3 курс / Фармакология / SNOTVORNYE_-NEYROLEPTIKI-I-PROTIVOEPILEPTICHESKIE-PREPARATY

хлорпромазина и резерпина, прочим средствам с седативным

(депримирующим) действием.

Нейролептики, доступные для применения сегодня, насчитывают около пяти десятков различных средств. При всем многообразии все нейролептики обладают рядом свойств, сближающих их друг с другом. Их основное нейрохимическое действие проявляется блокадой рецепторов нейромедиаторных систем, ответственных за развитие психоза

(преимущественно дофаминовая и серотониновая). Клинически это проявляется подавлением психотической симптоматики, развитием заторможенности, сглаживанием эмоциональных реакций, уменьшением агрессивности, появлением двигательных расстройств. Однако для разных нейролептиков характерны особенности, а в некоторых случаях резкие различия нейрохимического и клинического действия. Они стали основной для создания целого ряда классификаций. Далее приведена классификация нейролептиков по химическому строению:

Основные химические классы нейролептиков:

Производные фенотиазина:

алифатические: хлорпромазин, левомепромазин, промазин, алимемазин;

пиперазиновые: трифлуоперазин, перфеназин;

пиперидиновые: тиоридазин, перициазин.

Ди- и моноциклические производные пиперидина и пиперазина:

бутирофенон-пиперидины (бутирофеноны): галоперидол, дроперидол;

другие пиперидиновые: рисперидон, палиперидон, сертиндол;

пиперазиновые: зипрасидон, арипипразол.

Производные тиоксантена:

алифатические: хлорпротиксен;

пиперазиновые: флупентиксол, зуклопентиксол;

Производные бензамида:

сульпирид, амисульприд, тиаприд;

51

Пиперазиновые производные бензодиазепинов:

клозапин, оланзапин, кветиапин, азенапин;

Данная классификация близка фармакологам, однако клиницисты знакомы с этой классификацией меньше, хотя она и имеет большое клиническое значение. Знание химического строения нейролептиков важно не только для прогнозирования индивидуальной эффективности и выраженности побочных эффектов, но и для оценки риска токсического действия и анализа фармакокинетики препарата. Отнесение в конкретный химический класс позволяет ориентироваться во всем многообразии антипсихотических средств из-за большого сходства фармакологических свойств представителей одной химической группы. Например, алифатические фенотиазины обладают слабой антипсихотической активностью, редко приводят к развитию неврологических расстройств, но вызывают выраженное успокоение и сонливость. Данные соединения обладают выраженным местнораздражающим действием (болезненность и инфильтрация в месте инъекций, повреждение интимы сосуда и тромбофлебиты при внутривенном введении). Они подвергаются метаболизму в гепатоцитах, что определяет существенное усиление эффекта «первого прохождения» через печень и возможное токсическое влияние на паренхиматозные органы при применении высоких доз. Многие из них в процессе распада преобразуются в активные метаболиты, которые сохраняются в плазме длительное время. Напротив,

бутирофеноны - мощные антипсихотики с выраженным экстрапирамидными эффектами, а также слабым седативным действием. Производные бутирофенона и бензамида оказывают меньшее воздействие на печень,

большая их доля выводится с мочой в неизменном виде. Дибензазепины довольно редко вызывают неврологические расстройства и повышение уровня пролактина и обладают заметным седативным действием.

Нужно признать, что применение классификация нейролептиков по химическому строению в клинической практике имеет определенные ограничения. В некоторых случаях клинические эффекты средств одной или

52

близких групп значительно различаются. Так, производные бензамида включают нейролептики с заметным антипсихотическим эффектом

(амисульприд) и средства, практически лишенные его (метоклопрамид),

препараты активирующего (сульпирид, амисульприд) и седативного действия

(сультоприд). Среди пиперидиновых производных фенотиазина есть нейролептики с выраженным влиянием на двигательные функции, вроде пипотиазина, одновременно и с очень слабым экстрапирамидным эффектом

(тиоридазин). К дибензазепинам относится мощнейший нейролептик клозапин и средство умеренного антипсихотического действия кветиапин.

Часто препараты, не имеющие какого-либо сходства в химическом строении,

обладают весьма похожим спектром клинических эффектов. Производные бутирофенона (галоперидол) и пиперазиновые производные фенотиазина

(флуфеназин) являются мощными антипсихотиками, обладают выраженным экстрапирамидным действием и на практике обычно взаимозаменяемы.

Алифатические фенотиазины (хлорпромазин) вызывают примерно такой же седативный и гипотензивный эффекты, как и дибензодиазепины (клозапин).

Классификацию нейролептиков по химическому строению можно считать устоявшейся только в отношении «традиционных» препаратов -

фенотиазины, тиоксантены, бутерофеноны и близкие к ним дифенилбутилпиперидины. Как правило, практикующий врач не имеет понятия о данной классификации, прежде всего потому, что она часто настолько детализируется, что каждая группа состоит всего лишь из одного представителя. Например, группу тиенобензодиазепинов представляет только оланзапин, дибензотиазепинов – кветиапин, дибензодиазепинов – клозапин, а

дибензоксазепинов – локсапин. Иногда химическая классификация атипичных нейролептиков, напротив, чрезмерно упрощается. Например, выделяются классы: фенотиазины, тиоксантены и «прочие нейролептики» или

«нейролептики различной структуры». В последнюю группу попадают оставшиеся типичные и все атипичные антипсихотические средства

53

галоперидол, рисперидон, оланзапин, кветиапин, клозапин и прочие, что порядка не увеличивает.

Для обозначения одного и того же класса атипичных нейролептиков используются различные названия, хотя и аналогичные по содержанию. Это значительно затрудняет восприятие их химической классификации.

Например, рисперидон, обозначается «бензисокзазолы» или «бициклические производные». Сертиндол причисляется к «индолам» или «пиперазинам». В

результате у клиницистов нет понимания особенностей клинического действия представителей той или иной химической группы атипичных нейролептиков и различия между ними.

Тот факт, что нейролептики вызывают неврологические побочные эффекты, похожие на проявления болезни Паркинсона, заставило предположить, что в основе развития этих побочных эффектов лежит подавле-

ние дофаминергической передачи. Гипотеза, в соответствии с которой подавление дофаминергической передачи в переднем мозге млекопитающих ответственно за развитие неврологического, а возможно, и антипсихо-

тического действия нейролептиков, основывается на том, что нейролептики закономерно повышают концентрацию метаболитов дофамина, в то время как их влияние на метаболизм других медиаторов изменчиво. Важность влияния нейролептиков на обмен дофамина подчеркивается и гистохимическими ис-

следованиями, в которых была выявлена высокая концентрация дофаминергических нервных волокон в путях, соединяющих средний мозг и базальные ядра, прежде всего в нигростриарном пути и в гипоталамусе.

Прочие дофаминергические нейроны идут из ядер покрышки среднего мозга в лимбические структуры, а также в области височной и префронтальной коры, связанные с лимбической системой. Это справоцировало появление гипотезы о том, что экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков связаны с блокадой дофаминергической передачи в базальных ядрах, а их антипсихотический эффект - с аналогичным действием в лимбической,

мезокортикальной и гипоталамической системах.

54

Блокада дофаминовых рецепторов - важный компонент действия нейролептиков. После введения, нейролептики, в противовес химически сходным, но не оказывающим антипсихотического действия веществам,

повышают образование метаболитов дофамина, скорость превращения тирозина в ДОФА и его метаболиты, а также электрическую активность дофаминергических нейронов в среднем мозге. Эти явления, по-видимому,

отражают адаптивный ответ нервной системы на подавление дофаминергической передачи в переднем мозге.

Существуют и другие наблюдения, свидетельствующие в пользу дофаминовой гипотезы. Так, небольшие дозы типичных нейролептиков блокируют поведенческие и нейроэндокринные эффекты дофаминергических препаратов при внутримозговом введении или системном назначении последних. Ранние эффекты типичных нейролептиков включают блокаду D2-

рецепторов и стимуляцию электрической и метаболической активности дофаминергических нейронов, но затем эти реакции сменяются снижением активности, особенно в базальных ядрах. Развитие этих адаптивных процессов коррелирует с постепенным развитием гипокинезии на фоне лечения нейролептиками.

Клиническая эффективность большинства нейролептиков коррелирует с их сродством к D2-рецепторам in vitro, что искажается фактом неодинакового распределения разных нейролептиков в мозговой ткани. Почти все эффективные нейролептики, кроме клозапина и кветиапина, имеют высокое сродство к D2-рецепторам. Нейролептики, активные в отношении D1-

рецепторов (тиоксантены и фенотиазины), одновременно блокируют D2- и

другие D2-подобные рецепторы. Бутирофеноны и их аналоги (галоперидол,

пимозид), также, как и замещенные бензамиды (сульпирид), - относительно избирательные блокаторы D2- и D3-рецепторов, обладающие различным сродством к D4-рецепторам. Физиологические и клинические последствия избирательной блокады D1- и D5-рецепторов не известны.

55

Атипичные нейролептики, такие, как клозапин и другие дибензазепины,

редко вызывающие экстрапирамидные побочные эффекты, имеют низкое сродство к D2-рецепторам. Они, как и многие другие нейролептики, активно блокируют α1-адренорецепторы, что реализует седативный и гипотензивный эффекты. Следует отметить, однако, что психотропные свойства центральных а-адреноблокаторов изучены плохо. Многие нейролептики, в первую очередь клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон - блокируют 5-НТ2А-рецепторы.

Именно комбинация умеренного сродства к различным типам центральных рецепторов, вероятно, определяет уникальные фармакологические свойства современного атипичного нейролептика.

В таблице представлены данные многолетних исследований (Roth et al., 1995; Seegeret al., 1995; Schotte et al., 1996; Richelson, 1999).

Таблица. Активность нейролептиков в отношении разных рецепторов.

вычисляется на основе метода конкурентного радиолигандного связывания,

56

соответственно, чем ниже Ki тем выше активность препарата. Отношение Ki

для 5-НТ2-рецепторов и D2-рецепторов показывает, во сколько раз сродство препарата к D2-рецепторам выше, чем к 5-НТ2-рецепторам. Величины Ki для М-холинорецепторов - сводные данные, полученные с помощью радиолигандов, как неизбирательных в отношении подтипов М-

холинорецепторов, так и избирательных в отношении подтипа M1.

По выраженности общего антипсихотического эффекта нейролептики делятся на:

высокопотентные – хлорпромазин, трифлуоперазин, тиоридазин,

галоперидол, флуфеназин;

нейролептики средней мощности – перфеназин;

низкопотентные – флупентиксол, сульпирид.

В РФ используется следующие нейролептики:

Нейролептики, производные фенотиазина

Алифатические

1 -Режимыдлядетей.Детскаяшизофренияидругиепсихозы:перорально,1год-6лет-по500мкг/кгкаждые4-6часа;максимальнаядоза40мг/сут. 6-12 лет -по 10 мг3разавсутки; максимальная доза-75мг/сутки.12-18 летпо25 мг 3разавсутки; максимальнаядоза -1г/сутки, внутримышечно -1год-6лет-по500мкг/кгкаждые6-8часа;максимальнаядоза40мг/сутки.6-12лет-каждые6-8часа;максимальнаядоза75мг/сутки.12-18лет-по 25-50мг каждые 6-8часа. Абстинентный синдром у новорожденных: по 2-3 мг/кг 3-4 раза в сутки; максимальная доза 6 мг/кг/сутки. Гипотермия (лихорадка):1год-12 лет -по0,5-1мг/кг,затемдо500мкг/кг каждые4-6ч.12-18лет-по25-50мг каждые6-8ч.

Пиперазиновые

57

1 - Режимы для детей. Психозы: 3-12 лет: по 2-5 мг/сут. 12-18 лет: по 10 мг/сут с постепенным повышением дозы на 5 мг каждые 7дней, затемкаждые 3 дня. Шизофрения, галлюцинаторное и аффективно-бредовое состояние: 3-12 лет: по 2-5 мг/сут. 12-18 лет: по 10 мг/сут с постепенным повышением дозы на 5 мг каждые 7 дней, затемкаждые 3дня. Психомоторное возбуждение: 3-12 лет - по 2-5 мг/сутки;12-18 лет: по 10 мг/сутки с постепенным повышениемдозы на5 мг каждые 7дней, затемкаждые3дня. Выраженная тревога:1-3 года: по1 мг/сут. 3-12 лет: по4 мг/сут. 12-18 лет: по2-4мг/сутки спостепеннымповышениемдозыдо6 мг/сутки.

1 -Режимыдлядетей. Шизофрения:перорально,до2 лет: доза неустановлена.2-12 лет: по10-25 мг2-3разавсутки; поддерживающаядоза-по 2,5-3мг/кгили7,5 мг/м2 3-4разавсутки.12 лети старше:по50-100мг1-3разавсутки; поддерживающаядоза-по50-200мг2-4разавсутки.

Нейролептики, производные пиперидина

Бутирофеноны

1- Режимы для детей. Психозы: маниакально-депрессивный (не более 10 мг/сутки; эпилептический; алкогольный (для лечения алкогольной зависимости);лекарственный(включая"стероидный"нафонешизофрении).2-12 лет-по12,5-25 мкг/кг2разавсутки; максимальнаясуточнаядоза-

10мг. 12-18 лет - по 0,5-3 мг 3 раза в сутки. При резистентной шизофрении - по 30 мг/сутки, поддерживающая терапия - по 5-10 мг/сутки. Психомоторноевозбуждениеразличной этиологии:2-12 лет -по12,5-25мкг/кг 2разавсутки; максимальнаясуточная доза-10 мг.12-18 летпо0,5-

3мг 3раза в сутки. Синдром Жилль де Ла Туретта: 2-12 лет - по 12,5-25 мкг/кг 2 раза в сутки; максимальная суточная доза10 мг. 12-18 лет - по 0,5-

3мг 3раза в сутки. Нарушение поведения в детском возрасте (в том числе гиперреактивность, аутизм): 2-12 лет - по 12,5-25 мкг/кг 2 раза в сутки; максимальная суточная доза-10 мг.12-18 лет -по0,5-3мг3разавсутки.

2- Режимы для детей. Премедикация: внутримышечно по 75-150мкг/кг, за 30-60 мин до хирургического вмешательства. 2-12 лет: по 0,1 мг/кг. Вводный наркоз: внутривенно в дозе 75-150 мг/кг. 2-12 лет: максимальная начальная доза - 0,1 мг/кг. При продолжительных операциях для поддержания анестезии проводят повторное внутривенное введение в дозе 2,5-5 мг. Послеоперационная тошнота и рвота: внутривенно или внутримышечно по20-75 мкг/кг.,2-12лет: максимальнаяначальнаядоза-0,1мг/кг.

58

сутки. Поддерживающая доза по4-6мг/сутки. Дозы, превышающие10 мг/сут,назначаюттолько послеоценкиэффективности ибезопасности. Максимальная суточная доза16 мг/сутки.

Нейролептики, производные тиоксантена

Пиперазины

Нейролептики, производные бензамида

1- Режимыдлядетей.Шизофрения: перорально12-18лет-по25 мг2разавсутки,постепенноувеличивая дозуна25-50мг/сутки.Максимальная суточнаядоза750 мг/сутки.

2- Режимы для детей. Шизофрения, комбинированная терапия мании - по 5-10 мг/сут (до 5-20 мг/сутки. Дозы, превышающие 10 мг/сутки,

применяют только после оценки эффективности и безопасности. Максимальная суточная доза 20 мг/сутки. Мании (монотерапия) - по 15 мг/сутки (до 5-20 мг/сутки). Дозы, превышающие 15 мг/сут, применяют только после оценки эффективности и безопасности. Максимальная суточная доза 20мг/сутки.

3 - Режимыдлядетей.Шизофрения:14-18лет-по200-400мг2разавсутки;максимальнаясуточнаядоза600мг/сутки.Принегативныхсимптомах - по800мг/сут, при позитивныхпо2400мг/сутки. СиндромЖилльдеЛаТуретта:14-18 лет -по200-400 мг2 разавсутки.

Нейролептики не ЖНВЛП: азенапин (azenapinum), алимемазина тартрат (alimemazini tartras), амисульприд

(amisulpridum), арипипразол (aripiprazolum), дикарбин (dicarbinum), зипрасидон (ziprasidonum), клозапин (clozapinum), пипотиазин (pipothiazinum), промазин (promazinum), сультоприд (sultopridum), тиаприд (tiapridum), тиопроперазин

(thioproperazinum), хлорпротиксен (chlorprothixenum).

Действие нейролептиков включает подавление спонтанных движений и сложных форм поведения при сохранении спинальных рефлексов и безус-

ловно-рефлекторных реакций избегания на болевые раздражители. У человека

59

нейролептики вызывают ощущение безразличия, безынициативность и притупление эмоций, из-за чего, до открытия их уникальных антипсихотических свойств, эти препараты называли «транквилизаторами». В

начале лечения нейролептиками у больных часто наблюдается замедление реакции и сонливость, однако пациенты могут вполне адекватно реагировать на внешние раздражители, поддерживать беседу и ориентироваться в окружающей обстановке. При назначении терапевтических доз нейролептика не наблюдается дизартрии, атаксии, нарушений координации. После начала приема этих препаратов возбуждение угасает, ослабевают агрессивность и импульсивное поведение, а замкнутые и апатичные больные иногда становятся более общительными. Затем постепенно, на протяжении не-

скольких дней, исчезают галлюцинации, бред, дезорганизация мышления и речи. В ходе продолжительного лечения обычно развиваются характерные неврологические побочные эффекты в виде гипокинезии, легкого повышения мышечного тонуса, тремора, акатизии (см. таблицу).

Преимущества и риск современных и традиционных нейролептиков

Примечания. ЭПС – экстрапирамидные симптомы (дистония, брадикинезия, тремор, акатизия, дискинезия). ЗНС – злокачественный нейролептический синдром (лихорадка, делирий, нестабильные витальные функции, мышечная ригидность различной степени). Преимущества или риск: ++++ – очень высокие, +++ – высокие, ++ – умеренные, + – низкие, 0 – незначительные ? – плохо определяются. *Примерами мощных традиционных препаратов являются флупентиксол (флюанксол), флуфеназин (модиген депо), галоперидол; средней мощности – зуклопентиксол (клопиксол), слабых – хлорпромазин и тиоридазин. **Риск обострения снижался через 1 год при сравнении с плацебо. Недоступные данные долгосрочных сравнительных исследований с другими антипсихотическими средствами. *** Акатизия может встречаться и при использовании современных нейролептиков.

60