3 курс / Фармакология / SNOTVORNYE_-NEYROLEPTIKI-I-PROTIVOEPILEPTICHESKIE-PREPARATY

введение повторяют. Скорость введения не должна превышать 0,25- 0,5 мг/минуту (0,5-1 мл приготовленного раствора). Максимальная доза для внутривенного введения 13 мг. Во избежание флебита раствор,

содержащий 1 мг препарата, можно вводить только после добавления

1 мл растворителя. Инъекционный раствор готовят непосредственно перед использованием. Внутривенное введение выполняют медленно,

поливинилхлоридными (ПВХ) материалами, поэтому рекомендовано либо употреблять стеклянные емкости, либо (если применяют емкости из ПВХ-материала) вводить смесь немедленно (в ближайшие 4 ч). Время инфузии не должно превышать 8 ч.

Назначение при первично и вторично генерализованных тонико-

клонических судорогах, типичных и атипичных абсансах, атонических припадках (синдром Леннокса-Гасто) и фокальных припадках.

Применение у детей при эпилепсии: типичные абсансы (по

0,1 мг/кг/сутки), синдром Леннокса-Гасто.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению клоназепама:

Эффективность при психомоторном возбуждении.

Применение у детей при эпилепсии: перорально (возраст 1 месяц-1 год) -

начинают прием с дозы 250 мкг на ночь в течение 4 дней, повышая дозу в течение 2-4 недели до обычной поддерживающей дозы 0,5-1 мг в несколько приемов. 1 год-5 лет - по 250 мкг на ночь в течение 4 дней,

повышая дозу в течение 2-4 недели до обычной поддерживающей дозы 1-

3 мг/сутки в 2-4 приема. 5-12 лет - начинают с приема в дозе 500 мкг на ночь в течение 4 дней, повышая дозу в течение 2-4 недели до обычной поддерживающей дозы 3-6 мг/сутки в 2-4 приема. 12-18 лет - начинают с приема в дозе 1 мг на ночь в течение 4 дней, повышая дозу в течение 2-4

недели до обычной поддерживающей дозы 4-8 мг/сутки в 2-4 приема.

91

Применение у детей при эпилептическом статусе: внутривенно медленно капельно или струйно в дозе 0,5 мг; при необходимости введение повторяют. Скорость инфузии не должна превышать 0,25-0,5 мг/мин (0,5-

1 мл приготовленного раствора). Во избежание флебита раствор,

содержащий 1 мг препарата, вводят только после добавления 1 мл растворителя.

Вначале 1960-х годов Блом предложил использовать карбамазепин при невралгии тройничного нерва. Позднее, в 1974 году этот препарат был утвержден в США как противосудорожное средство. Сегодня карбамазепин считается одним из основных средств для лечения парциальных и генерализованных тонико-клонических припадков, исследован в 1077 КИ,

начиная с 1966 года. Карбамазепин, являясь производным иминостилбена с карбамоильной группой в положении 5, что обеспечивает мощную противосудорожную активность, и близок по строению к трициклическим антидепрессантам.

Карбамазепин обладает (в порядке убывания достоверности)

противосудорожным (срок развития эффекта варьирует от нескольких часов до нескольких дней (в зависимости от индивидуальных особенностей пациента), антиневралгическим (начало действия через 8-72 часа),

антипсихотическим, антиманиакальным (начало действия развивается через 7- 10 дней) и антидиуретическим эффектами.

Производные карбоксамида

1 - Режимы для детей. Эпилепсия (парциальные и генерализованные тонико-клонические судороги), невропатическая боль, некоторые двигательные расстройства, например, пароксизмальный кинезиогенный хореоатетоз. Перорально 1 мес-12 лет - начинают с дозы 5 мг/кг (на ночь) илипо2,5мг/кг2разавдень,повышаяпринеобходимостина2,5-5мг/кгкаждые3-7дней;обычнаяподдерживающаядоза-по5мг/кг2-3разавдень (до 20 мг/кг всутки). 12-18 лет - начинают с введения по 100-200 мг 1-2 разав день, медленно повышая до поддерживающей дозы400-600мг 3раза в день. Парциальные и генерализованные тонико-клонические судороги: ректально,1 мес-18 лет - доза примерно на 25% выше таковой для приема внутрь (максимум 250 мг) до 4 раз в день. Раствор для приема внутрь можно использовать ректально (необходимо удерживать в кишечнике по крайней мере 2 ч), но он может оказывать слабительное действие. У детей вследствие быстрой элиминации карбамазепина может потребоваться применениеболеевысокихдоз препарата (израсчетана1 кг массытела) по сравнениюсовзрослыми.

92

По фармакологическим свойствам карбамазепин во многом сходен с

фенитоином, но есть и важные различия:

эффективен при маниакально-депрессивном психозе, в том числе у некоторых больных, которым не помогает литий.

оказывает антидиуретическое действие, иногда сочетающееся со

снижением сывороточной концентрации АДГ.

Механизмы этих эффектов карбамазепина мало изучены. Как и фенитоин,

он подавляет высокочастотные разряды изолированных корковых и спина-

льных нейронов мыши, вызванные их деполяризацией, за счет замедления деинактивации быстрых натриевых каналов. Данный эффект реализуется при сывороточной концентрации, соответствующей терапевтической концентрации карбамазепина в СМЖ. Отчетливо видно при этом, что карбамазепин действует избирательно - не меняет ни спонтанную импульсную активность, ни реакцию на электрофоретически подведенные ГАМК и глутаминовую кислоту. Активный метаболит карбамазепина -

поксикарбамазепин, в терапевтических концентрациях тоже подавляет высокочастотные разряды и, вероятно, вносит вклад в противосудорожное действие препарата.

Карбамазепин обладает сложной фармакокинетикой. Он плохо растворим в воде и, как многие противосудорожные, индуцирует микросомальные ферменты печени, ускоряя собственный метаболизм, в том числе образование собственных активных метаболитов. При пероральном приеме карбамазепин всасывается медленно и неравномерно, а максимальная сывороточная кон-

центрация обычно достигается через 4-8 часа. Парадоксально, но большие дозы пролонгируют нарастание максимальной сывороточной концентрации вплоть до 24 часов. Карбамазепин быстро распределяется по всем тканям и примерно на 75% связывается с белками плазмы. Метаболизм карбамазепина у человека происходит в основном через образование эпоксикарбамазепина.

Затем, последний распадается на неактивные производные, которые

93

выводятся с мочой в основном в виде глюкуронидов. Инактивация карбама-

зепина происходит также путем конъюгации и гидроксилирования. Основная роль в метаболизме карбамазепина принадлежит изоферменту IIIA4

цитохрома Р450. Карбамазепин индуцирует изоферменты подсемейств IIC и IIIA, а также глюкуронилтрансферазы, тем самым ускоряя элиминацию препаратов, в метаболизме которых участвуют эти ферменты. Особенно важно, что к этим препаратам принадлежат пероральные контрацептивы, ме-

таболизирующиеся под действием изофермента IIIA4.

Лечение карбамазепином следует начинать с назначения малых доз,

повышая их постепенно, с интервалом 1 раз неделю, до полноценного ответа пациента. Препарат принимают во время приема пищи 3-4 раза в день, а

отменяют медленно, так как резкая отмена может вызвать эпилептический статус. Во время лечения карбамазепином не следует употреблять алкогольные напитки. При совместном использовании с симвастатином концентрация последнего в крови снижается, поэтому необходимо повышение его дозы. Биодоступность форм карбамазепина с замедленным высвобождением лекарства не зависит от приема пищи, а биодоступность остальных форм зависит от приема пищи.

Отличительные характеристики карбамазепина таковы, что препарат эффективен для лечения парциальных и генерализованных тонико-

клонических припадков, где сравним с фенитоином, вальпроатами и фенобарбиталом. По сравнению с последним легче переносится больными,

невралгии тройничного нерва, диабетической невропатии, алкогольной абстиненции. Карбамазепин более эффективен в контроле над приступами,

чем ламотриджин, однако хуже переносится, а в лечении острой мании сопоставим с препаратами лития и вальпроатами.

Нет доказательств эффективности приема карбамазепина при острой боли. Кокрейновский обзор 23 рандомизированных контролируемых исследований (12 - карбамазепин; 6 - фенитоин; 2 - вальпроевая кислота; 2 - габапентин; 1 - клоназепам), объединивших 1074 участника, показал, что

94

противосудорожные средства неэффективны для купирования острой боли.

Результаты исследований не поддерживают использование их как средств первого выбора. Прямые свидетельства сравнительной эффективности антидепрессантов и противосудорожных средств существуют в отношении постинсультной боли. Последние были неэффективны в одном исследовании послеоперационной боли и при остром опоясывающем лишае, вызванном herpes zoster. Не целесообразно использовать противосудорожные средства для управления острой ноцицептивной болью, так как существуют другие эффективные средства. Габапентин эффективен при постгерпетической невралгии и диабетической невропатии, но не имеет преимуществ перед карбамазепином - менее дорогой альтернативой.

Карбамазепин обладает рядом побочных действий, наиболее высокий уровень достоверности наличия причинно-следственной связи с его приемом имеют следующие (в порядке убывания достоверности): головокружение,

сонливость, аллергические реакции в виде сыпи, тошнота, лейкопения,

нечеткость зрения или двоение в глазах, нарушение координации движений,

тремор и прочие.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению карбамазепина:

Лечение кокаиновой зависимости - по 200-800 мг/сутки, эффективность

не доказана.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению карбамазепина:

Абстинентный синдром, точнее лечение симптомов алкогольной абстиненции и зависимости, профилактика судорог - по 200 мг 3 раза в сутки (максимальная доза 800 мг/сутки).

Пролонгированная лекарственная форма обеспечивает поддержание более стабильной концентрации карбамазепина в крови без существенного колебания концентрации карбамазепина между

приемамиB20, что позволяет снизить частоту и выраженность возможных

95

осложнений лечения, повысить его эффективность даже при использовании относительно низких доз. Другое важное преимущество пролонгированной формы - возможность приема препарата 1-2 раза в день.

Ограниченный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению карбамазепина:

Лечение опиоидной абстиненции - до 400 мг/сутки в сочетании с

миансерином - эффективность не доказана.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению карбамазепина:

При лечении больных пожилого возраста и пациентов с повышенной чувствительностью начальная доза - по 100 мг 2 раза в день.

Взаимосвязь между дозой карбамазепина, его концентрацией и клинической эффективностью или переносимостью весьма незначительна, однако регулярное определение концентрации препарата может оказаться полезным в следующих ситуациях: при резком повышении частоты приступов; для контроля приема препарата пациентом; во время беременности; при лечении детей или подростков,

подозрении на нарушение всасывания карбамазепина и развитие токсических реакций в случае, если пациент принимает несколько лекарственных средств.

При переводе больного на прием карбамазепина следует постепенно снижать дозу ранее назначенного противоэпилептического препарата вплоть до его полной отмены.

Эффективен при несахарном диабете (любой этиологии) - по 200 мг 2- 3 раза в сутки, а также при полидипсии.

Применение у детей при эпилепсии (парциальные и генерализованные тонико-клонические судороги), невропатическая боль, некоторые двигательные расстройства, например пароксизмальный кинезиогенный

хореоатетоз: перорально, (возраст 1 мес-12 лет) - начинают с дозы 5 мг/кг

96

(на ночь) или по 2,5 мг/кг 2 раза в день, повышая при необходимости на

2,5-5 мг/кг каждые 3-7 дней. Обычная поддерживающая доза - по 5 мг/кг

2-3 раза в день (до 20 мг/кг в сутки). 12-18 лет - начинают с введения по

100-200 мг 1-2 раза в день, медленно повышая до поддерживающей дозы

400-600 мг 3 раза в день.

Применение у детей при парциальных и генерализованных тонико-

клонических судорогах: ректально (возраст 1 мес-18 лет) - доза примерно на 25% выше таковой для приема внутрь (максимум 250 мг) до 4 раз в день. Раствор для приема внутрь можно использовать ректально

(необходимо удерживать в кишечнике по крайней мере 2 ч), но он может оказывать слабительное действие. У детей вследствие быстрой элиминации карбамазепина может потребоваться применение более

высоких доз препарата (из расчета на 1 кг массы тела) по сравнению со взрослыми.

Окскарбазепин - кетопроизводное карбамазепина, исследованное в

136 КИ, начиная с 1984 года. В организме быстро образуется активное 10-

гидроксилированное производное окскарбазепина, которое затем выводится с мочой в виде неактивного глюкуронида. Механизм действия тот же, что у карбамазепина, но индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени слабее, кроме того, на ферменты, участвующие в его собственном метаболизме, окскарбазепин не влияет. Это объясняет повышение сывороточных концентраций фенитоина и вальпроевой кислоты при комбинированной терапии в случае замены карбамазепина на окскарбазепин.

Не подавляет антикоагулянтное действие варфарина, но снижает сывороточные концентрации пероральных контрацептивов, поскольку ак-

тивирует изоферменты подсемейства IIIA.

Отличительные характеристики окскарбазепина таковы, что эффективность его применения у взрослых с ранее не леченной эпилепсией сравнима с таковой у карбамазепина и фенитоина,

однако окскарбазепин лучше переносится. Нет различий влияния на

97

когнитивные функции фенитоина и окскарбазепина, а эффективность и переносимость окскарбазепина при совместном применении вальпроевой кислоты при фокальных и генерализованных тонико-клонических судорогах у взрослых с ранее не леченной эпилепсией - сопоставимы.

Окскарбазепин и карбамазепин при лечении не влияют на концентрацию липидов и инсулина в крови.

Окскарбазепин обладает рядом побочных действий, наиболее высокий уровень достоверности наличия причинно-следственной связи с его приемом имеют следующие (в порядке убывания достоверности): со стороны нервной системы - атаксия, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость,

головная боль, со стороны органа зрения – диплопия, а со стороны ЖКТ -

тошнота, рвота.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению окскарбазепина:

Эффективен при эпилепсии в составе монотерапии, а также комбинированной терапии: простые и сложные парциальные эпилептические приступы (с потерей или без потери сознания), в том числе с вторичной генерализацией; генерализованные тонико-

клонические эпилептические приступы. Внутрь (независимо от приема пищи), запивая небольшим количеством жидкости. Суспензию принимают в неразведенном виде или разбавляют небольшим количеством воды. При наличии клинических показаний дозу можно постепенно увеличить до достижения желаемого терапевтического ответа

(не более чем на 600 мг/сутки с интервалом 1 неделю). Существует ограниченный опыт применения суточных доз до 4200 мг.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению окскарбазепина:

Применение у детей в составе моно- и комбинированной терапии парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее: начальная

доза для детей старше 2 лет - по 8-10 мг/кг в сутки в 2 приема (как в моно,

98

так и в составе комбинированной терапии). В комбинации с другими противоэпилептическими средствами адекватный терапевтический эффект наблюдают при поддерживающей дозе 30 мг/кг/сутA1. Для достижения желаемого терапевтического ответа возможно постепенное повышение дозы на 10 мг/кг/сутки в течение недели до максимальной суточной дозы 46 мг/кг.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению окскарбазепина:

При замене другого противоэпилептического лекарственного средства на окскарбазепин следует постепенно снижать дозу заменяемого препарата. При использовании окскарбазепина в качестве дополнительного препарата в составе комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы сопутствующих противоэпилептических средств и/или более медленное повышение дозы окскарбазепина.

Применение у детей в составе моно- и комбинированной терапии парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее: (возраст

6-12 лет) - 4-5 мг/кг 2 раза в день, дозу еженедельно повышают в соответствии с ответом; шаг - не более чем по 5 мг/кг 2 раза в день;

обычная поддерживающая доза для комбинированной терапии - по 15

мг/кг 2 раза в день (максимальная доза по 23 мг/кг 2 раза в день). Возраст

12-18 лет - начинают с введения по 4-5 мг/кг (максимум 300 мг) 2 раза в день, дозу повышают согласно ответу на 300 мг 2 раза в день еженедельно; обычная поддерживающая доза по 0,3-1,2 г 2 раза в день,

максимальная доза по 23 мг/кг 2 раза в день. Возможно повышение дозы до 68 мг/кг/сутки. При почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин)

рекомендуемая начальная доза 300 мг/сутки (медленно повышают до достижения желаемого терапевтического ответа). У пациентов с незначительно выраженной и умеренной печеночной недостаточностью коррекция режима дозирования не требуется.

99

Ацетазоламид - антиглаукоматозное средство и миотик/ингибитор карбоангидразы, исследованный в 274 КИ с 1975 года. Обладает диуретическим (щелочной диурез), противосудорожным (снижение внутричерепного давления) и противопаралитическим эффектами, кроме того способен снижать внутриглазное давление и повышать вентиляторную акклиматизацию.

Ингибирование карбоангидразы, как следствие уменьшает образование ионов водорода и гидрокарбоната из диоксида углерода и воды, снижает доступность этих ионов для активного транспорта. В ЦНС это приводит к повышению концентрации угольной кислоты и, как следствие, замедлению нервной проводимости. В плазме, ингибирование карбоангидразы, приводит к снижению концентрации гидрокарбонатов и повышение концентрации хлоридов, что способствует развитию метаболического ацидоза. Усиливает проявления остеомаляции, вызванной приемом противоэпилептических лекарственных средств.

1 - Режимы для детей. Глаукома (первичная и вторичная), острый приступ, хроническая глаукома: 1 мес-12 лет: втаблетках или внутривенно 1020 мг/кг/сутки в 2-4 приема, максимально 750 мг/сутки. 12-18 лет: в таблетках или внутривенно 0,5-1г/сутки в 2-4 приема. Эпилепсия(малые эпилептическиеприпадкиудетей,редкиеабсансы):новорожденные,1мес-12лет:внутрьиливнутривеннокапельно.Начинаютс2,5мг/кг2-3разав день, поддерживающая доза по 5-7 мг/кг 2-3 раза в день. 12-18 лет: внутрь или внутривенно капельно по 250 мг 2-4раза в день, максимально 1 г. Внутричерепная гипертензия: 1 мес-12 лет: внутрь или внутривенно капельно. Начинают с 8 мг/кг 3 раза в день, при необходимости увеличивают максимумдо100мг/кг/сутки.

Ацетазоламид эффективен, помимо прочего, при эпилепсии (малые эпилептические припадки у детей, редкие абсансы). Режим дозирования его в данной клинической ситуации - перорально по 250-500 мг/сутки в 1 прием в течение 3 дней, на 4-й день перерыв.

Фенобарбитал был первым противосудорожным средством органической природы (Hauptmann, 1912), и до сих пор этот действенный,

удовлетворительно переносимый и дешевый препарат остается в числе основных. На сегодня он исследован в 655 КИ, начиная с 1955 года.

Фенобарбитал обладает противосудорожным (начало действия через 60 мин

100