,5 мкм	5 мкм	0,5 мкм	5 мкм
А	3500	1	3500	1
В	3500	1	350000	2000
С	350000	2000	3500000	20000
Д	3500000	20000	не регламентир.	не регламентир.
* – состояние, в котором чистое помещение функционирует, тех. оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует; ** – состояние чистого помещения, в котором тех. оборудование функционирует в требуемом режиме с заданной численностью работающего персонала.
Тип зоны	Рекомендуемые пределы микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии
	в воздухе, КОЕ/м3	седиментация на чашку диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч	контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина	отпечаток перчатки (5 пальцев), КОЕ/перчатка
А	менее 1	менее 1	менее 1	менее 1
В	10	5	5	5
С	100	50	25	-
Д	200	100	50	-
* – указаны средние значения.

Чистая зона (clean area) – зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что в ней сведено к минимуму проникновение, образование и накопление загрязнений в виде частиц и микроорганизмов.

А – локальная зона предназначена для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используется однонаправленный (ламинарный) поток чистого стерильного воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36-0,54 м/с.

В-зона, непосредственно окружающая зону-А, предназначена для асептического изготовления и наполнения ампул и флаконов.

В С и Д-зонах выполняются менее ответственные стадии производства стерильной продукции (мойка и стерилизация вспомогательного материала, мойка дрота, выделка ампул и т.д.).

Основные требования GMP к производству лекарственных форм для инъекций заключаются в следующем:

- в работе участвует минимальное количество людей;

- активность человека должна быть сведена к минимуму, чтобы избежать изменения перемещения частиц и микроорганизмов;

- весь персонал должен проходить систематическое обучение по вопросам производства стерильных продуктов, включая вопросы гигиены и основ микробиологии;

- в чистых зонах персоналу запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также применять косметику;

- одежда и ее качество должны соответствовать процессу и рабочему месту и предохранять продукт от загрязнения;

- исходный материал не должен быть обсеменен микроорганизмами и пирогенными веществами;

- хранение воды, используемой для изготовления инъекционных растворов, осуществляется при постоянной циркуляции и температуре выше 80 ⁰С;

- предохранение лекарственной формы перед стерилизацией для предупреждения контаминации (повторного обсеменения) микроорганизмами;

- интервал между изготовлением и стерилизацией должен быть минимальным (не более 3 часов);

- все процессы стерилизации должны быть аттестованы;

- предпочтительным является метод тепловой стерилизации;

- каждый цикл стерилизации контролируется биологическими и химическими способами;

- пробы раствора, взятые на анализ для определения стерильности, должны включать пробы в начале и в конце работы, пробы после значительного перерыва в работе и пробы из потенциально наиболее холодной части загрузки автоклава;

- для каждого цикла стерилизации следует оформлять протоколы на серию готовой продукции;

- на пирогенность контролируется вода, промежуточные и коечные продукты;

- система обеспечения помещений отфильтрованным воздухом должна поддерживать положительный перепад давлений по отношению к окружающим зонам более низкого типа;

- соседние помещения различных типов должны иметь перепад давления 10-15 Па, причем давление в помещениях более чистых зон должно быть выше;

- следует применять изолирующие технологии, сводящие к минимуму влияние человека на технологические зоны;

- ответственные операции должны быть защищены установками ламинарного потока стерильного воздуха (движение параллельных потоков стерильного воздуха внутри ограниченного пространства);

- санитарно-бытовые помещения должны примыкать к производственным;

- отсутствие перекрещивающихся потоков;

- вход персонала и передача материала в производственные помещения должны осуществляться через воздухошлюзы;

- для облегчения уборки и обработки дезинфицирующими растворами сопряжения между стенами, полом и потолком должны быть закругленной формы;

- между помещениями различных локальных зон должны быть переговорные устройства;

- запрещается применение фильтров, выделяющих волокна и др.