5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

цией (Busse et al., 1993). В большинстве наблюдений ее уменьшение про­ исходит к концу 2-3-й недели заболевания.

До настоящего времени обсуждается вопрос о возможности формиро­ вания ГРБ на фоне переносимой риновирусной инфекции. Быстротечность ее и локализация воспалительного процесса в верхних отделах дыхатель­ ных путей давали основание длительное время считать риновирус относи­ тельно безопасным в плане формирования БА и хронических неспецифи­ ческих заболеваний легких. В то же время некоторые исследователи под­ черкивают важность поражения именно верхних дыхательных путей в раз­ витии ГРБ, в частности изменение их сопротивления, состояния мукоци­ лиарного транспорта и слизеобразования, взаимосвязь нервно-рефлектор­ ных механизмов верхних и нижних дыхательных путей (Martinez et al., 1990). Исследованиями последних лет установлено, что риновирус явля­ ется значительным этиологическим фактором возникновения ГРБ и обо­ стрения БА в детском возрасте (Pattemore et al., 1992), так как в 85% случа­ ев этой инфекции, наблюдаемой у больных БА, усиливаются или возоб­ новляются бронхоспастические явления. Эти респираторные вирусы мо­ гут быть одной из причин внезапной смерти детей-астматиков. Общеиз­ вестно, что риновирусная инфекция клинически проявляется в виде обыч­ ного катара верхних дыхательных путей; несмотря на это, вирус может быть обнаружен и в мокроте, а это убедительно говорит об его участии в воспа­ лительном процессе нижних дыхательных путей.

На основании результатов указанных исследований следует сделать вы­ вод, что даже если инфекция клинически локализуется в верхней части респираторного тракта, то инфицируется и нижний отдел респираторной системы, а прямое воздействие вируса на нижние отделы дыхательных путей может обусловливать развитие синдрома ГРБ.

Однако оценивая риск формирования БА вследствие перенесенной РВИ, необходимо учитывать не только степень повышения неспецифиче­ ской ГРБ, но и возможность развития ее хронической формы.

В настоящее время большинство авторов связывают возможность фор­ мирования стойкой ГРБ с хроническими формами РВИ - РС-, аденови­ русы, вирусы парагриппа (Hogg et al., 1992).

Суммируя сказанное, можно заключить, что у ранее здоровых лиц, пе­ реносящих РВИ, наибольшее транзиторное повышение ГРБ может быть связано с PC- и гриппозной инфекцией; в то же время длительное сохра­ нение ее связано прежде всего с хронизацией РС-, аденовирусной, реже — парагриппозной инфекций.

У больных БА, для которых характерно в большинстве случаев посто­ янное повышение неспецифической ГРБ, дополнительное повышение ее на фоне любой РВИ может спровоцировать обострение заболевания.

101

Влияние респираторной вирусной инфекции на специфическую гиперреактивность бронхов к определенным аллергенам

Исследований, посвященных изучению изменений специфической ГРБ к определенным аллергенам у больных с атопией на фоне РВИ, достаточ­ но мало. Lemanske et al. (1991) показали, что риновирусная инфекция спо­ собна усиливать специфическую ГРБ и вызывать появление отсроченных аллергических реакций. Ими обследованы 10 пациентов с сезонным ал­ лергическим ринитом без признаков БА, причем вне РВИ только у 1 из них отмечено появление отсроченной реакции в тесте бронхиальной про­ вокации с аллергенами пыльцы. На фоне риновирусной инфекции отме­ чено увеличение специфической ГРБ и проявление отсроченной реакции у 8 пациентов. Одновременно с этим зарегистрировано повышение неспе­ цифической ГРБ в тесте с гистамином. Аналогичные данные получены Kudlacz et al. (1995), наблюдавшими в эксперименте на морских свинках, зараженных вирусом парагриппа-3, усиление специфической бронхиаль­ ной чувствительности к аэроаллергенам.

Наблюдаемый феномен, вероятно, можно объяснить взаимосвязью меж­ ду неспецифической и специфической ГРБ. Известно, что наиболее вы­ сокая бронхиальная реактивность на аллерген встречается лишь у паци­ ентов с высоким уровнем неспецифической ГРБ, напротив, при низких уровнях неспецифической ГРБ выраженной бронхиальной реактивности на аллерген практически не встречается. Поскольку РВИ вызывает подъ­ ем неспецифической ГРБ, логично предположить, что может повышаться

иуровень специфического бронхиального ответа на аллергены.

Сэтих позиций сочетание аллергического ринита и РВИ значительно усиливает риск формирования БА. По-видимому, этот риск тем выше, чем ниже уровень поражения дыхательных путей и дольше период сохранения

ворганизме инфекционного агента. Особое внимание должно быть обра­ щено на переносимые РВИ, склонные к хронизации и длительной персистенции в дыхательных путях (PC-вирус, аденовирус, парагрипп).

Участие респираторной вирусной инфекции в аллергических реакциях

Одним из наиболее сложных и дискутабельных вопросов клинической вирусологии является участие вирусов в респираторных аллергозах. Пред­ полагается, что РВИ наиболее часто обусловливает развитие аллергичес­ ких реакций II типа (цитотоксические), однако нет единого мнения о воз­ можном участии респираторных вирусов в реакциях I типа (реагиновые).

102

Вто же время доказано, что РВИ могут служить причиной обострения ато­ пических дерматитов, хронической рецидивирующей крапивницы и ато­ пической БА (Белостоцкая, 1989).

На связь между аллергией и инфекцией (в том числе вирусной) указы­ вают многие авторы, отводя при этом ведущую роль IgE-ответу на вирус­ ные антигены. Большинство авторов считают, что одним из возможных механизмов развития атопии является выработка IgE-антител на антиге­ ны вирусов, продукты их жизнедеятельности, антигены вакцин. При этом играет роль выделение биологически активных медиаторов типа гистами­ на, катехоламинов, холинергических веществ (Chonmaitree et al., 1991). Снижение супрессорной функции Т-клеток на фоне вирусной инфекции благоприятствует пролиферации В-лимфоцитов и плазмоцитов, ответст­ венных за выработку IgE. Таким образом, инфекции могут рассматривать­ ся и как самостоятельная причина атопии на фоне наследственной пред­ расположенности.

Данные об IgE-продукции при вирусных инфекциях разноречивы. Lagace-Simard et al. (1990) изучали уровень общего IgE у 59 больных с час­ тыми рецидивами простого герпеса и обнаружили существенное повыше­ ние этого показателя независимо от наличия или отсутствия атопии. По­ казана четкая прямая зависимость повышения уровня общего IgE от час­ тоты и тяжести рецидивов простого герпеса у больных без атопии. Ohno et al.(1990), Thypronitis et al.(1989) отмечали выраженный реагиновый ответ на инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна-Барр, что позволило им сделать вывод о выраженном сенсибилизирующем действии вирусной инфекции на организм человека. В некоторых исследованиях отмечается связь между повышением титров сывороточного IgE и заболеванием ви­ русным гепатитом.

Perelmutter et al. (1978) исследовали уровни общего IgE у 6 больных без атопии, перенесших РВИ, вызванные различными вирусами, и показали последовательное снижение уровней IgE (на 35-87%) в фазу выздоровле­ ния по сравнению с острой фазой вирусной инфекции.

Однако в работе Курашвили и соавт. (1984) показано, что у больных в острой фазе гриппа отмечается значительное снижение уровня общего IgE с последующим возрастанием до нормы у больных без атопии и выше нор­ мы у больных БА. Авторы объясняют выявленные изменения иммуносупрессорным действием вирусного агента в острую фазу, что приводит к снижению уровня IgE в крови. Восстановление функции иммунной сис­ темы в фазу выздоровления способствует увеличению содержания общего IgE.

103

В последние годы появились работы по изучению уровней специфиче­ ских IgE при вирусных инфекциях. Grater (1986) отмечает, что РС-вирус- ные инфекции у детей способны активировать IgE-опосредованные ал­ лергические реакции к данному вирусу. Welliver et al. (1984,1985), Leibovitz et al. (1988) с помощью ИФА показали, что при PC-вирусной инфекции характерен преимущественно местный IgE-ответ к вирусу (слизистая рес­ пираторного тракта). Обнаружены специфические IgE к вирусам гриппа и парагриппа.

Оригинальными кооперативными исследованиями, проведенными в последние годы сотрудниками НИИ пульмонологии М3 и МП РФ совме­ стно с сотрудниками Института вирусологии им. Д.И.Ивановского, выяв­ лено значительное влияние РВИ на обмен IgE. В обследование были вклю­ чены больные с различными этиологическими вариантами БА, хроничес­ ким обструктивным бронхитом и контрольная группа практически здоро­ вых молодых лиц в возрасте от 20 до 35 лет, переносящих острые РВИ. Показано, что респираторные вирусы обладают мощным сенсибилизиру­ ющим действием, в особенности местным, на организм человека. С пер­ вых же дней инфекции во всех группах больных отмечался выраженный подъем общего и вирусспецифического IgE в сыворотке крови, максимум которого приходился на 2-3-и сутки от начала заболевания. Наиболее вы­ раженный реагиновый ответ вызывали РС-, гриппозная и парагриппозная вирусные инфекции. Известно, что синтез IgE индуцируется интер­ лейкином-4 (ИЛ-4) и подавляется интерфероном-гамма (ИФ-гамма). С этой целью мы параллельно с определением титров сывороточного IgE идентифицировали уровни сывороточных ИЛ-4 и неоптерина - белка, предшественника ИФ-гамма. Удалось выявить коррелятивную синхрон­ ную связь между подъемами содержаний ИЛ-4 и IgE в сыворотке крови в первые 2-3 суток заболевания. Однако на пике их максимальных значе­ ний отмечалась выраженная продукция неоптерина, быстро стабилизи­ ровавшая нормальные значения IgE. Таким образом, к 5-6-м суткам раз­ вития вирусной инфекции аллергическая реагиновая реакция оказывалась подавленной.

Исключение в выявленном правиле составлял реагиновый ответ на РСвирусную реакцию, индуцировавший у практически здоровых лиц длитель­ ный и выраженный подъем титра IgE. Наблюдаемые нами реакции пол­ ностью совпадали с ранее описанными Welliver et al. (1984), утверждавши­ ми, что PC-инфекция может индуцировать атопический процесс и разви­ тие атопической предрасположенности у здоровых лиц. Объяснение по­ лученному феномену дало изучение цитокинов при PC-инфекции. Было показано, что при выраженной продукции ИЛ-4 и опосредованной им

104

выработке IgE продукция ингибирующего фактора - неоптерина при РСвирусной инфекции была значительно ниже, чем при других РВИ, и явно неадекватна для подавления аллергической реакции. Подобную снижен­ ную продукцию интерферона при PC-вирусной инфекции ранее наблю­ дали и описали Hall et al. (1978) и McIntosh (1978). При обследовании ими 129 детей с PC-вирусным заболеванием нижних отделов дыхательных пу­ тей интерферон обнаружен лишь в 4% носовых смывов, притом в низком титре (2,0 ед/мл), в то время как при гриппе А - у 55% детей, при пара­ гриппе I типа - у 30% в титрах 26,8 и 23,5 ед/мл соответственно. Таким образом, PC-вирусная инфекция представляет значительную опасность в плане развития атопических заболеваний, в частности атопической БА.

Значительно видоизменялась реагиновая реакция на многие респира­ торные вирусы улиц, страдавших исходно атопическими реакциями (ато­ пическая бронхиальная астма, аллергодерматозы и др.).

Вырабатываемый неоптерин не мог подавить мощного выброса IgE, что зачастую приводило к усугублению основного атопического процесса.

Nagayama et al. (1992) исследовали уровни общего и специфического IgE к широко распространенным атопическим аллергенам у детей с ОРВИ, вызванной PC-вирусом. Снижение содержания общего IgE при переходе из острой фазы в фазу выздоровления отмечено у 81,6% детей параллель­ но со снижением уровней специфических к атопическим аллергенам IgE. Авторы делают заключение, что PC-инфекция может влиять на выработ­ ку общего и специфических IgE к аллергенам, не связанным с вирусной инфекцией. К аналогичному выводу пришел и Korrpi (1988), наблюдав­ ший взаимосвязь PC-вирусной инфекции и атопической предрасположен­ ности к неинфекционным аллергенам у детей в возрасте от 2 до 15 лет.

В клинике мы неоднократно были свидетелями обострения атопичес­ кой БА на фоне РВИ. Подобные же данные были получены и в отноше­ нии аллергодерматозов. Сильм и Эрик (1986) наблюдали, что в 29% случа­ ев обострению атопического дерматита предшествовала ОРВИ (наиболее часто аденовирусная инфекция, 31%). В результате этого дольше держа­ лась сенсибилизация организма, что отрицательно влияло на течение ос­ новного заболевания.

Массивная выработка вирус-специфических IgE и их последующее вза­ имодействие с тучными клетками и базофилами обусловливают усилен­ ное высвобождение гистамина, который обнаруживается в повышенных титрах в носоглоточном и бронхиальном секретах. Экспериментальные исследования in vitro, проведенные с человеческими лейкоцитами, проде­ монстрировали повышенное высвобождение гистамина базофилами при их контакте с нативными или аттенуированными штаммами респиратор­

105

ных вирусов - гриппа А, РС-, парагриппозного вирусов, парамиксовирусов (Clementsen et al., 1990). Механизм этой гистаминолиберации до на­ стоящего времени не до конца изучен.

Полагают, что в основе ее может лежать вторичная (в ответ на вирусную агрессию) выработка интерферона. Недавние исследования продемонст­ рировали, что причинным фактором может быть также усиленная продук­ ция мононуклеарными лейкоцитами на фоне РВИ гистамин-рилизинг фактора.

Наряду с гистамином, происходит массивная продукция и других ме­ диаторов аллергической реакции, многие из которых являются медиато­ рами воспаления и речь о которых шла выше.

Таким образом, РВИ может усиливать уже имеющуюся сенсибилиза­ цию организма различными пневмоаллергенами, с одной стороны, и вы­ зывать независимую аллергическую реакцию, протекающую в основном по I (атопическому) и реже —по II (цитотоксическому) типу.

Вирусиндуцированная бронхиальная астма

Как было показано выше, РВИ является мощным этиологическим фак­ тором в формировании и течении БА. Показано, что основными патоге­ нетическими звеньями развития вирусиндуцированной БА являются раз­ витие острого вирусного катарального воспаления в эпителии бронхов, обусловливающего его грубые морфофункциональные изменения, отек слизистой и гиперсекреция слизи, повышение сосудистой проницаемос­ ти, развитие синдрома ГРБ и формирование аллергических реагиновых реакций (Busse etal., 1993; Cypcaretal., 1993).

Результирующим этих изменений является формирование бронхообструктивного синдрома, выявляемого на фоне РВИ даже у здоровых людей. Изменения функциональных показателей внешнего дыхания, регистри­ руемые с начала заболевания, достигают максимальных значений к концу первой недели, когда в большинстве случаев симптомы вирусной инфек­ ции уже регрессировали. Эти аномалии сохраняются в среднем около 3-5 недель, то есть периода времени, необходимого для репарации бронхиаль­ ного эпителия после вирусной агрессии, и могут наблюдаться до 8 недель (Kondoetal., 1991).

При наличии факторов риска, речь о которых шла выше, этот бронхообструктивный синдром может хронизироваться и приобретать обратимый характер, то есть приводить к формированию БА. Эпидемиологические данные о распространенности вирусиндуцированной БА среди детей и взрослых различны, что связано с различной заболеваемостью РВИ, а также

106

различным функциональным состоянием и состоятельностью естествен­ ных защитных механизмов дыхательных путей у детей и взрослых.

По мнению H.Lindemann (1992), респираторные вирусы в 90% случаев (а бактериальные агенты лишь в 10%) являются провоцирующим факто­ ром детской инфекционно-аллергической астмы. Ведущим вирусным аген­ том, выявляемым в 60-90% наблюдений, является PC-вирус. Обычно по­ ражаются дети первого года жизни, поскольку максимальная заболевае­ мость приходится на возраст 4 месяца. PC-вирус в этом возрасте вызывает диффузное поражение всего эпителия дыхательных путей, в особенности бронхиолы диаметром 75-300 мкм.

В начале 70-х годов Zweiman et al., Rooney et Williams (1971) продемон­ стрировали, что у 40-50% детей, перенесших PC-вирусный бронхиолит, в течение 5 последующих лет формируется хронический обструктивный бронхит или БА. БА чаще возникала у детей, родившихся от родителейатопиков (Gourdon et al., 1993).

У взрослых пациентов распространенность вирусиндуцированной БА ниже, о чем свидетельствуют немногочисленные исследования. Так, Megurers et al. (1977) выявили всего 5 случаев истинной вирусиндуциро­ ванной БА из 178 наблюдений. В то же время другие авторы оспаривают этот показатель, приближая его к уровню 20%. Так, Vikerfort et al. (1987) в группе пожилых людей (средний возраст 75 лет), переносящих РС-вирус- ную инфекцию, отмечали развитие осложнения в виде БАв 20% наблюде­ ний.

Особенности течения бронхиальной астмы на фоне респираторной вирусной инфекции

Очевидно, что РВИ может ухудшать течение иммунологической и не­ иммунологической форм БА, так как имеет различные точки приложения в патогенезе заболевания.

По мнению многих исследователей (Busse et al., 1993; Weiss et al., 1993), формирование и обострение БА на фоне ОРВИ происходит преимущест­ венно по различным патогенетическим схемам у лиц, страдающих исход­ но атопическими заболеваниями, и больных без атопии. Busse указывает, что ведущим фактором развития и обострения неатопической БА являет­ ся усиление реактивности бронхов, в то время как при атопической форме заболевания на первое место выходит аллергическая сенсибилизация ор­ ганизма вирусным агентом. Показано, что наиболее часто на фоне РВИ обостряется неатопическая БА, реже (в 1,5-2 раза) —атопическая БА.

107

Согласно исследованиям Nicholson (1992), наблюдавшего за взрослы­ ми астматиками на протяжении одного года, 44% всех госпитализаций по поводу обострений БА ассоциировано с различными ОРВИ.

Показано, что 75% всех обострений БА в детском возрасте развивается в результате острой инфекции респираторной системы, преимуществен­ но вирусной этиологии. Установлено также, что у 26-49% детей, находя­ щихся в фазе обострения БА, диагностируется РВИ, тогда как частота оп­ ределения последней у взрослых в период обострения БА оказалась зна­ чительно ниже - 11%. Вышеуказанное различие, по мнению James (1989), является проявлением значительной частоты респираторных инфекций в детском возрасте.

Вразличных возрастных группах отмечаются различия в спектре основ­ ных РВИ, приводящих к обострениям БА (табл. 4).

Таблица 4

Респираторные вирусы, приводящие наиболее часто к обострению БА в различных возрастных группах (инфекции расположены по их распространенности)

(по Weiss et al., 1993)

108

Наиболее типичным в клинике обострений БА на фоне РВИ следует считать отсроченность этих обострений по отношению к инфекционному заболеванию. В большинстве наблюдений нарастание бронхообструктивного синдрома происходит к концу 3-4-х суток РВИ, а по некоторым дан­ ным - к концу первой недели. Это ухудшение объемно-скоростных пока­ зателей коррелирует с нарастанием неспецифической ГРБ и ускоряется при развитии вирусно-бактериальной ассоциации. Формирование вирус­ но-бактериальных ассоциаций является распространенным вариантом болезни, достигающим 100% у больных с инфекционно-зависимой БА. В то же время первичной причиной обострений БА в большом проценте слу­ чаев остается РВИ.

Входе проведенного в НИИ пульмонологии М3 РФ исследования мы изучали различную роль вирусных возбудителей в ухудшении объемно­ скоростных показателей функции легких. Наибольшее снижение вызыва­ ла PC-вирусная инфекция, оказывающая наиболее выраженное бронхообструктивное действие на уровне мелких бронхов. Значительное ухудше­ ние бронхиальной проходимости в дистальных отделах провоцировала так­ же аденовирусная инфекция. Грипп и парагрипп вызывали транзиторное ухудшение ОФВ, и объемно-скоростных показателей преимущественно на уровне крупных и средних бронхов, с минимальным отрицательным эф­ фектом на мелкие. Процесс распространения инфекции в нижние отделы дыхательных путей и поражения мелких бронхов протекал значительно быстрее у больных с выраженным хроническим воспалением респиратор­ ного эпителия, трахеобронхиальной дискинезией, на фоне длительной глюкокортикостероидной терапии большими дозами ингаляционных (свы­ ше 1000 мкг/сут) и пероральных препаратов.

Вотличие от банальных инфекционных обострений БА, обусловлен­ ных бактериальной флорой, вирусная инфекция оказывает мощное мест­ ное и генерализованное иммуносупрессивное действие, что, с одной сто­ роны, облегчает присоединение вторичной бактериальной инфекции, а с другой —утяжеляет обострение заболевания и усложняет проводимую те­ рапию.

Все вышесказанное объясняет необходимость проведения иммунопро­ филактики РВИ среди больных БА в эпидемический период, а также свое­ временного противовирусного лечения в продромальном периоде в соче­ тании с возможным усилением базисной противоастматической терапии.

109

Особенности терапии вирусиндуцированной бронхиальной астмы

Показано, что больные с вирусиндуцированной БА особенно подвер­ жены инфекционным обострениям заболевания. Формирование хрони­ ческих вирусно-бактериальных ассоциаций на фоне ослабления естествен­ ных механизмов защиты дыхательных путей обусловливает неэффектив­ ность традиционной антибактериальной терапии. Антибактериальное ле­ чение, направленное на эрадикацию бактериального возбудителя, не поз­ воляет элиминировать персистенцию РВИ, следовательно, вдыхательных путях сохраняется хронический инфекционный воспалительный процесс и высокая предрасположенность к повторному бактериальному инфици­ рованию. Это объясняет необходимость проведения своевременного адек­ ватного противовирусного лечения. С другой стороны, устранение одного лишь вирусного компонента не позволяет устранить бактериальный ком­ понент воспаления, в свою очередь предрасполагающий к присоединению вирусной инфекции. С уверенностью можно сказать, что эрадикация ви­ русно-бактериальных ассоциаций является одной из наиболее сложных задач современной медицинской микробиологии. До сегодняшнего дня отсутствуют комбинированные препараты, обладающие сочетанным ан­ тибактериальным и противовирусным эффектом. Поэтому врачи оказы­ ваются перед выбором терапевтической схемы, включающей одновремен­ ное или последовательное применение антибактериального и противови­ русного препарата. Во избежание полипрагмазии и нежелательных иммуносупрессивных эффектов обычно предпочтение отдается второй схеме.

Рекомендуется сочетать антиинфекционную терапию при вирусинду­ цированной БА с иммунотерапией, направленной, с одной стороны, на восстановление специфических и неспецифических механизмов естест­ венной защиты дыхательных путей и, с другой —на выработку специфи­ ческого иммунитета к наиболее распространенным респираторным пато­ генным возбудителям, что достигается путем вакцинации. Показано, что вакцинация является мощным популяционным средством профилактики РВИ. Наряду с противовирусными (противогриппозной, противокоревой), широко используются и антибактериальные вакцины (антистафилококковая, рузам, бронхо-ваксом, бронхо-мунал). Показано, что даже приме­ нение только противобактериальной вакцины, направленной лишь на бак­ териальное звено вирусно-бактериальных ассоциаций, позволяет значи­ тельно снизить число инфекционных обострений вирусиндуцированной БА, уменьшить частоту и тяжесть эпизодов РВИ.

110