3 курс / Фармакология / SNOTVORNYE_-NEYROLEPTIKI-I-PROTIVOEPILEPTICHESKIE-PREPARATY

Индукция анестезии. Внутривенно струйно медленно. 7-12 лет - по

150 мкг/кг, увеличивая дозу при необходимости. 12-18 лет - с

премедикацией, начиная с 150-200 мкг/кг; без премедикации, начиная с

300-350 мкг/кг; увеличивать дозу не более чем на 5 мг каждые 2 мин

(максимально 600 мкг/кг).

Нитразепам исследован в 152 КИ, начиная с 1974 года. Достоверно оказывает умеренный седативно-снотворный, противосудорожный,

центральный миорелаксирующий и анксиолитический эффекты. Умеренность снотворного эффекта проявляется в виде укорочения периода засыпания,

увеличения продолжительности сна, в снижении количества ночных пробуждений. Производное бензодиазепина средней продолжительности действия; угнетение ЦНС от легкой седации до комы в зависимости от дозы.

Безопасность и эффективность применения нитразепама при бессоннице,

транзиторной бессоннице, обусловленной резкой сменой часовых поясов при дальних перелетах или изменением режима бодрствования у детей не изучены.

У нитразепама описано множество побочных действий с различной частотой применения, однако ввиду своей специфичности внимания заслуживает

«амнезия путешественников», описанная у лиц, принимающих бензодиазепины с целью купирования расстройства биоритмов при дальних перелетах. Её появление может быть связано с недостаточным временем для сна и/или параллельным употреблением алкоголя на фоне приема нитразепама.

Отмечено, что отсутствие купирования бессонницы через 7-10 дней терапии нитразепамом, усиление ее или появление новых изменений поведения или мышления - могут свидетельствовать о психическом или соматическом заболевании.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению нитразепама:

Анестезия. При парентеральном применении, в качестве

дополнительного средства, в составе премедикации с целью снятия

21

тревоги и напряжения. Однако, в премедикации нитразепам уступает

зопиклону, тофизопаму, лоразепаму.

Не установлен уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению нитразепама:

Бессонница (затруднение засыпания, частое ночное пробуждение, ранее пробуждение). Внутрь по 5-10 мг на ночь. У пожилых и ослабленных пациентов: внутрь, начальная доза 2,5 мг; при необходимости и переносимости повышается до 5 мг. Максимальная разовая доза в качестве снотворного для взрослых 20 мг.

Органические поражения ЦНС (в составе комплексной терапии). У

пожилых и ослабленных пациентов: внутрь, начальная доза 2,5 мг; при необходимости и переносимости повышается до 5 мг. Максимальная разовая доза в качестве снотворного для взрослых 20 мг. В качестве анксиолитика и противоэпилептического средства: внутрь по 5-10 мг 2-3

раза в сутки. Максимальная суточная доза 30 мг. Действие начинается через 30 минут после приема внутрь и продолжается 6-8 часов.

Транзиторная бессонница, обусловленная резкой сменой часовых поясов при дальних перелетах или изменением режима бодрствования. Режим дозирования: перорально по 5-10 мг на ночь.

Энцефалопатии, сопровождающиеся эпилептическими миоклоническими припадками (в составе комбинированной терапии).

Хронический алкоголизм.

Эндогенные психозы.

Психопатии.

Неврозы.

Из антагонистов ГАМКА-рецепторов известны пикротоксин, бикукуллин,

габазин (SR 955З1), пенициллин, флумазенил. Последний применяется в РФ

как антидот при отравлении бензодиазепинами.

22

1 – Категорическипротивопоказандля детей. Детямразоваядозаснижаетсянастолько, насколькомасса теларебенка меньшесреднеймассы телавзрослого.Припоявлениисудорог немедленно прекратить введение!

Флумазенил исследован в 311 КИ начиная с 1987 года. Будучи производным имидазобензодиазепина, является блокатором бензодиазепиновых рецепторов. Флумазенил первый препарат с такими свойствами, прошедший клинические испытания.

Флумазенил выпускается только в растворе для парентерального применения. Хотя препарат быстро всасывается при пероральном приеме, из-

за инактивации при первом прохождении через печень его биодоступность не превышает 25%, а в терапевтической дозе он может вызвать головную боль.

Быстро проникает в ЦНС, наибольшая концентрация накапливается в коре, где больше всего бензодиазепиновых рецепторов, меньше - в мозжечке,

наименьшая концентрация - в белом веществе мозга. Связь с белками плазмы не более 50% и снижается у лиц с циррозом печени. Начало действия развивается в течение 1-2 мин, время достижения пиковой концентрации в ЦНС - 1-3 мин. Время достижения максимального эффекта - 6-10 мин после внутривенного введения. Длительность действия зависит от дозы бензодиазепинов и флумазенила, у большинства больных удается снять угнетающее действие бензодиазепинов примерно на 3 часа.

Имеет высокое сродство к бензодиазепиновым рецепторам и конкурирует за них со стимуляторами и с обратными агонистами, блокируя электрофизиологические и поведенческие эффекты данных препаратов. В

экспериментах на животных сам флумазенил оказывал лишь слабое действие,

в низких дозах иногда напоминавшее эффекты обратных агонистов, а в высо-

ких - бензодиазепинов. Собственные эффекты флумазенила у человека еще менее выражены, отмечено лишь умеренное противосудорожное действие высоких доз, что не имеет практического значения, так как в определенных условиях флумазенил способен вызывать эпилептические припадки. При передозировке барбитуратов или трициклических антидепрессантов

23

флумазенил бесполезен. Более того, у таких больных он может спровоцировать эпилептические припадки, особенно на фоне трициклических антидепрессантов. Флумазенил способен вызвать эпилептические припадки и другие проявления синдрома отмены на фоне длительного приема бензодиазепинов, когда могли развиться толерантность и зависимость от них.

Исчерпывающе свойства и нюансы применения флумазенила освещены в обзоре Hoffman and Warren (1993).

Показанием для применения флумазенила является ситуация, когда существует необходимость устранения центральных эффектов бензодиазепинов:

восстановление самостоятельного сознания и дыхания;

выход из общей анестезии, проводимой с помощью бензодиазепинов;

устранение седативного действия бензодиазепинов при диагностических и терапевтических процедурах;

дифференциальный диагноз при потере сознания неизвестной этиологии,

отравление бензодиазепинами.

Флумазенил имеет несколько режимов дозирования, в зависимости от

клинической ситуации:

Для вывода из общей анестезии - начальная доза 0,2 мг в течение 15 с, при необходимости по 0,1 мг с интервалом 1 мин. Максимальная доза 1 мг;

средняя доза 0,3-0,6 мг. Внутривенно, разбавляют 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида.

При передозировке бензодиазепинов - начальная доза 0,3 мг; при необходимости повторно в той же дозе с интервалом 1 минуту.

Максимальная доза 2 мг.

При спутанности сознания вводят внутривенно капельно со скоростью

100-400 мкг/час.

24

Все побочные эффекты флумазенила обычно связаны со снятием эффектов бензодиазепинов (тошнота, рвота, головокружение, головная боль,

расплывчатое зрение, беспокойство, приливы, нервозность, судороги).

К небензодиазепиновым препаратам относят: золпидем, залеплон,

эезопиклон. Хотя они и отличаются по химической структуре от бензодиазепинов, эти препараты так же действуют на ГАМКА-рецепторный комплекс. Небензодиазепиновые снотворные не связываются с ГАМКВ-

рецепторами, в том числе и на периферии, таким образом, не обладают отчасти миорелаксирующим и противосудорожным эффектами, свойственными бензодиазепинам. В некоторых клинических ситуациях благодаря специфическим снотворным эффектам эти препараты получают преимущества. В частности, миорелаксация может ухудшить проходимость дыхательных путей при апноэ во сне. Небензодиазепиновые препараты в меньшей степени провоцируют зависимость, чем бензодиазепины, что отражено в единичных публикациях.

Небензодиазепиновые агонисты

1 - Режимы для детей.Эффективность ибезопасностьудетей неизучены.

Зопиклон является производным пиразолопиримидина и исследован не менее чем в 192 КИ, начиная с 1979 г. Обладает двумя фармакологическими действиями – снотворным и седативным. Выпускается в таблетированной форме. Связь с белками плазмы составляет не менее 45%. Биотрансформация препарата происходит в печени, в связи с этим имеет ограничение применения при патологии печени. Элиминируется преимущественно почками (75%) и с фекалиями (16%) и не удаляется при гемодиализе. Эффективность и безопасность зопиклона у детей не изучены.

Зопиклон обладает рядом отличительных особенностей. В частности, по эффективности в качестве снотворного препарата он равен золпидему,

флуразепаму, и превосходит флунитразепам, а данные о сравнении с

триазоламом противоречивы.

25

Зопиклон обладает меньшим риском правоцирования рикошетной бессонницы, по сравнению с бензодиазепинами. Данный препарат категорически запрещено применять при необходимости пробуждения менее чем через 8 ч для уменьшения риска антероградной амнезии, например, во время авиаперелета.

У лиц с наркотической или алкогольной зависимостью, даже в анамнезе повышается вероятность развития лекарственной зависимости от зопиклона.

Если наркомания и/или систематический прием алкоголя исключен, это не означает что в процессе терапии препаратом не требуется мониторинг возникновения психической зависимости. Помимо прочих побочных эффектов, с высокой вероятностью зопиклон может вызывать антероградную амнезию и появление металлического вкуса во рту.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению зопиклона:

Нарушения сна в виде затруднения засыпания и ночных пробуждениях, в

том числе ранних пробуждениях, а также преходящей, ситуационной и

хронической бессоннице.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению зопиклона:

Бронхиальная астма с ночными приступами, в сочетании с разовым приемом суточной дозы теофиллина. Перорально, непосредственно перед сном, по 7,5-15 мг. в составе курса лечения - не более 4 недели. Начало действия препарата через 30 минут, а длительность действия составляет

от 6 до 8 часов.

Принято разделять понятия снотворных (седативных) и анксиолитиков

(транквилизаторов «малых», атарактиков). В плане химического строения – все это, преимущественно, бензодиазепины, или препараты прочего химического строения, обладающие наряду с другими фармакологическими эффектами, анксиолитическим действием. Практикующему врачу необходимо понимать, что любой желательный фармакологический эффект

26

сопровождается и другими действиями препарата, а учитывая то, что отдельные химические классы обладают характерными фармакологическими профилями, целесообразно рассматривать именно химическое строение как основу любой фармакологической классификации.

Анксиолитики, или транквилизаторы, или атарактики, -

психотропные средства различной химической структуры, уменьшающие выраженность или вовсе подавляющие тревогу, страх, беспокойство,

эмоциональное напряжение.

Появление первых транквилизаторов относится к середине двадцатого века. Для коррекции тревожных состояний до того использовались алкоголь,

опиум, с начала XIX века - бромиды, с начала XX века - барбитураты. В

1952 году в ходе поиска центральных миорелаксантов был синтезирован препарат мепробамат, который считается родоначальником «малых» транквилизаторов, однако в связи с коротким сроком действия, малой эффективностью при приёме внутрь и относительно высокой токсичностью потерял значение как лекарственный препарат. В середине XX века в ряде КИ были обнаружены анксиолитические свойства гидроксизина, но только при приеме в высоких дозах. Гидроксизин стал одним из первых противогистаминных средств и применялся в дерматологии с 1955 года.

Широкое применение в медицинской практике лекарственные препараты группы анксиолитиков получили, начиная с 60-х годов XX века, когда появились транквилизаторы первые производные бензодиазепина -

хлордиазепоксид («Либриум», 1960) и диазепам («Валиум», 1962).

Можно выделить три поколения анксиолитиков, что, по сути, является химико-функциональной их классификацией:

первое поколение (мепробамат, гидроксизин, бенактизин);

второе поколение (препараты бензодиазепинового ряда);

третье поколение (буспирон и др.).

Существует несколько классификаций лекарственных препаратов,

относящихся к группе анксиолитиков: по химической структуре, механизму

27

действия, фармакокинетическим и фармакодинамическим особенностям.

Говоря «анксиолитики», подразумевается общность лекарств, обладающих,

помимо прочих, анксиолитическим действие. Все эти систематизации, каждая в отдельности, не представляет большого клинического значения особенно потому, что допускают наличие групп «прочие препараты». Таким образом,

так называемую группу «анксиолитики» следует рассматривать как частный случай отдельных фармакологических групп.

По классификации Машковского М.Д. анксиолитики представлены несколькими классами химических соединений:

карбаминовые эфиры замещенного пропандиола (мепробамат);

производные бензодиазепина (бензодиазепины);

производные дифенилметана (бенактизин, гидроксизин);

транквилизаторы разных химических групп (бензоклидин, буспирон,

мебикар и др.).

Согласно классификации Д.А. Харкевича, по механизму действия

анксиолитики можно разделить на следующие группы:

агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.);

агонисты серотониновых рецепторов (буспирон);

вещества разного типа действия (бенактизин и др.).

ВРФ применяются следующие производные бензодиазепина:

1- Детскийиподростковыйвозраст до18лет -безопасностьиэффективностьнеопределены.

2- Режимы для детей. Премедикация при эндоскопических процедурах (при парентеральном применении, перед процедурой с целью купирования острого стресса и тревоги): 2,5-10мг. Для кратковременного наркотического сна при сложных диагностических и лечебных вмешательствах в терапии и хирургии: 0,1-0,2мг/кг. Премедикация перед небольшими или стоматологическими вмешательствами: перорально

1мес-1год-250мкг/кг;1-5лет- 2,5мг;5-12лет-5мг;12-18лет-10 мг.Премедикацияпереднебольшимиилистоматологическимивмешательствами:

28

внутривенно (в течение 2-4 мин)1 мес-12 лет -100-200 мкг/кг (максимум 5 мг); 12-18 лет - 100-200 мкг/кг (максимум 20 мг).Эпилептический статус и тяжелые судорожныерасстройства (возраст 30 дней-5 лет): внутривенно (втомчисле в виде стерильной эмульсии), медленно (предпочтительнее, но при невозможности внутривенно допустимо внутримышечное введение), 200-500 мкг (0,2-0,5 мг) каждые2-5 мин до кумулятивной дозы5 мг. 5 лет и старше - внутривенно (в том числе в виде стерильной эмульсии), медленно, 1 мг каждые 2-5 мин до кумулятивной дозы 10 мг; при необходимости возможен повтор режима через 2-4часа. В качестве анксиолитического, противосудорожного, миорелаксирующего средства до 6 месяцевприменениенерекомендуется.6месяцевистарше:внутрь,1-2,5мг(40-200мкг/кгили1,17-6мг/м2),3-4разавсутки.Возможнопостепенное повышение дозы с учетом эффективности и переносимости. 1-3 лет: 1 мг. 3-7 лет: 2 мг. 7 лет и старше: 3-5 мг. Суточные дозы - 2, 6 и 8-10мг соответственно. Новорожденные, 30 дней и старше: эффективность и безопасность парентерального применения не определены. Тревожные расстройства: 30дней и старше - необходима индивидуальная коррекция дозы (для стерильной эмульсии). Внутривенное введение (в том числе стерильной эмульсии) удетей рекомендуется осуществлять втечение3 мин, и вводимая доза не должна превышать 250 мкг (0,25 мг)/кг. Повторное введениевозможночерез15-30мин;черезеще15-30минвозможнотретьевведение.Принеэффективноститретьеговведениярекомендуетсясмена лечения.Энурез: дети3-15 лет-15-25мг/сутки,4 недели.

3- Режимыдлядетейдо6 лет -безопасностьиэффективностьнеизучены,6-8лет- дозынеопределены.

4- Режимыдлядетей.Анестезия(припарентеральномприменении;вкачестведополнительногосредства,всоставепремедикациисцельюснятия тревогиинапряжения):премедикация(перолрально)длявозраста1мес-12лет-50-100мкг/кг(максимум4мг)за1чдооперативноговмешательства. Для возраста12-18лет-1-4мгза1часдооперативноговмешательства.Возможендополнительныйилизаместительный приемтойжедозынаночь передоперативнымвмешательством.Премедикация(внутривенно)за30-45миндооперативноговмешательстваили(внутримышечно)за60-90мин дооперативноговмешательства,длявозраста1месяц-18лет-50-100мкг/кг(максимум4 мг).Тяжелыесудорожныерасстройстваиэпилептический статус (в качестве дополнительного средства), внутривенно (медленно), ректально или сублингвально: новорожденные - 100 мкг/кг однократно; 1 мес-12лет-100 мкг/кг(максимум4 мг)однократно. Приотсутствии эффектавозможноодно повторноевведение.

Анксиолитики не ЖНВЛП: алпразолам (alprazolamum), бромдигидрохлорфенилбензодиазепин

(bromdihydrochlorphenylbenzodiazepine), бромазепам (bromazepamum), буспирон (buspironum), дикалия клоразепат (dikalii clorazepas), медазепам (medazepamum), тофизопам (tofisopamum), хлордиазепоксид (chlordiazepoxydum).

Бром-дигидро-хлор-фенил-бензодиазепин (БДХФБ) изучен в 5 КИ начиная с 1979 года. В начале 1970-х годов группа ученых под руководством В. В. Закусова получила государственный заказ на создание отечественного транквилизатора. Молекула была синтезирована в Одесском

принимали участие С.Б. Середенин и Т.А. Воронина (скрининг, отбор и изучение), Г.Я. Авруцкий и Ю.А. Александровский (клиническая эффективность и безопасность).

Представляет собой белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде,

малорастворимый в спирте. Обладает несколькими основными

фармакологическими эффектами – анксиолитическим, седативно-

снотворным, противосудорожным, центральным миорелаксирующим.

БДХФБ укорачивает период засыпания и увеличивает продолжительность сна,

а также снижает количество ночных пробуждений. На продуктивную симптоматику психотического генеза, такую как острые бредовые,

29

галлюцинаторные, аффективные расстройства – данный препарат практически не влияет, не купирует аффективной напряженности при бредовых расстройствах. У детей применение БДХФБ носит ограниченный характер: на момент публикации - эффективность и безопасность препарата не изучены.

Препарат имеет схожий механизм действия с прочими бензодиазепинами.

После перорального приема препарат хорошо всасывается,

метаболизируется в печени, а элиминация происходит в основном почками в виде метаболитов. Предполагается, что БДХФБ проникает через плаценту. О

фармакокинетике БДХФБ известно относительно немного, чаще его сравнивают с «одногруппниками», предполагая небольшие отличия ввиду схожести их химической структуры. Так, хлордиазепоксид и диазепам при применении в I триместре повышают частоту врожденных аномалий; ввиду сходности структуры, это, вероятно, относится и к БДХФБ. Существует вероятность развития синдрома отмены у новорожденного, после беременности, сопровождающейся терапией данным препаратом.

Рекомендуется избегать применения при беременности, тщательно соотносить потенциальные риск и пользу, исключать беременность до начала терапии.

Некоторые источники приписывают БДХФБ высокую транквилизирующую активность. Есть данные о силе транквилизирующего и анксиолитического (противотревожного) действия, превосходящего другие бензодиазепиновые и абензодиазепиновые транквилизаторы. Одновременно,

считаем важным обратить внимание на отсутствие БДХФБ в Списке психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых допускается исключение некоторых мер контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации (список III).

Ограниченный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению БДХФБ:

Эффективен при неврозах.

30