3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_Справочник_терапевта_2е_издание_А_И

трансрепрессией, а нежелательныеффектыпреимущественноэ трансактивациейЭффекты. ГК: оказывают бирующееинги действие на клетки

воспаления в ДП (уменьшают количество эозинофилов,- тучных лимфоцитов), подавляют синтез-лимфоцитамик нов Ти макрофагами, то продукцию зислибокаловидными клетками, предотвращают развитие β2-адренорецепторов, восстанавливают структуру эпителия ДП, проницаемость эндотелиальных Важныеклетокфармакокинетическиедр.

характеристики ИГК: биодоступность при ингаляцииколичество препарата, поступающее в системный связываниекровоток;с белками - пропорция препарата связавшаяся с белками крови и ставшаяклиренснеактивной;- объем крови, из которого препарат выводится в единицуобъем распределевремения;- липофильностьпрепарата (доля препарата во внесосудистомпериодпростран полужизни - время, за которое концентрация препарата в плазме (табл. 1.35). Эти показателитерапевтическийопределяютиндекс ИГК (соотношени местной противовоспалительактивнойсти и системного действия преп который уменьшается при повышении их дозы. Поэтомуцель ле достижение контроля заболевания на минимально эффективной невозможности снижения дозы ИГК до минимальной/средней пре добавить к лечению препарат другогоДДБА иликлассаАЛП (прежде чем пов дозу ИГК).

Нежелательные эффекты ИГК: местные - дисфония-58%(5 больных БА),- оро фарингеальный кандидоз-25% больных(5 БА), фарингит-25% больных(4 БА), рефлекторный кашель,радоксальнаяпа -хоконстрикцияброн (реакция на пропелленты в ДАИ, лактозусистемныев ДПИ);- подавление гипоталамо- гипофизарно-над-почечниковой системы (снижение секреции эндоген снижение минеральной плотности костной тканиение остеопорозактивности остеобластов), истончение кожных покровов и образование си изменение массы тела, катаракта и глаукома, метаболические Системные эффектыопределяютсяИГК : фракциями препарата (всасывающе легких и ротоглоточной), активностью дмозой,лекулы,средством доставки лекарственного препарата в ДП, фармакокинетическими свойст

Таблица 1.35. Фармакокинетические свойства ингаляционных глюкоко

Профилактика нежелательных явлений ИГК: правильная техникагаляции,ин полоскание ротоглотки после каждой ингаляции аэрозоля щело использование спейсера с ДАИ или ДПИ, выбор препарата- с на кокинетическими свойствами, использование минимально необх минимальная кратностья,введениснижение голосовой нагрузки (для п лекторов, дикторов, педагогов), использованиепри кашлеКДБА переди И бронхоспазме, добавление к лечению препарата другого класс невозможности снижения дозы ИГК до минимальной/средней,терапии высокимпр дозами ИГК- монитори-рование уровня эндогенного кортизола, денси офтальмоскопия.

91

СГК: преднизолон, метилпредниз,олонтриамцино,лондексамета,зонбетамета-зон. Из-за большей безопасности в сравнении с другими СГК чаще используютпреднизолониметилпредниз.олон

СГК используют в терапии тяжелых обострений БА. Tерапевтический эффект группы ЛС наступает-6 черезот начала4 применения. Предпочтитель использование видеСГК втаблеток, так как их легче дозировать в парентеральными формами, а эффективностьодинаковаяПобочные. эффекты СГК: угнетение функции и атрофия коры надпочечников, остеопо

асептические некрозы костей, задержкааппетита,роста, усилениожирение, ухудшение заживления ран (замедление регенерации), иммунос действие, миопатия, гипотрофия мышц, миокардиодистрофия, и стрии, облысение, васкулит,-демия,гиперлипигипокалиемия, задержка нат воды, АГ,ки,отетромбозы и тромбоэмболии, психические расстрой гипергликемия, стероидный СД, катаракта, глаукома, экзофта внутричерепного давления, стероидные язвы желудка и двенад (ДК), панкреатит, стеатоз печени,рея,гирсутизм,импотенция,аменосиндром КушингаПрофилактика. побочных эффектов: использование кратковременно-10 дней) или прерывистой (альтернирующей) схем лечения, приме минимально необходимой дозе, утренний прием препарата, дие белком,льцием,ка калием, ограничение жидкости, соли, углевод алкоголя и курения, использование ингибиторов протонной по активность.

Фиксированные комбинации ИГК/ ДДБА обеспечивают достижение значительно лучше виисравненмонотерапией ИГК или использование ДДБА по отдельности.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛП): монтелукаст, зафирлу-каст,

пранлукастρ, побилукастρ, вер-лукастρ, циналукастρ, иралукастρ, томелукастρ. АЛП назначаютper os (обладают системным противовоспалительным эффек

влюбое время дня. Цистеиниловые лейкотриены (ЛTС4, ЛTD4,

врезультате обмена арахидоновыпо-йли5-кислотпооксигеназному пути из фосфолипидов клеточной мембраны под -действиемфолипазы А2фос(жирные кислоты),- медиаторы, участвующие в патогенезе БА. Цистеинилов генерируемые эозинофилами, базофилами, тучными клетками, м миелоидными дендритными клетками, оказывают выраженные про брон-хоконстрикторный эффекты. Особенно значим уровеньцист триенов при аспириновойМеханизмБАдействия. АЛП - ингибируют эффекты лейкотриенов: бронхоконстрикция,реактивностьгипер бронхов, гиперсекре увеличение проницаемости мелких сосудов, инфильтрация стен воспаления, пролиферация волокон гладкой мускулатуры бронх мукоцилиарного транспорНежелатаельные. явления АЛП: ГБ, больв животе,

желудочно-кишечные расстройства, аллергическиередко,реакцииповышение уровня трансаминаз сыворотки крови, гепатотоксическое дейс гепатит)- редко, фарингит, повышение восприимчивостиПоказания дляк ОРВИ.

применения АЛП в качестве монотерапии и в комбинации с ИГК: аспириновая БА, БА с АР, частые-индуцированныевирус обострения БА, курящие пацие пациентов с ожирением и избыточной массой тела, БА с низко физической нагрузке,-даун-терапия,степпротивопоказания к назначению ДД начальная контролирующая терапия пациентов с выраженными п эффектами ИГК, при отказе от использования ИГК.

В настоящее время появилось новое направление в лечении БА - биологическая терапия - лечение с помощью биологических препаратов (в том числе, моноклональных АТ), получаемых из живых организмов или их продуктов.

92

Моноклональные АТ вырабатываются иммунными клетками, принадлежащ клеточному клону, т.е. происходят из однойплазматической предшественницы. Их структура спланирована с целью имитации определенного вещества организма или воздействия на клетки

Гуманизированные моноклональные АТ к IgE: омализумаб - эффективный и

безопасный биологический препарат для терапии среднетяжело аллергической-обусловленнойIgE БА, не контролируемойМеханизм ГК. действия: селективное связывание со свободными молекуламиепятствует IgEих связи со специфическими рецепторами на тучных клетках и ле к снижению экспрессии этих рецепторов на клетках и секреци аллергического воспаления, редукции самогоПоказаниявоспалениядля . назначения: дополнительная терапия среднетяжелой и тяжелой атопи контролируемой ГК; положительные кожные тесты с аллергенам специфических IgE АТ к аллергенам; 1500 МЕ/ мл ≥уровень Ig Доза и частота инъекций препаратаовнязависятIgE отвесаурпациента.

Антиинтерлейкин-5 (Анти-ИЛ-5)

препараты: меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб. ИЛ-5 - основной цитокин, запускающий и поддерживающий эозинофильное воспалениеМе- при полизумаб иреслизумаб - монокло-нальные АТ к молекуле-5 (одобреныИЛ для клинического применения)меполизумаб. Препаратзарегистрирован в европей странах, США и внесен в международные рекомендации по лече качестве дополнительной терапииМеполизумабтяжелойселективноБА. ингибиру эозинофильное воспаление, уменьшает эозинофилию мокроты и Препаратреслизумаб зарегистрирован в России,пейскихевространах и США. Рекомендован в качестве дополнительной терапии тяжелой БА, фенотипаБенрали. -зумаб - моноклональное АТ к субъединице-5Rαрецептор. Эффективность и безопасностьбенрализумаба продолжают изучаться. Препар монокло-нальных АТ против-4, ИЛ-13 и -ИЛ17 (лебрикизумабρ,

тралокинумабρ, дупилумаб, секукинумаб, бродалумабρ) находятся в стадии клинического исследования. Чтобы избежать неоправданных за оптимальный эффект лечения БА, биологическая терапия требу пациентовоснованиина клинических искихбиологичемаркеров.

Направления терапии БА: достижение и поддержание контроля БА, тер обострений БА. Для достижения и поддержания контроля БА не сотрудничество врача с пациентом, своевременная диагностик сопутствующих аллергическихнеаллергических заболеваний, обучени элиминация аллергенов, исключение контакта с триггерами, о адекватная терапия, приверженность лечению, правильная тех терапии.

Основным принципом лечения БА является ступенчатый подход - увеличение объема терапии при отсутствии контроля и/или наличии факторов риска обострений и уменьшение объема терапии при достижении, сохранении

стабильного контроля, отсутствии факторов риска. Каждая ступень включае варианты терапии,рые котомогут служить альтернативами при выборе поддерживающей терапии БА (рис. 1.9). Выбор ступени лечени выраженностью симптомов заболевания и наличием факторов ри Интенсивность терапии пересматривается черезнии3 мес,контроляпри соБА течение этого времени возможно понижение ступени лечения.

должно быть медленным-50%(накаждые25 3 мес), в связи с возможнос обострения. -Цельдостижение минимального объема терапии, контро Если лечение начато со -5,ступенейпереход4 на более низкую ступень осуществить раньше. Повышают ступень лечения при наличии н

93

симптомов БА, обострений или факторов риска обострений БА. интенсивности терапии онеоценитьбходим и скорректировать правильн диагноза, технику ингаляции и приверженность терапии, сопу и их лечение.

Варианты лечения на ступени 1.

■По потребности: будесонид + формотеролв низкой дозе или КДБА + ИГК дозе.

Варианты лечения на ступени 2.

■Ежедневно: ИГК в низкой дозе илипоАЛП,потребностиили : будесонид+ формотерол в низкой дозе, или КДБА + ИГК в низкой дозе.

Варианты лечения на ступени 3.

■ Ежедневно: ИГК в низкой дозе + ДДБА, или ИГК в низкой дозе + средней дозеПо потребности. (скорая помощь): будесонид + формотеролв низкой дозе или КДБАВарианты. лечения на ступени 4.

■ Ежедневно: ИГК в средней дозе + ДДБА или ИГК добавлениевысокой: АЛПдозе, илитиотропия бромид. По потребности (скорая помощь): будесонид + формотеролв низкойдозе или КДБАВарианты. лечения на ступени 5.

■ Ежедневно: ИГК в высокой дозедобавление+ ДДБА,: тиотропия бромилиданти- IgE-терапия, или-ИЛан-5-терапия,ли иСГК в низкихПодозахпотребности.

(скорая помощь): будесонид+ формотерол в низкой дозе или КДБА.

- Добавление:

отиотропия бромид- взрослые больные тяжелой БА, не достигшие ко ступенях-5; о4анти-IgE-терапияомализум( аб) - больные с аллергическим фен БА, не моложе 6 лет, не достигшие контроляанти-ИЛна-5-тераступияени 4; (реслизумаб, меполизумаб) - больные с тяжелой эозинофильной БА, не лет, не достигшие контроля онанизкиеступенидозы4;СГК (≤7,5 мг/сут п преднизолону)- взрослые больные с плохимле контросимптмов и/или часты обострениями, несмотря на правильную технику ингаляции и х приверженность лечению наДругиеступениметоды4.лечения БА: элиминация аллергенов, АСИТ, профилактика и своевременное лечение ОРВ заболеваний, саночаговция хронической инфекции, исключение возд профессиональных сенсибилизаттрудоровустройство, борьба с табакок пасивным курением, ожирением, тревожностью, физическаяакт физкультурный комплекс (ЛФК), дыхательнаятика,обучениегимнас больного Б методам самоконтроля-уметрия,(пикфло ведение дневника), контроль безопасности медикаментозных препаратов, используемых в те сопутствующих заболеваний, исключение ЛС, ухудшающих течен письменного плана действий в случае ухудшения состояния.

94

Рис. 1.9. Ступенчатая терапия бронхиальной астмы (Глобальная ин бронхиальной астме, 2019)

Лечение обострения бронхиальной астмы

Tактика ведения пациента и объем терапии зависятстренияотБАтяжест. Пациенты с легким и среднетяжелым обострениями -50%,(снижение П ночные пробуждения-за симптомовиз БА и повышенная потребность в в амбулаторных условиях, больные БА с тяжелыми и жизнеугро обострениями- в условияхтационарас и отделений интенсивной терапи

Рис. 1.10. Тактика ведения больного с обострением бронхиальной

Факторы риска летального исхода при БА: в анамнезеастматический статус, интубация, искусственная вентиляция легких,оследнегов течение-года п госпитализация или лечение в отделении интенсивной терапии терапия СГК в настоящее время или недавно, отсутствие тера время, избыточное использование КДБА,- наличиев анамнезепсихического

95

заболевания/психосоциальных проблем, низкая приверженность тера соблюдение письменного плана действий при БА или его отсут

Цель лечения обострения БА - быстрое устранение бронхиальной обстру гипоксемии, предотвращение дальнейших рецидивовыенаправления.Основн терапии обостренияповторныеБА ингаляции КДБА, применениеСГК, дотерапия. Кислородотерапия проводится на госпитальном эта

Терапия первой линии обострения БА (высокие дозы КДБА) должна быть назначена как можно раньше. При легкоми среднетяжелом обострениях БА оптимал быстрого устранения бронхообструктив- многократноесиндромаиспользование КДБА (4-10 ингаляций каждые 20 мин-гов течениечаса, 1

через ДАИ со спейсером)-го. Почаслеатерапии1 доза КДБА и кратност применения зависят от степени тяжести обострения БА: при л необходимы-4 2дозы КДБА каждые-4 ч, 3при обострении средней тяжест используются-10подоз6 каждые-2 ч.1 Можно вводить бронхолитики с п небулайзера (однократнаясальбутадоза-мола- 2,5 мг, фенотерола- 1 мг на одну ингаляцию). При обострении БА возможно использование ипрат небулайзер в дозе 500 мкг-6 чкаждыеили-4 2ч.4 Предпочтительна комбинац2- агониста и антихолинергическогоэтоснижаетпрепаратачастоту госпитализа более выраженно улучшает ПСВ1. Такуюи ОФВкомбинацию рекомендуют использовать при выраженной обструк-индуцированноми,вирус обострении Б при бронхоспазме, вызванном-АБ.СГК целесообразноβ использовать при лечении всех обострений, кроме самых легких, особенно при следующих

условиях: начальная терапия КДБА не обеспечила длительного ул обострение развилось у пациента, уже получающего СГК; пред обострения требовали назначения СГК. Адекватпреднизоые лонд(илизы СГК:

эквивалент)-50 40мг/сутper os однократно. Длительность-7 терапииднейс 5 одномоментной отменой препарата. Клинический эффектч.проявл Отмена СГК проводится только на фоне ИГК. Если пациент пол обострения, приемепарата продолжается в более высокой дозе. Т высокими дозами ИГК через небулайзербудесон2ид-4 мг/сут( за 4 приема) по эффективности не уступает пероральным СГК.

Литература

1.Бронхиальная астма. Современный взгляд на проблему / Н.М. Ненашева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 304 с.

2.Клинические рекомендации «Бронхиальная астма». Профессиональные ассоциации: МОО «Российское респираторное общество», ММО «Педиатрическое респираторное общество», Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2016. 76 с.

3.Ненашева Н.М. Биологическая терапия бронхиальной астмы: настоящее и будущее // Consilium Medicum. 2016. Т. 18, №11. С. 30-38.

4.Респираторная медицина: руководство в 3 т. / Под ред. А.Г. Чучалина. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Литтерра, 2017.

5.Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы, 2016. www.pulmonology.ru

6.Baverel P.G., White N., Vicini P. et al. Dose-Exposure-Response Relationship of the Investigational Anti-Interleukin-13 Monoclonal Antibody Tralokinumab in Patients With Severe, Uncontrolled Asthma // Clin. Pharmacol. Ther. 2017 Jul 30. doi 10.1002/cpt.803.

7.Global Initiative for Asthma. Updated 2019.

96

Внебольничная пневмония

Пневмониягруппа различных по этиологии, патогенезу, морфоло характеристике острыхнфекционных (преимущественно бактериальных заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респира легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудац

Эпидемиология

Пневмониянаиболее распространенное острое инфекционное.вание Назабо долю пневмонии среди неспецифических инфекционных заболева респираторного тракта приходится до 4%. По данным Министер России и Роспотребнад-зора, заболеваемость пневмонией за последни 100 тыс. населенияила:состав2015337,02,г. в 20418,2,6г. в 2017413,15г. и 2018 -г492,2. человек соответственно. Риск возникновения пне возраста, пола и сопутствующих заболеваний. Чем старше пац возникновения пневмонии вышеболеют.Мужчипныевмонией чаще, чем жен Пневмония, так же как и-териальнуювдоантибакэру, остается заболеван возможным летальным исходом. Смертность при пневмонии наим молодого и среднего возраста без сопутствующих заболеваний течением и составляет от 1 до 3%. У пациентов пожилого и с наличии серьезной сопутствующей патологии (ХОБЛ, злокачест новообразования, алкоголизм, СД, ХСН и др.), а также в слу заболевания этот показательозрастаетв -до58%15. Примечательно, что с мо начала использования первых антибактериальных препаратов д времени динамика летальности при пневмонии остается практи составляет для внебольничных -пневмоний21случа 17натыс100.

Этиология и патогенез

Понимание этиологии пневмонии позволяет осуществить основн инфекционного заболеванияэтиотропное назначение антибактериально препарата. Возбудителями пневмонии могут быть как бактерии, в более редких случаях, грибы и пневмоцисты,- гельминты.иногдаЧаще всего

внебольничные пневмонии (ВП)рованыассоциимикроорганизмами, засел верхние ДП, приобретшими высокую вирулентность -при снижени инфекционной защиты НДП. Наиболееначимые возбудители ВП представл табл. 1.36.

Таблица 1.36. Этиология внебольничной пневмонии

Большинство случаев ВП ассоциируетсяStreptococcus pneumoniae,с Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, респираторными вирусами. Значительное число случаев,отзаболевания10 до 30%, вызываетс комбинацией пневмококкаHaemophilusс influenzae, Chlamydophila

97

pneumoniae иMycoplasma pneumoniae. Распространенность ВП вирусной эт носит - се

зонный характер и возрастает в холодное время года, вгопери неблагополучия по заболеваемости гриппом и ОРВИ. Различают пневмонию (развивается в результате непосредственного виру легких) и ассоциированную с вторичным бактериальным инфици может сочетаться нымспервичвирусным поражением легких или быть самостоятельным поздним осложнением гриппа или другой респ инфекции.

На этиологическую структуру ВП оказывают влияние как разли обитания пациента, так и его индивидуальныести,включаявредныеособенно привычки и сопутствующие патологии. В табл. 1.37 представл структура вероятных возбудителейисимостиВП вотзавразличных факторов

Таблица 1.37. Структура вероятных возбудителей внебольничной пне зависимостот условий возникновения, факторов риска, сопутст

В противоинфекционной защите нижних отделов ДП участвуют н аэродинамическая фильтрация воздуха, разветвлениеа,бронхиал кашлевой и чихательный рефлексы, аппарат мукоцилиарного кл мерцательного эпителия и бронхиальная слизь), а также меха неспецифического и специфического иммунитета. Воспаление р вследствие снижения эффективностихмеханизмовзащитны человека, или п

98

массивности дозы микроорганизмов, и/или их повышенной виру путь проникновения этиологического факторамикроаспирациявпаренхиму лег слизи, содержащей обычную флору верхних ДП, но озможностимогутбыть инфицирования, представленные на рис. 1.11.

Микроаспирация секрета ротоглоткифизиолог ческое явление, наблюдающ норме во времясна у половины здоровых лиц. Состав микрофлоры верх ДП зависит от внешней среды, возрастаи общегопациенсостоянияа здоровь Угнетение механизмов, обеспечивающих элиминацию инфицирова нижних отделов ДП и их стерильность, ведет к развитию пнев микробного аэрозоля играет основную роль при инфицировании облигатными возбудителями,Legionellaнапримерspp.

Важной проблемой является распространение среди возбудител устойчивостью к антибактериальным препаратам, используемым именно к пенициллину и некоторым макролидамедшее.в Так,Российскойпрош Федерации в -20164 гг. исследование Survey of antibiotic res выявило у 279 образцовS. pneumoniae и 279 образцовH. influenzae наличие низкой чувствительности к цефурокси-му (85,0%), цефаклору (76,7%), макроли триметоприму/сульфаметокса-золу (67,7%) по критериям CLSI (Clinica

Standards Institution, 2007).

Рис. 1.11. Патогенетические механизмы развития внебольничной пн

Классификация

В соответствии-10с МКБВП кодируется в рубриках-J16 J18J13(табл. 1.38). основе МКБ-10 лежит этиологический принцип классификации пнев практической деятельности этиология заболевания верифициру половине случаев в связи с наличием объективных и субъекти как возможностьне получения качественного клинического матер информативность и значительная продолжительность традицион микробиологических исследований,тиематериалавзя для исследования на начатой антибактериальной терапии.

Таблица 1.38. Классификация пневмоний по Международной классифик 10-го пересмотра

99

Однако в практических целях принято разделять пневмонии на госпитальные (нозокомиальные). Выделение двух групп пневмо места возникновения в первую очередьноих обусловлеэтиологическими разл Если ВП этиологически связана с флорой слизистой ДП, то но пневмонии возникают вследствие заражения внутрибольничными чаще это аэробные грамотрицательные микроорганизмы,P. aeruginosa, Eтакие.

coli, K. pneumoniae иAcinetobacter spp.

В табл. 1.39 представлена клиническая классификация пневмо

Внебольничной пневмонию следует считать в случае остро воз во внебольничных условиях (не ранее 4 нед после иливыписки из диагностированного в течение 48 ч после момента госпитализ

Таблица 1.39. Классификация пневмоний (клиническая)

В клинической картине болезни можно выделитьпы двесимптомовосновные (табл. 1.40). Первая соответствует интоксикационн- бро-нмухо- синдр легочно-плевральному синдрому. При остром начале эти синдром течение-2 1дней, при постепенном начале болезни они могут пр 1-2 нед.

Таблица 1.40. Синдромы, клинические проявления внебольничной пне