3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_Справочник_терапевта_2е_издание_А_И

Предисловие

Обновленное издание книги «Рациональная фармакотерапия. Сп терапевта», подготовленное коллективом сотрудников разных учреждений нашей страны, во многом отличается от предыдущей вышла в 2010 г.

За этот период произошли существенные изменения в области многих заболеваний и появились данные о физиологических,- б химическиховахосн действия и взаимодействиях лекарственных пр

Настоящее издание дополнено сведениями о большом количеств лекарственных препаратов, апробированных и разрешенных к п последние годы.

Кардинальные перемены, происходящие времянастоящев системе здравоохранения нашей страны, направлены на повышение знач амбулаторно-поликлиниче-ского звена в оказании квалифицированной помощи населению.

Подавляющее число людей нашей страны наблюдаются и лечатся первичног звена здравоохранения, что требует высокого профе поскольку от этого во многом зависят состояние медицинской населения. В связи с этим ведущая роль в проведении эффект немедикаментозного и медикаментозногонияпринадлежитлече -теврачупевту и врачу общей практики.

Вруководстве нашли отражение актуальные вопросы, касающие классификации и клинической картины многих заболеваний. Им являются наиболее важными при выборе амбулаторныхтактикиведенияпациенто

Вкраткой форме освещены вопросы эпидемиологии и патогенез встречающихся заболеваний. Изложены практические рекоменда клинической, лабораторной и инструментальной диагностики в

Всоответствии с современными достижениями медицинской наук позициями доказательной медицины в книге представлен матер многих заболеваний, что даст возможность докторам быстро о подходах к ведению пациентоворномаамбулатэтапе.

К научным приоритетам относится раздел, посвященный доказа рациональной фармакотерапии.

Учитывая, что-теврачипевты догоспитального этапа в современных ограничены временными рамками при осмотре пациентовии и офор медицинской документации, сведения, изложенные в виде табл алгоритмов, помогут быстро принять решение и облегчат раци индивидуальный выбор лекарственных средств и тактики лечен

Подготовленное руководство позволит докторамначительныйполучитьобъемз информации, необходимой в рутинной деятельности в условиях здравоохранения.

Справочник написан в классическом стиле, структурирован, в глав, список литературы. Материал изложен последовательно, что облегчает восприятие информации. Обоснованность и достовер сведений подтверждаются тщательным анализом достаточного к отечественной и зарубежной литературы и использованием при медицины, выполненныхсокомна выпрофессиональном уровне.

21

О важности и актуальности книги свидетельствуют высокая за неблагоприятный прогноз многих обсуждаемых заболеваний и н своевременного эффективного,- и аиндивидуальногонередко подхода к ле пациентов.

Издание может эффективно использоваться в клинической прак врачей-терапевтов, врачей общей практики первичного звена зд врачей других специальностей.

С уважением, Вера Николаевна Ларина

главный редактор, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой поликлинической терапии лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

22

Доказательная медицина и рациональная фармакотерапия

Столетиями врачи лечили пациентов, основываясь на традиция поколения в поколение, теоретических предположениях о меха болезни и механизме воздействия на болезнь лечебных вмешат выводу об эффективности лечения на основании наблюдения за время лечения.

Трудно назвать специалистов, стоявших у истоков доказатель считают основоположником английского гинеколога Арчибальда Сochrane). Еще студентом,будучи в 1938 г. он прошел по улицам Ло «все эффективные методы лечения должны быть бесплатными».

Гриндальх (2004) приводит пример, который свидетельствует доказательствам в более ранние эпохиператор.РимскийФредериким -1250)II (1192 провел следующее клиническое испытание. Двух рыцарей накор одного отправили охотиться,- спатьдругого.Через несколько часов кор умертвил обоих и изучил содержимое их пищеварительного тра канадскими учеными был предложен термин «доказательнаямед based medicine), отражающий принцип подготовки и принятия системного анализа и доказанных фактов (Sackett D.L., 1991 доказательств эффективностотдельных методов лечения шел медленн десятилетия существовали значительные проблемы в понимании терминов и основных аспектов доказательной медицины. В про университетской клиники Дании исследованииiсоавтR..S.(2004)Oliverвыяв что только 5% врачей могли объяснить значение всех использ медицине терминов, 51% врачей знали, что такое Кокрановска только 9% пользовались ею постоянно.

Существует несколько определенийзательнойдокамедицины.

Это новая технология сбора, анализа, синтеза и использования медицинской информации, позволяющей принимать оптимальные клинические решения.

Это сознательное, четкое и беспристрастное использование лучших из имеющихся доказанных сведений для принятия решений о помощи конкретным больным.

Это усиление традиционных навыков клинициста в диагностике, лечении, профилактике и других

областях путем систематического формулирования вопросов и применения математических оценок вероятности и риска.

Следует сразу сказать, что термины «отсутствие доказательс «имеется недостаточно доказательств» неравнозначны термина отсутствие эффекта» или «доказано отсутствие преимуществ», лечение одним методом хуже,ругим»чем.Формулировкад «не доказано» свидетельствовать о недостаточной изученности проблемы и ц организации более крупных исследований или требующих испол методик сбора информации и проведения статистическогооцессе анал принятия решений врачи использовали и продолжают использов знания и опыт, мнение авторитетных ученых, данные руководс периодических медицинских журналов, знание патофизиологиче развития заболеваний,иесясложивштрадиционные подходы к диагности организации медицинской помощи в целом. И так уж сложилось поддержка не всегда играет решающую роль в принятии решени

23

На сегодняшний день, несмотря на значительные достиженвлечениия м многих заболеваний, большинство хронических болезней неизл существующие методы лечения помогают замедлить прогрессиро (иногда в значительной, а иногда в очень малой степени), с развития осложнений,ухудшающих качество жизни и угрожающих жизнедеятельности пациента. Часть заболеваний «живут своей говорится, проходят «благодаря лечению, несмотря на лечени лечению». Например, банальный насморк при оструснойреспирато инфекции (ОРВИ), который так быстро и так резко снижает ка на огромное количество рецептов, насморк не поддается лече существующие препараты несколько облегчают самочувстви-7 дне,й а или более (еслисложнений)нет организм сам справляется с болезн

С развитием информационных технологий, обеспечивших возмож информации в виде баз данных, стало понятно, что прогнозир лечения не всегда совпадает с результатами,в клиническойполучаемымпракт Вмешательство имеет непредвиденные механизмы действия, рез множества немедицинских факторов и часто не согласуются с том, какие результаты будут достигнуты.

Критерии эффективности

Знаем ли сегоднямы точно, какие из методов лечения эффективн

Итак, что значит «лечение эффективно»? Для оценки результа предложены критерии, описанные ниже.

Истинные критерии:

первичные - основные показатели, связанные с жизнедеятельностью больного (смерть от любой причины или основного - исследуемого заболевания);

вторичные - улучшение качества жизни (снижение частоты осложнений, облегчение симптомов заболевания).

Суррогатные (косвенные) критерии (третичные) - результаты лабораторных и инструментальных исследований, которые, как предполагается, связаны с истинными конечными точками.

Комбинированные исходы - сумма отдельных дихотомических показателей, которые могут отражать как благоприятные, так и неблагоприятные [смерть, и/или инфаркт миокарда (ИМ), и/или нарушение мозгового кровообращения, и/или кровотечение и т.д.] для пациента исходы.

Насколько значима клинически статистически доказанная эффе

Пример.

Согласно рекомендациям Центра контроля и профилактики забо США,oseltamivir иzanamivir (оселтамивир и зинамивир) считаются эффек отношении гриппа A и B. Как отмечается в рекомендациях, ра антивирусной терапии (в течение 48 ч от начала клинических способствует укорочению клиническихпроявлений болезни, снижает риск осложнений [отит, пневмония, дыхательная недостаточность ( смерти. Согласно результатам-новскогоКокраобзора от 2014 г.осельтами, вирснижает длительность симптомов гриппа от 7 дней группе) до 6,3 дня у взрослых иЗанамив5,8 дняире увлияетдетей.на длительность симптомов болезни у детей. Частота госпитализ применения осельтамиви-ра без применения была одинаковой. Иссл

24

оценивающих частоту госпитализаций на фоне-намивира,применения за проводилось. Применениетамивираосель снижало частоту серьезных ос (разница рисков 0,7%) у взрослых. Таких исследований не пр детейЗанамив. ирснижает частоту бронхитовотитов (разница рисков 1,8% взрослыхОсельтами. вирне влиял на частоту бронхитов у взрослых. нет для детского возрастаhttp://www.cochrane( .org/features/ neuraminidase-inhibitors- preventing-and-treating-influenza-healthy-adults-and-children).

Значимость критериев эффективности воспринимается-разному врачамипо и пациентами. Так,налев журCirculation (2014) опубликованы резуль исследования, в процессе которого были опрошены 785 больны участвующих в клинических исследованиях по оценке результа Участников попросили распределить 25 баллов ачимости»взависимости (весомости) для него каждого события, наиболее часто оцени исследованиях в качестве«комбинированных конечных точек»: смерть, коронарная -скуляризациярева и госпитализации по поводу стенока авторы представилиимостьзначисходов для врачей и пациентов на о отношения среднего балла «несмертельного исхода» к среднем исхода». Средний балл «летального исхода», по оценке пацие единиц. Однако равное или большее числонты балловприсвоилипациеИМ (сред соотношение баллов ИМ/смерть составило 1,12) и инсульту (с отличие от пациентов врачи присвоили больший вес «летально число баллов 8), соотношение средних баллов «ИМ/летальный 0,63; «инсульт/летальный- 0,53исход».Результаты данного исследовани подтверждают правильность выбранного в последние годы прин вовлеченности пациента в процесс принятия решения о выборе основе полноценной, доступнойдля понимания с точки зрения пациента

Следует отметить также, что истинные (выживаемость,- отсутс лидизирующих осложнений) и суррогатные критерии не всегда Каждый врач в своей практической работе алнеоднократноподтверждениеполуч этомупри наличии, казалось бы, «ужасающих», критических ре и/или инструментальных методов исследования пациент выздор продолжал жить в течение длительного периода -времени,при наличиина вполне агополучныхбл результатов состояние продолжало ухудшат летального исхода. Поэтому полученные в небольших пилотных проектах (например, диссертациях) результаты подлежат допо и, следовательно, не могутомендованыбыть рексразу для широкого приме Очень часто проблема оценки эффекта лечения в том, что мет нетолько позитивный, ноныйи негативэффект, что выражается в другой поговорке «однодругоелечим калечим». Сталочтопонятно,еобходимо учитыв измерять и взвешивать и то и другое. Пример.

Согласно данным систематического обзора, опубликованного-авт. Р 2013 г. и основанного на результатах 27 рандомизированных исследований (РКИ), профилактическое применение ацетилсалициловой к снижает число смертей-46 отна всех33 причин на 100 -тыслет;. -84пациенто60на 100 тыс. паци-ленто- от больших сердечно-сосудистых событий,-64 - от47

ишемической болезни сердцаот(ИБС)колоректальногои 34 рака. В то же врем вероятность развития кровотечений-178оставляетна 100 тыс99. -пациентолет,из них -108 случаев геморрагического инсульта. Именно поэтому в рекомендациях по профилактике-сосудистыхсердечно событий рекомендуетс популяционное применение ацетилсалициловой кислоты, а индиви с учетом мнения пациента и оценки рисков ишемических событ

25

И еще один важный неучтенный критерий эффективности лечени клинический, медицинский.икоСкорее,-социальныймед . Бывает так, что по лечения пациент чувствует себя лучше (истинныйулучшениекритерийкачества жизни), симптомы болезни ослабевают (суррогатныеулучшениекритерии лабораторных и инструментальных показателей), но человек у работоспособность.

Пример.

16 мая 2014 г. в г. Москве в рамках Всероссий-практической конференнаучно «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» с стол на тему «Актуальные проблемы профилактики инвалидност трудоспособности при ишемической болезни сердца». Основным стола был рост инвалидности после коронарного шунтирования целями КШявляются улучшение качества жизни, для определенной пациентовувеличение ееолжительностипрод . Теоретическиодин изКШ эффективных путей возврата в общество полноценного трудосп специалиста. Однако процент возврата пациентов к труду раз и составляет от 42 до 90%. Исследование, проведенноербараш Ов.ЛКем.), показало, что на момент проведения КШ 39% пациентов являют течение 1 года после КШ число инвалидов увеличилось на 26% Челябинске (Эфрос Л.А.) доля инвалидов среди больных, кото (с 19932009по г.), составляла 34,5%, а после операции 60,5% прооперированных больных. По данным НЦЭПР им. Г.А. Альбрех Мечникова (Кантемирова Р.К., Сердюков С.В., Фидарова З.Д.) количество КШ в-ПетербургеСанкт (какв других регионах РФ) неуклонно возрастает, при этом практически всем пациентам, которых п направляют в бюро МСЭ, устанавливается та или иная группа

Данный пример наглядно иллюстрирует необходимость очень тщ критерия и метода оценки эффективности лечения. На уровне п инвалидность растет, что является косвенным суррогатным кр нежелательных последствий метода лечения. Однако при выясн явления стало понятно, что на определениеностивлияетинвалидне только и столько состояние пациента после операции, сколькоряд орг нормативных вопросов, методика определения нетрудоспособно получение лекарственных препаратов.

Итак, какие методы оценки леченияутбездопкаснызать,и могчто лечение эффективно?

Что такое качественные клинические исследования в оценке эффективности методов лечения

Качественными клиническими исследованиями в соответствии с («Good Clinical Practice»)исследования,считаются ыхвкобеспеченотор следующ

1.Защита прав человека (одобрение протокола исследования э получение информированного согласия пациента на исследован страхование).

2.Качество исследования (все биомедицинские исследованияяться д высококвалифицированным персоналом при наличии в клинике с оборудования, достаточного количества больных соответствую стандартизации клинических исследований путем разработки и протокола исследования).

3.Эффективность исследования (результаты исследований позв доказательные ответы на вопросы текущей клинической практи

26

преобразованы в ясные конкретные рекомендации для врачей, экономно использовать ресурсыоохранения)здрав .

Согласованные экспертные позиции в виде рекомендаций по пл типов исследований представленыhttp://wwwна .equatorсайте-network. org/. На это же сайте указаны источникипубликации рекомендаций.

На результаты исследований могут оказать влияние: 1) интер выбранный для рассмотрения; 2) подходы к оценке рисков, ко течением времени (возрастом) и продолжительностью лечения; «экспозиции»(промежуток времени, через который следует рассма или вредный эффект); 4) изменение методов, схем лечения хр с течением времени; 5) оценка вмешивающихся факторов (клин сопутствующая патология);(например,6) другиеизменение со временем классификации болезней или стадий болезни может привести к формировании выборки) (Patorno E. и др., 2014).

Таким образом, ряд методологических особенностей исследова к ложным выводам, которыедутвводитьбу в заблуждение сообществмедицинско.е Качественные клинические исследования, т.е. исследования, соответствии с определенными правилами, позволяют снижать ошибочных результатов и предвзятых выводов,полнойнегарантиимогут даи отсутствия.

Подходы к оценке эффективности лечения

Три методических подхода («описание случаев», «до и после с группой контроля, сопоставимой по основным исходным прог признакам») лежат в основегообразиявсего мнотипов клинических исслед (испытаний), оценивающих эффект-профилактическихлечебно воздействий. Золотым стандартом доказательства эффективности (неэффекти настоящее время считаются слепые рандомизированные исследо

Недостаток исследований, выполненных по типу «описание случ болезни, «до и после лечения», в том, что они основаны на значит вследствие того». Однако это не всегда справедливый вмешательства.

Пример. В 1928радикальнымг. методом лечения ИБС считалась пере внутренней грудной артерии -цу(цитС., по1999)Глан. У 68% больных пос операции прекращались приступы стенокардии. В 1959 г. Л. К результаты проверки эффективности данногоенныеметода,в слепомполуч рандомизированном исследовании (РИ). Исследование было орг образом, что больному делался надрез, выделялись сосуды, а конверт, в котором говорилось, нужно ли выполнять перевязк принадлежальнболй, знал только оперирующий хирург. По данным наблюдений, группы не различались ни по частоте приступов, нагрузки. Таким образом, было убедительно показано, что пр вмешательство не более эффективно,мимитациячеоперация.

В 2019 г. представлены результаты похожего исследования «I стентирование и его https://имитация)www.medscape.com/viewarticle/921463.

Причинами улучшения самочувствия пациента во время/после л эффект лечения и эффект «самоизлечения», а причинами ложно лечение полезно, могутэффектбытьГоторна, плацебо, смещение к среднему. Поэтому выводы обктивностиэффе вмешательства на основе

исследований «до и после лечения» подвергались и подвергаю

27

выявлении эффекта вмешательства в таких исследованиях эффе должен быть подтвержден в контролируемых исследованиях.

Смещение к среднему - закономерность в биомедицинских исследованиях, выражающаяся в том, что величины, отклоняющиеся от среднего значения, при последующих измерениях оказываются ближе к среднему.

Эффект Готорна обусловлен тем, что люди, находясь под наблюдением, меняют свое поведение, независимо от того, получают они лечение или нет.

Эффект плацебо (от лат. placebo): 1) вещество, не обладающее лечебными свойствами, но используемое в качестве лекарственного средства (ЛС), лечебный эффект которого связан с верой самого пациента в действенность препарата; 2) явление улучшения здоровья человека благодаря тому, что он верит в эффективность некоторого воздействия, в действительности нейтрального.

Исследования «описание случаев» и «до и после лечения» не бесполезными,мысленнымибесс или «некачественными». И сейчас ис такого типа лежат в-й основефазыклинических1 испытаний, использую показать необычную проблему, выдвинуть рабочую гипотезу и необходимости проведение дальнейших поисследосоответствующейани проблеме. Но обсервационные исследования, построенные в со принципом «до и после»,не позволяют сравнивать эффективность вмеш выбирать оптимальный метод лечения. Не позволяет такое исс на интересующий врача вопрос: у всех ли пациентов результаты оцениваемым методом сопоставимы (лучше, хуже), чем при исп клинической практике других методов? Нечасто в медицине со лечения (препараты), воздействие которыхстро инастолькоочевидно быс точк зрения врача и с точки зрения пациента, что в проведении и и исключении эффектов плацебо, Готорна нет необходимости.

Исследования, в которых методикой предусматривается «сравн контроля, сопоставимой по основным исходным прогностическим приз называются контролируемыми. Слово «контролируемые» подразу организации исследований (испытаний)действие факторов, способных повлиять результат исследования,находитсяучтенпод,контролем. В исследованиях по оценке эффективности лечения могут быть выдвинуты 2 разные

1)имеется ли преимущество одного вмешательства над другим;

2)имеется ли меньшая или равная эффективность оцениваемого

Формулировка гипотезыпринципиальноеимее значение, поскольку в этого составляется план статистического анализа и проводит полученных результатов. Согласно согласованной международн позиции CONSORT (Consolidated Standardsials; wwwof. consortReportingTr statement.org), считается недопустимым делать вывод о не м изучаемого метода лечения после проведения испытания, осно выдвижении гипотезы о преимуществах одного вмешательства н литературе присанииопи исследований с гипотезой «не меньшей или эффективности оцениваемого вмешательства» принято использо «эквивалентность» (equivalence) или «не меньшая эффективно Эффект оцениваемого вмешательства считаютчески доказаннымстатисти тольк соблюдении требований методасопоставлятьсравнения результаты различ видов лечения в группах больных, идентичных по тeм признак влиять на исход заболевания. В реальной жизни очень трудно количество таких факторов (до сих пор полноценно невозможн исследованиях такие факторы, как хрупкость, функциональный-

28

психологические характеристики и когнитивные проблемы, кот образом влияют на исходы).болезнейКроме того, даже при «выравниван определенным для данного исследования прогностическим пока гарантировать, что учтены все значимые факторы и в последу несопоставимость, вызванная различной реакциейодноипациентовже н лечение. Вопрос о том, какие именно признаки или параметры для формирования однородных групп, непростой.

Клинические испытания

Клинические испытанияэто проспективные исследования, которые вы соответствии сботаннымир зра до начала исследования протоколами «монитора» (эксперта, независимого от лечащих врачей), эти официальных инстанций.

Фазы клинических испытаний (экспериментальных исследований) при оценке эффективности лечения

Исследования 1-й фазы

Оценка предварительной информации о безопасности и возможн состояния пациента. Исследования-й фазы выполняют1 на добровольцах п неоднократных экспериментальных исследований на животных.

участия подразумевает полное сознательное и добровольное соглас испытании. Количество испытуемых-80 человекобычно.20

Исследования 2-й фазы

Предлагаемый метод лечения сравнивается, как правило, с об ситуациях лечениемполучить.Цель информацию об эффективности и безоп лечения; проводятся подбор эффективной дозы, кратности вве побочных эффектов. Исследованиеконтролируемое и, как правило, рандомизированное. Количество больных в исследовании-400 человекобычн.

Исследования 3-й фазы

Выявление обычных побочных реакций, отработка деталей вмеш формирование четких показаний. Эту фазу обычно выполняют с чтобы определить, насколько один из методов лечения эффект экономически)безопасней,и получить дополнительные сведения о лечения при использовании метода в реальной клинической пр изучить частые осложнения лечения и редкие нежелательные р чаще многоцентровые, включают-10 000отбольных1000 (в зависимости от ожидаемой частоты клинического исхода или осложнения лечен

Исследования 4-й фазы

РКИ для определения отдаленных результатов, выявления необ реакций, сравнение эффективности со сходными лекарственнымми. В исследованиях-й фазы4 изучают разные режимы (дозы, методики) в результаты лечения в группах пациентов с другими исходными чем в предыдущих исследованиях.

В контролируемых нерандомизированных испытанияхых разделениепо группам осуществляется по усмотрению исследователя. В ранд испытанияхразделение пациентов на группы сравнения методов лечения осуществляется с помощью математического закона случайных чисел. Рандомизация обеспечивает схожестьйи контрольноисследуемой групп

момент начала исследования путем определения вида лечения

29

пациентапосле того, как этот пациент включен в испытание в соответствии с оговоренными в протоколе условиями.

В английском языке термин «random» нныйозначаетили выбранный«сдела науг беспорядочный»Но при. проведении рандомизированных испытаний понятия «случайный» и «беспорядочный» не смешивают. Рандомизированными не счит исследования, в которых разделение больных на группы сравн по номеру истории болезни, страхового полиса или дате рожден врач заранее знает, какому методу лечения должен подвергну больной и может включить его в «нужную» группу.

РИ делят на открытые и слепые.

Открытое -РИи пациент, чи сразувра после проведения рандомизации какой вид лечения будет применен у данного пациента.

Простое слепоепациентуРИ не сообщают о виде применяемого лече момент обговаривается с пациентом заранее при получении у информированного согласия на исследование. Врач узнает, как получит больной после процедуры рандомизации. (Например, а стентиро-вание, тип клапанного протеза.)

Двойное слепоениРИврач, ни пациент не знают, какоетв из вмеша применяется у конкретного пациента (например, простой гепа низкомолекулярный, упаковка которых и внешний вид идентичн

Тройное слепое- о РИтипе вмешательства в каждой из сравниваемы пациент, врач и статистик, обрабатывающзультатыисслйредования.

С деталями методики проведения РИ можно ознакомиться в соо рекомендациях. С целью улучшения качества отчетов о РКИ ра стандарты представления результатов - РКИCONsolidated(CONSORT

Standards Of Reporting Trials www. consort-statement.org).

Являются ли РИ золотым стандартом или истиной в последней При составлении клинических рекомендаций для врачей, особе клинических рекомендациях, специалисты подчеркивают,омечто р метаанализов) являются надежнымнаиболее источником сведений об эффективности вмешательств. Теоретически все так, однако о проведение и интерпретация результатов РИ сопряжены с множ Правильное планирование и хорошая исследоворганизацинй еще не гаран того, что на конференциях и в научных журналах будут предс точно отражающие происходящие процессы. Негативные результ публикуются в журналах и не представляются на конференциях результатов исследований зависит от используемых методов с анализа. Например, для анализа результатов РИ используют 2 намерения к лечению» и «по фактически полученному лечению»

В большинстве исследований анализ резуыполненьтатовпо методикеРИв «от намерения к лечению» (если в процессе исследования-либопациент причинам вид лечения изменяли, то изменения в лечении не у выполняется так, как будто пациенты получали назначенный, лечения). Существует другой мет- «под фанализактически полученному ле (предполагает учет изменения вида лечения после процедуры учитывает, что изначально пациенту мог быть назначен друго другом случаезможново получение смещенных (искаженных) результ

30