4. Aaп IV класса (антагонисты кальция).
К нему относятся верапамил и АЛТИАЗЕМ (Берлинхимия ) . Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда не обладают антиаритмической активностью. Уникальной особенностью действия этих ААП является избирательное блокирование кальциевых каналов на мембранах клеток. С этим связано угнетение деполяризации и замедление проведения в тканях с "медленным ответом", прежде всего в АВ-узле. В терапевтических дозах ААП IV класса не дают эффектов, свойственных ААП I, II и III классов. Таким образом, действие антагонистов кальция замыкается на уровне АВ-узла, угнетение поведения по которому отражается на ЭКГ в виде удлинения интервала P-Q, при том, что другие временные показатели не изменяются. Антагонисты кальция способны угнетать фазу спонтанной диастолической деполяризации (фазу 4), подавляя тем самым автоматизм, прежде всего СА-узла. Однако выраженность этого эффекта не сопоставима с тем, что демонстрируют БАБ. Запомните. Электрофизиологические эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов (верапамила и дилтиазема) характеризуются следующими особенностями : снижением автоматизма СА-узла, АВ-соединения и других эктопических центров; угнетением АВ-проводимости; сохранением нормальной проводимости в миокарде предсердий, желудочков, специализированных волокнах системы Гиса–Пуркинье и в дополнительных проводящих путях (пучке Кента); угнетением триггерной активности сердечных волокон; повышением порога фибрилляции миокарда желудочков и предсердий [ 66] .
Место ААП в терапии ПФФП.
ААП I класса . Подгруппа IA. Хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин прежде всего используют для купирования ФП и профилактики ее рецидивов, лечения трепетания предсердий (малоэффективны), пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, частой предсердной и желудочковой экстрасистолии, желудочковой тахикардии. Эффективность этих ААП для купирования недавно возникшего пароксизма ФП высока, однако использование их для профилактики повторных пароксизмов не может предотвратить рецидивов аритмий более чем у половины больных. Подгруппа IB. Лидокаин, мексилетин, фенитоин применяют для лечения желудочковой экстрасистолии у больных инфарктом миокарда. Они относятся к ААП выбора для лечения желудочковой экстрасистолии вследствие гликозидной интоксикации. Кроме того, эти препараты используют при аритмиях центрального происхождения и нарушениях сердечного ритма, возникающих при анестезии и операциях на сердце. Подгруппа IC. Морицизин, этацизин, пропафенон, лаппаконитина гидробромид используют как для профилактики, так и для лечения наджелудочковых и желудочковых аритмий. Их эффективность сравнима с эффективностью ААП IA класса.
ААП II класса . Пропранолол и другие β-блокаторы используют прежде всего для лечения наджелудочковой экстрасистолии и тахикардии, а также синусовой тахикардии при гипертиреозе или гиперкинетическом синдроме. У больных, перенесших ИМ, эти ААП обычно не уменьшают количество желудочковых экстрасистол, позволяют уменьшить частоту внезапной смерти. Поэтому эти ААП считают неотъемлемой частью терапии таких больных. Другие показания. β-Блокаторы имеют широкую область применения и могут использоваться для лечения стенокардии, острого ИМ, АГ , а также сердечной недостаточности. ААП III класса. Эти ААП (прежде всего амиодарон и СОТАЛОЛ ) являются наиболее эффективными средствами для лечения желудочковых нарушений ритма, в том числе опасных для жизни. Учитывая широкую распространенность побочных эффектов, в особенности при лечении амиодароном, эти ААП используют только у больных с опасными для жизни, прогностически неблагоприятными аритмиями (например, устойчивой или неустойчивой желудочковой тахикардией или после реанимации по поводу аритмической клинической смерти у больных с органической патологией миокарда). ААП IV класса. Эти ААП чаще всего используют при наджелудочковых тахикардии и экстрасистолии. Верапамил – эффективное средство купирования пароксизмальной реципрокной наджелудочковой тахикардии. Однако его практически не используют для лечения ФП. Другие показания. Антагонисты кальция группы верапамила могут также использоваться для лечения стенокардии и АГ, особенно у больных с противопоказаниями к назначению β-блокаторам [ 68 ]. Другие ААП ( IV класс B , Marcus )
Помимо описанных выше ААП, относящихся к I–IV классам , в клинической практике для лечения и профилактики аритмий используют еще три препарата, не вошедших в известную классификацию E.M.Vaughan Williams - B.N. Singh - D.C. Harrison . Сердечные гликозиды. Антиаритмическое действие сердечных гликозидов связано с основным механизмом их действия — блокадой K+-Na+–АТФ-азы, что сопровождается уменьшением потенциала покоя клеток миокарда и проводящей системы сердца, а также скорости начальной деполяризации сердечного волокна (фаз 0 ПД). Кроме того, имеет значение характерный для сердечных гликозидов ваготропный эффект, который приводит к увеличению рефрактерности АВ-соединения. В связи с этими свойствами сердечных гликозидов они могут применяться: а/ для купирования реципрокных АВ-тахикардий, хотя эффективность сердечных гликозидов в этих случаях ниже, чем верапамила и аденозина (АТФ) (см. ниже); б/ для контроля ЧСС при ФП. Применение сердечных гликозидов в качестве ААП целесообразно при наличии у больных признаков систолической дисфункции ЛЖ. Аденозин (АТФ) угнетает проведение по АВ-соединению и автоматизм СА-узла, преимущественно за счет гиперполяризации клеточной мембраны (увеличение отрицательных значений трансмембранного потенциала покоя) . АТФ является препаратом выбора для купирования реципрокных АВ-тахикардий. Следует помнить, что аденозин обладает кратковременным купирующим эффектом, так как очень быстро метаболизируется тканями и форменными элементами крови. При внутривенном введении АТФ часто развивается кратковременные побочные эффекты: гиперемия кожи, головокружение, боль в груди, одышка. Иногда возникают синусовая брадикардия и преходящие АВ-блокады. Антагонистами аденозина являются теофиллин и другие ксантиновые производные, которые способны связываться с аденозиновыми рецепторами и быстро купировать нежелательные эффекты аденозина. Сульфат магния используют преимущественно для купирования ЖТ типа “пируэт”, а также ЖТ, рефрактерных к другим антиаритмическим средствам, особенно в тех случаях, когда имеется гипокалиемия. Здесь говорится о дозах и способах применения тех лекарственных средств, которые реально имеются в арсенале врачей скорой помощи или лечебно-профилактических учреждениях.
Клинические эффекты ААП I группы .
Традиционно используются для купирования ФП . Эффективность ритмилена, хинидина , новокаинамида примерно одинакова. Использование этих препаратов нежелательно при исходных нарушениях проводимости и на фоне СССУ. Ваголитическое действие препаратов I гр. может привести к возникновению трепетания предсердий с коэффициентом проведения 1:1 , желудочковой тахикардии типа « пируэт » . Их кардиодепрессивное действие необходимо учитывать у больных с нарушением сократительной функции миокарда, при ОИМ. Данные препараты отменяют при уширении QRS более чем на 50 % , или удлинении инт. QT более чем на 25 % . . В соответствии с рекомендациями [ 9 ] препараты 1С класса являются первой линией средств лечения ФП при отсутствии органического поражения сердца. Р.Н.Фогорос (1997), например, даже считает, что «в отсутствие заболевания сердца препараты класса I «С» имеют наиболее благоприятный баланс между эффективностью и безопасностью при лечении предсердных аритмий». Более того, при лечении нарушений ритма у больных с заболеванием сердца применение бета-блокаторов и амиодарона эффективно далеко не у всех. Бета-блокаторы вообще обладают довольно умеренной антиаритмической эффективностью, а у амиодарона, несмотря на высокую эффективность, имеются много противопоказаний и экстракардиальных побочных эффектов.
Хинидин.
В прошлом эталонный препарат I гр. А . Современная пролонгированная форма выпуска - кинидин-дурулес .Часто применяется схема назначения 1400 мг в сутки, по 200 мг с интервалом 2 часа. Предварительно дается пробная доза 100 мг . Некоторые авторы получали восстановление синусового ритма у 95 % больных . В большинстве случаев купирование ФП происходит в первые сутки лечения. Ранее применялась доза 2400 мг/с . При мониторировании может наблюдаться ,, переходный ритм,, - эпизоды трепетания предсердий, узловой ритм, ритм коронарного синуса. В этом случае хинидин не отменяют. ФП переходит в синусовый ритм с ЧСС 60-80 в 1 мин. Брадикардия может быть первым признаком СССУ. Побочные эффекты - тошнота, рвота, понос, падение АД / ,,хинидиновые,, обмороки / . У пожилых больных, а также имеющих ХСН - из-за снижения клиренса хинидина - требуется снижение суточной дозы на 25% .
Способность препарата удлиннять инт. QT может привести к появлению ранней желудочковой экстрасистолии , повышению риска ПЖТ типа ,, пируэт,, .
Этот тип аритмии может привести к летальному исходу . Неотложная помощь-
введение раствора 25 % сульфата магния 2-4 гр. за 1-2 мин. . Либо наружная
ЭКС до элиминации хинидина .
Для урежения ЧСС хинидин часто сочетают с изоптином или с БАБ . При сочетании хинидина с сердечными гликозидами возрастает риск гликозидной интоксикации, особенно у пожилых больных. Запомните. Фенобарбитал понижает активность хинидина.
Новокаинамид.
Часто применяется в/венно для купирования неосложненной ФП , незаменим для скорой помощи. Эффективность в первые сутки ФП может достигать 90 % , на вторые- только 33% ( www.meduniver.com ). Обычно вводится в дозе 5—10 мл 10% раствора новокаинамида в/в струйно за 4-5 мин. каждые 20 мин. , но не более 2,5 гр. с постоянным контролем АД, ЧСС и ЭКГ. Предварительное введение 10 мг реланиума потенцирует действие НА / Зайцев ОГ , 1988/. В момент восстановления синусового ритма введение препарата прекращается. В связи с возможностью снижения АД , он вводится в горизонтальном положении больного, при заготовленном шприце с 0,1 мг фенилэфрина ( мезатона ).
К побочным эффектам относятся:
а/ аритмогенное действие - желудочковые нарушения ритма вследствие удлинения интервала QT ( на ЭКГ можно видеть постепенное прогрессирующее расширение комплекса QRS, а затем возникновение трепетания и мерцания желудочков). б/ замедление атривентрикулярной проводимости, внутрижелудочковой проводимости (возникают чаще в поврежденном миокарде, проявляются на ЭКГ уширением желудочковых комплексов и блокадами ножек пучка Гиса);
в/ артериальная гипотензия (вследствие снижения силы сердечных сокращений и вазодилатирующего действия);
г/ головокружение, слабость, нарушения сознания, депрессия, бред, галлюцинации; д/ аллергические реакции.
Противопоказаниями к применении НА являются: артериальная гипотензия, кардиогенный шок, хроническая сердечная недостаточность; синоатриальная и AV-блокады II и III степени, внутрижелудочковые нарушения проводимости; удлинение интервала QТ и указания на эпизоды пируэтной тахикардии в анамнезе; выраженная почечная недостаточность; системная красная волчанка; повышенная чувствительность к препарату.
При исходно пониженом АД в один шприц с НА набирается 20-30 мкг мезатона (фенилэфрина). У пожилых больных такое сочетание может вызывать резкий подъем АД и даже приступ ОЛЖН. Поэтому желательно уменьшить дозу НА.
Токсический эффект новокаинамида устраняется в/в струйным введением 100 мл 5% раствора натрия гидрокарбоната.
Клинические случаи. Одной из потенциальных опасностей применения новокаинамида для купирования ФП является возможность трансформации ФП в трепетание предсердий с высоким коэффициентом проведения на желудочки сердца и развитием аритмогенного коллапса. Это связано с тем, что новокаинамид, являющийся блокатором Na+ каналов, вызывает замедление скорости проведения возбуждения в предсердиях и одновременно увеличивает их эффективный рефрактерный период. Это приводит к тому, что количество циркулирующих в них волн возбуждения в предсердиях начинает постепенно уменьшаться и непосредственно перед восстановлением синусового ритма может сократиться до одной, что соответствует переходу ФП в трепетание предсердий. Для того, чтобы избежать такого осложнения во время купирования ФП с помощью новокаинамида, рекомендуется перед началом его применения ввести в/в 2,5 – 5,0 мг верапамила (изоптина). С одной стороны это позволяет замедлить скорость проведения возбуждений по АВ соединению, и таким образом, даже в случае трансформации ФП в трепетание предсердий, избежать выраженной тахисистолии желудочков. С другой стороны, у небольшого числа больных верапамил сам может оказаться достаточно эффективным ААП для купирования фибрилляции предсердий [ 3] .
Дизопирамид .
Вводится в/ венно струйно 100-150 мг в течение 5 мин . При необходимости повторяют введение 50-100 мг через 2 часа. ФП купирует через 15-60 мин до 60% больных .
При приеме внутрь разовая доза 100-400 мг, средняя суточная доза 600-800 мг.
Воздействуя на систему эйкозаноидов , дизопирамид восстанавливает электрическую стабильность кардиомиоцитов, блокируя рецепторы к тромбоксану А2 .
Побочные действия:
1.Вазоконстрикция, повышение ОПСС, увеличение ДАД на 5-20 мм Ну.
2.Отрицательное инотропное действие , возникновение либо нарастание симптомов
ХСН у больных с дисфункцией ЛЖ .
3.Холинолитическое действие- сухость во рту ,нарушения зрительной аккомодации,
Запоры, острая задержка мочи.
4.Замедление АВ- проводимости.
Редкие осложнения - острый психоз, холестатическая желтуха, гипогликемия.
Относительные противопоказания:
1.Синусовая брадикардия, включая СССУ.
2.Нарушение внутрижелудочковой и АВ- проводимости.
3.Выраженная сердечная недостаточноть .
В соответствии с рекомендациями [ 9 ] препараты I ,,С,, класса /этацизин , пропафенон / являются первой линией средств лечения ФП при отсутствии органического поражения сердца . R.N.Forogos считает , что у этой группы больных указанные препараты имеют наиболее благоприятный баланс между эффективностью и безопасностью .
Этацизин . Этацизин угнетает процесс восстановления быстрых натриевых каналов с внутренней и наружной стороны мембраны кардиомиоцитов ,частично тормозит медленный входящий кальциевый ток. Повышает порог ФП и желудочков , уменьшает спонтанную диастолическую деполяризацию эктопических очагов , замедляет проведение возбуждения по проводящей системе миокарда, включая аномальные пути ; оказывает ваголитическое действие, умеренный отрицательный инотропный эффект на миокард ( Мрочек А.Г. ) [ 10] . Удлиняет интервал P-R, расширяет комплекс QRS в зависимости от дозы. Не изменяет интервал QT , исходное АД. Быстро всасывается из ЖКТ , определяется в крови через 30-60 минут, достигает максимальной концентрации через 3 часа . Прием этацизина однократно в дозе 100 мг восстанавливает синусовый ритм при ФП у большинства пациентов . Эффективность применения снижалась, если препарат назначался дважды по 50 мг с интервалом 3 часа и более . Препарат не влияет на ЧСС даже у больных с выраженной брадикардией / кроме СССУ/ . Не рекомендуется применять при СА- блокаде, АВ- блокаде 2-3 степени, блокаде ножек пучка Гиса, ХСН ( при ФВ менее 40 % ), нарушениях функции печени и почек. Этацизин сочетается с кордароном , дигоксином и БАБ. Глютаминовая кислота нивелирует кардиодепрессивное действие этацизина. Препарат разрешен для применения у беременных ( класс B , по версии FDA, 1994, США ).Применение этацизина может провоцировать изменения на ЭКГ типичные для синдрома Бругада [ 74].
Пропафенон. Эффекты пропафенона ( По данным М.Ю. Гилярова ).
1. Восстанавливает синусовый ритм, благодаря:
-блокаде натриевых каналов (угнетение re-entry механизма - механизма развития фибрилляции и трепетания предсердий).
-прямому мембраностабилизирующему действию на кардиомиоциты.
-обладает в-адреноблокирующей активностью, свойствами IV класса (блокада "медленных" Ca2+ каналов ).
2. Препятствует рецидивированию аритмии:
-замедляет прохождение импульса в синоатриальном узле, предсердиях и атриовентрикулярном узле, волокнах Пуркинье;
-угнетает проведение по дополнительным путям в ретроградном и антеградном направлениях;
-повышает порог возбуждения желудочков.
3. Обеспечивает контроль эффекта: короткий период полувыведения позволяет легко управлять лечением. Начало действия ч/з 1 час; максимум эффекта - ч/з 2-3 часа; продолжительность - 8-12 часов.
Терапия пропафеноном эффективна у 92% пациентов при купировании фибрилляции предсердий [ 11] , амиодороном- у 76% пациентов [ 12] .
Внесердечные побочные эффекты при терапии пропафеноном : встречаются в 6 раз реже, чем при терапии амиодароном [13] .
Табл.4. Терапия пропафеном. Показания.
-
Показания
Противопоказания
Желудочковые аритмии.
Пароксизмальные наджелудочковые тахиаритмии менее суток.
Пароксизмальные наджелудочковые тахикардии по типу re-entry с вовлечением АВ узла или дополнительных путей проведения, когда другая терапия не эффективна или противопоказана
Повышенная чувствительность к ААП
ХСН
Кардиогенный шок
Выраженная брадикардия
ФВ < 35%
Первые 3 месяца после ИМ
Выраженные САБ, АВБ, внутрижелудочковая блокады, СССУ
Выраженная артериальная гипотензия
Гипо- и гиперкалиемия
ХОБЛ
Миастения
Нарушение функции печени и почек
Возраст до 18 лет, : лактация : ГТЛЖ более 14 мм
Альтернативой тактики лечения может быть назначение нагрузочной дозы
таблетированных ААП, что позволяет добиться восстановления ритма не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях – стратегия «таблетка в кармане». Использование ААП per os для восстановления ритма, может значительно улучшить качество жизни пациентов с персистирующей формой ФП. Результаты последних исследований показали высокую эффективность пропафенона при восстановлении и удержании синусового ритма и согласно последним «Рекомендациям по диагностике и лечению ФП», пропафенон относится к препаратам первого ряда для проведения фармакологической кардиоверсии при персистирующей форме ФП (Класс I, уровень доказательности А).
В более ранних контролируемых исследованиях [ 14,15 ] была продемонстрирована достаточно высокая эффективность пропафенона первые 6 часов у госпитализированных больных, причем выявленный эффект превосходил не только плацебо, но и амиодарон, а также хинидин с дигоксином . Выбранный временной интервал в 6 часов соответствовал представлению, показанном в ряде исследований [ 16,17 ] , что после 6 часов уровень эффективности перорального приема препаратов I С класса сравним с плацебо. В целом можно констатировать, что использование данного подхода представляется эффективным и безопасным методом купирования редких эпизодов ФП после селекции пациентов по базовым клиническим признакам и результатам стационарной терапии . Естественно, что число эпизодов ФП не уменьшилось, поскольку данная стратегия направлена на выбор оптимальной, амбулаторной , безопасной, самостоятельно проводимой купирующей терапии.
Тактика применения пропафенона при ФП [ 2 ] . Преимущества использования стратегии «таблетка в кармане»:
1. Наиболее эффективна у пациентов с редкими пароксизмами ФП, когда тактика
лечения может сводиться только к назначению купирующей антиаритмической
терапии.
2. Быстрое восстановление синусового ритма после приема пропафенона
(эффективность 56-83%), отсутствие тяжелых побочных эффектов.
3. Отсутствие необходимости в госпитализации, что позволяет значительно улучшить качество жизни больных.
4. Самостоятельно купировать аритмию самим больным в амбулаторных условиях, уменьшая стоимость затрат на медицинское обслуживание.
5. Первый прием нагрузочной дозы пропафенона должен быть произведен под
наблюдением лечащего врача, после чего можно рекомендовать использовать
пропафенон амбулаторно для купирования пароксизмов ФП.
6. Абсолютными противопоказаниями для назначения пропафенона являются
Дисфункция сино-атриального или АВ узлов, блокада НПГ, удлинение
интервала QT, синдром Бругада, острый коронарный синдром (ОКС) и
декомпенсированная ХСН.
7. Относительными противопоказаниями для его назначения могут быть хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ) – бронхиальная астма и обструктивный бронхит.
Табл.5. Кому подходит "таблетка в кармане":
-
Подходит:
Не подходит:
Продолжительность эпизода ФП менее 48 часов
ЧСС > 70/мин
АД систолическое > 100 мм Hg
Хорошая переносимость ФП (нет одышки, обмороков)
Частота приступов 12 в год
QRS >120 мс
PQ <120 мс
Длительные эпизоды ФП в анамнезе (более 7 дней)
ИБС
Кардиомиопатия
ХСН или ФВ <50%
ЧСС в покое<50/мин, СА-блокада
АВ-блокада II или III степени
Тромбоэмболии в анамнезе
Профилактический прием ААП
Alboni P. et al., NEMJ, 2004, 351: 2384-91
Эффективность стратегии «таблетка в кармане». Доказательная медицина:
1. Эффективность однократного приема per os 450-600 мг пропафенона по данным многих плацебо-контролируемых исследований составляет 56%-83% (Boriari G, Biffi M, Capucci A, et al., 1997).
2. Эффективность приема пропафенона per os для купирования пароксизма ФП – 76%.
3. Применение per os пропафенона в дозе 600 мг восстанавливало ритм у 72% больных с рецидивирующей формой ФП (Capucci A., et al., 1999) Суточная доза 10 мг/кг/сут
4. Исследования с использованием нагрузочной дозы пропафенона per os показали наиболее высокую эффективность препарата при купировании ПФФП продолжительностью до 24 часов, при этом время восстановления ритма по данным различных авторов составило 2-4 часа.
5. Одним из наиболее масштабных исследований, изучавших эффективность пероральной нагрузочной дозы пропафенона при купировании ПФФП , является мета-анализ, в котором было показано, что при назначении per os 600 мг пропафенона синусовый ритм в течение первых 4 часов восстановили 41% больных, что было достоверно выше при сравнении с приемом per os амиодарона.
В России наиболее масштабным исследованием по изучению эффективности и
безопасности перорального приема пропафенона в купировании и профилактике
ПФФП является исследование ПРОМЕТЕЙ ( ПРОпафенон при восстановлении синусового ритМа у больных с пЕрсисТирующЕй формой фибрилляции предсердиЙ, 2007) с участием 764 больных с рецидивирующей формой ФП. В многоцентровом Российском исследовании синусовый ритм был восстановлен в 80,2% случаев при использовании пропафенона и стратегии «таблетка в кармане» [26] .
Схемы использования пропафенона в таблетках.
Пароксизмальная ФП < 48 часов.
Стабильная гемодинамика . Нет признаков декомпенсации ХСН, ОКС, ХОБЛ.
Прием нагрузочной дозы пропафенона 450-600 мг per os.
Желудочковая и/или предсердная экстрасистолия. Нет признаков ОКС, декомпенсированной ХСН (ФВ > 40%), СССУ, АВ-блокад, ХОБЛ, ГЛЖ < 14 мм.
Схема 1.
1-й прием – 300 мг внутрь.
Через 1 час 2-й прием – 150 мг внутрь.
Через 1 час 3-й прием – 150 мг внутрь.
Схема 2.
Прием пропафенона в дозе 450- 900 мг/сут в три приема . В равных дозах по 150- 300 мг 3 раза через каждые 8 часов.
После начала лечения наступает:
Урежение ЧЖС при ФП
Восстановление синусового ритма через 4-6 часов [ 60 ] .
Пароксизмальная ФП > 48 часов .
Решение вопроса о восстановлении синусового ритма после ЧП ЭхоКГ. Подготовка больного для плановой кардиоверсии.
По результатам плацебо-контролируемых исследований пропафенон при внутривенном введении восстанавливает синусовый ритм в течение первых 6 часов у 81% пациентов ( Nacarelli GV, Dorian P, Hohnloser SH. et al. ).
В стационаре вводится в/венно капельно в дозе 1-2 мг / на кг массы тела в 5% растворе глюкозы в течение 30-60 мин. Предварительно больному необходимо принять БАБ или недигидроперидиновый АК для предотвращения быстрого проведения через АВ-соединени , появления трепетания предсердий с высокой частотой ритма желудочков .
Аллапинин.
АЛЛАПИНИН относится к ААП I класса. Оказывает антиаритмическое действие, угнетая быстрый ток ионов натрия внутрь клетки. Как и другие препараты Ic класса АЛЛАПИНИН оказывает на натриевые каналы воздействие максимальной продолжительности. Антиаритмическая активность препарата проявляется в отношении предсердных и желудочковых нарушений ритма сердца, обусловленных различными механизмами. АЛЛАПИНИН замедляет скорость проведения импульсов по предсердиям и системе Гиса-Пуркинье, не влияя на проведение по атриовентрикулярному узлу. Влияние на функцию синусового узла выражено незначительно. АЛЛАПИНИН обладает мощным противофибрилляторным действием. Применением препарата можно предотвратить смертельную фибрилляцию сердца, добиться полного восстановления синусового ритма. Препарат не обладает заметным отрицательным инотропным действием, не вызывает артериальной гипотензии.
АЛЛАПИНИН оказывает местно-анестезирующее и седативное действие.
АЛЛАПИНИН значительно превосходит применяемые в настоящее время многие антиаритмические средства (пропафенон, амиодарон, хинидин, этацизин) по противоаритмической и противофибрилляторной активности, интенсивности оказываемого эффекта, продолжительности и широте терапевтического действия (www.mtu-net.ru/vilar_plant) .
АЛЛАПИНИН оказывает угнетающее действие на натриевый ток, не меняя порога его активации, в то время как многие антиаритмики индуцируют сдвиг потенциалзависимых характеристик натриевого тока.
АЛЛАПИНИН в низких концентрациях приводит к сокращению времени нахождения натриевого канала в открытом состоянии, одновременно индуцируя появление пачек открытий натриевых каналов. Однако, несмотря на то, что натриевый канал открывается существенно чаще в присутствии АЛЛАПИНИНА, общее время нахождения канала в открытом состоянии заметно падает за счет сокращения времени одиночного открытия. Иными словами, натриевый канал как бы «вибрирует» между открытым и закрытым состояниями, не успевая в тоже время пропустить значимое количество ионов в клетку (flicker-эффект). При больших концентрациях АЛЛАПИНИН, подобно другим антиаритмическим средствам 1 группы, подавляет саму способность натриевого канала открываться и проводить ток при деполяризующих смещениях мембранного потенциала.
Перечисленные особенности электрофизиологических эффектов АЛЛАПИНИНА значительно отличают его от применяемых в настоящее время антиаритмических средств и определяют качественно иной, чем у этих препаратов, механизм реализации противоаритмического действия. Указанные различия обуславливают перспективность применения АЛЛАПИНИНА в качестве ААП широкого спектра действия.
Электрофизиологическими исследованиями установлено, что АЛЛАПИНИН вызывает угнетение проведения импульсов по проводящим структурам сердца: предсердиям, предсердно-желудочковому узлу, системе Гиса-Пуркинье и аномальным путям проведения. При регистрации обычной ЭКГ наблюдают увеличение продолжительности интервала PQ и расширение комплекса QRS. При регистрации внутрисердечных электрограмм выявлено: удлинение времени внутрипредсердного проведения, интервала AH, HV, снижение частоты, необходимой для развития блокады проведения импульсов по дополнительным аномальным трактам или полное их блокирование. АЛЛАПИНИН укорачивает длительность рефрактерных периодов в предсердиях и предсердно-желудочковом соединении и имеет тенденцию к такому действию в миокарде желудочков, что не присуще ни одному из известных антиаритмических препаратов.
АЛЛАПИНИН в отличие от большинства ААП 1 класса не угнетает функции автоматизма синусового узла, не оказывает отрицательного инотропного действия на миокард, не изменяет системное артериальное давление.
АЛЛАПИНИН принимают внутрь за 30 мин до еды, запивая теплой водой. Таблетки рекомендуется предварительно измельчить. Сначала назначают по 0,025 г каждые 8 часов. При отсутствии эффекта дозу увеличивают, назначая по 0,025 г каждые 6 часов. Возможно дальнейшее увеличение дозы до 0,05 г на прием через каждые 6-8 часов. Продолжительность лечения зависит от состояния больного и характера нарушения ритма и может продолжаться до нескольких месяцев. Высшие дозы при приеме внутрь: разовая 0,15 г, суточная 0,3 г.
Биодоступность АЛЛАПИНИНА равна 39%. При приеме внутрь период полувыведения препарата составляет 1-1,2 ч. Препарат подвергается интенсивной пресистемной биотрансформации. Активный метаболит дезацетиллаппаконитин имеет большой период полувыведения (до 5 ч при приеме внутрь). Максимальный антиаритмический эффект препарата наблюдается при приеме внутрь через 4-5 ч. Один из 3 основных метаболитов обладает гипотензивной активностью. При длительном применении препарата отмечено удлинение периода полувыведения. При почечной недостаточности период полувыведения увеличивается в 2-3 раза, а при циррозе печени в 3-10 раз.
При сердечной недостаточности 2в-3ст. Всасывание АЛЛАПИНИНА из желудочно-кишечного тракта замедлено (максимум концентрации на 120 минуте). В то же время уровень концентрации выше, что, вероятно, обусловлено снижением метаболической активности печени. Большую роль в выведении препарата у таких больных начинает играть почечная экскреция, на долю которой приходится до 28% введенного за сутки препарата.
Применение аллапинина в ряде случаев позволяет добиться, так называемой, полной «химической деструкции» аномальных путей проведения, что является особенно важным у лиц с пароксизмами мерцания-трепетания предсердий при синдроме преждевременного возбуждения желудочков, может рассматриваться как реальный путь снижения риска внезапной сердечной смерти.
АЛЛАПИНИН является препаратом, сочетающим надежность эффекта с небольшим числом безопасных осложнений. У больных с СССУ (это связано с увеличением частоты синусового ритма, особенно при исходной синусовой брадикардии) в дозе 0,075-0,1 г в сутки (3-4 таблетки) он ликвидирует не только нарушение ритма, но и клинические симптомы СССУ, которые не возобновляются на протяжении ряда лет.
Как было показано специалистами института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, АЛЛАПИНИН оказался весьма эффективным в комбинациях с хинидином и этмозином, в которых каждый из препаратов был использован в дозах составляющих ½ от их оптимальной терапевтической дозы. Результатом комбинированного применения явилось не только резкое повышение эффективности, но и снижение побочного действия.
Комбинация с β-блокаторами приводит к усилению антиаритмического действия АЛЛАПИНИНА и устраняет вызванную им синусовую тахикардию.
АЛЛАПИНИН не изменяет концентрацию дигоксина в плазме крови, но дигоксин повышает концентрацию АЛЛАПИНИНА, что требует коррекции его дозировки при данной комбинации.
По данным Замотаева Ю.Н. {18} купирующий эффект аллапинина наблюдался у 77% больных ПФФП. Побочные эффекты регистрировались у 28% пациентов, при этом наиболее часто встречаются внекардиальные, в большинстве случаев не требующие отмены препарата. Аритмогенные эффекты аллапинина возникают редко (4,7% случаев), их частота возрастает с увеличением дозы препарата свыше 100 мг/сут .
Класс II ААП.
БАБ обладают довольно умеренной антиаритмической активностью . Так , эффективность обзидана составляет до 8 % / И.П. Замотаев , 1985г. / Чаще происходит замедление числа желудочковых сокращений за счет угнетения АВ-проводимости , что и используют на практике .
Небиволол обладает выраженными антиаритмическими свойствами и повышает порог фибрилляции желудочков. Антиаритмическое действие обусловлено подавлением автоматизма сердца (в том числе в патологическом очаге) и замедлением А–В–проводимости.
Класс III ААП . Амиодарон .
Доминирующим электрофизиологическим эффектом , определяющим его принадлежность к III классу, является увеличение длительности потенциала действия за счет замедления реполяризации, что достигается блокадой калиевых каналов во 2-ю и 3-ю фазы трансмембранного потенциала действия / Salerno DM./ . Амиодарон демонстрирует умеренно выраженные свойства блокатора натриевых каналов, т.е. эффекты I класса. Препарата обладает неселективной a-b -блокирующей активностью, причем этот эффект в значительной степени опосредован влиянием на синтез гормонов щитовидной железы. Наряду с этим амиодарон обладает и a-блокирующей активностью. Поскольку кальциевые каналы очень чувствительны к симпатическим влияниям на сердце, через а-блокирующие эффекты препараты реализуют свое кальций-блокирующее или верапамилоподобное действие, которое у амиодарона реализуется напрямую. Как БАБ препарат угнетает 4-ю фазу трансмембранного потенциала действия (фазу спонтанной диастолической деполяризации), что приводит к снижению частоты синусового ритма. На ЭКГ эффекты препарата проявляются удлинением интервала P–Q при отсутствии изменений со стороны комплекса QRS и, что самое главное, существенным удлинением интервала Q–T. Последнее, с одной стороны, служит показателем насыщения препаратам, с другой стороны, в определенной степени является мерилом безопасности его применения. Таково многообразие электрофизиологических эффектов амиодарона . 60 % поступившего амиодорона накапливается в миокарде. Период полувыведения - до 50 суток.
Применение амиодарона считается обоснованной тактикой фармакологической кардиоверсии - уровень доказательности А . Выгодно отличается от препаратом выбора при лечении ФП у больных , имеющих органическое поражение сердца ( Сметнев А.С 1990, Zipes D.P. 2000). большинства других ААП возможностью применения у больных синдромом ВПВ и при ХСН за исключением кардиомегалии. Амиодарон является Перед назначением кордарона больному необходимо выполнить УЗИ щитовидной железы, определить уровень ТТГ и антител к ТПО в сыворотке крови, для выявления факторов риска развития КИТ и КИГ. Через 3 месяца приема кордарона необходимо повторно определить уровень ТТГ сыворотки крови. При нормальном значении ТТГ крови этот показатель в дальнейшем контролируется каждые 6 месяцев. Для дифференциальной диагностики типов КИТ больному необходимо выполнить УЗИ щитовидной железы с цветным доплеровским картированием, определить соотношение св. Т4 к св. ТЗ. Применение амиодарона для восстановления синусового ритма и удержания его у пациентов пожилого возраста имеет ряд преимуществ. Оказывая минимальное влияние на сократимость миокарда, амиодарон является препаратом выбора у больных с систолической дисфункцией левого желудочка, которая является противопоказанием для назначения ААП других классов. Ряд исследований доказали способность амиодарона снижать показатели смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда, или имеющих хроническую сердечную недостаточность . У пациентов, имеющих в анамнезе заболевания щитовидной железы, амиодарон-ассоциированный гипотиреоз развивается значительно чаще и составляет 31,7%, по сравнению с пациентами, где исходно щитовидная железа не была поражена и составляла 15% случаев. Развитие амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза преобладает у пожилых пациентов с интактной щитовидной железой, частота его развития 13% случаев, в то время как среди пациентов, имеющих патологию щитовидной железы, распространенность дисфункции -7% ( Дробышева Е. С., 2008). Выделяют 2 варианта тиреотоксикоза: тиреотоксикоз 1 и 2 типа. Кордарон-индуцированный тиреотоксикоз 1 типа связан с чрезмерным синтезом и секрецией тиреоидных гормонов в исходно существующих зонах автономии. Этот вариант тиреотоксикоза, как правило, развивается на фоне предшествующих заболеваний щитовидной железы, и может быть связан с манифестацией болезни Грейвса или формированием автономных узлов. Для таких больных характерен нормальный или, реже, сниженный процент поглощения радиоактивного йода щитовидной железой. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) у таких больных отмечаются признаки узлового зоба или диффузного токсического зоба (ДТЗ) с нормальным или усиленным кровотоком. Кордарон-индуцированный тиреотоксикоз 2 типа связан с чрезмерным высвобождением тиреоидных гормонов на фоне деструктивного процесса в железе. Этот вариант тиреотоксикоза встречается реже и, как правило, развивается на фоне интактной щитовидной железы (Newman С.М., Price A., Davies D.W. 1998; Wiersinga W.M. 1997).
Развитие гипотиреоза у больных, принимающих кордарон, чаще связывают с индукцией и прогрессированием аутоиммунного тиреоидита. Хорошо известно, что большое поступление йода в железу повышает иммуногенность тиреоидной ткани. Однако, в ряде случаев снижение функции щитовидной железы может быть обусловлено длительной блокадой органификации на фоне высокой концентрации интратиреоидного йода.
Развитие тех или иных осложнений со стороны щитовидной железы на фоне приема кордарона в определенной степени зависит от уровня йодобеспечения региона, в котором проживает больной. Так в йодобеспеченных регионах, к которым относится США, Япония чаще развивается гипотиреоз (по литературным данным от 10 до 22 % случаев). В йоддефицитных регионах, к которым относится Европа, Россия чаще развивается тиреотоксикоз (в 3-12 % случаев) (Loh К. 2000; Drexhage Н.А., Wit H.J. 2000; Langer P. 1996; Foresti V., Pepe R. 1989; Safran M., Martino E. 1988).
Схема введения амиодарона внутривенно:
Вначале вводится в/венно в дозе 5-7 мг/на кг массы тела , в течение 30-60 мин. Затем в течение суток назначают внутрь по 200 мг 3 раза. Схему можно повторить три дня подряд. Возможно кратковременное снижении АД - только при очень быстром в/в введении – за счет снижения ОПСС, что сопровождается некоторым учащением ЧСС и увеличением сердечного выброса .
Схема назначения АМИОДАРОНА внутрь (для восстановления синусового ритма ) :
Внутрь (амбулаторно). Дают 600-800 мг/в сутки , по 3 или 4 таблетки в день, в несколько приемов. И так до достижения суммарной накопительной дозы 10 г ( длительность приема от 12 до 16 дней ). При удлинении QT интервала на 10-15% необходимо перейти на поддерживающую дозу. Эффект в первые 12 часов не более 23 %.
Внутрь (в стационаре):
Дают 1200-1800 мг/ в сутки , в несколько приемов, до достижения общей дозы 10 г, а затем назначается поддерживающая доза 200-400 мг/сутки.
Например . Если назначаете по 6 таблеток в сутки , то длительность приема может составлять 8 дней (без перерывов). Следить за интервалом QT. При удлинении интервала на 10-15% необходимо перейти к поддерживающей дозе.
Например, если назначили 9 таблеток в день, то длительность может быть 5-6 дней. При удлинении интервала на 10-15% необходимо перейти к поддерживающей дозе.
Анализ интервала QT:
Формула Базетта: QTc = QTRR
Дисперсия интервала QT – это разница между Мах и Мin интервалом QT
Субанализ Роттердамского исследования свидетельствует , что увеличение QTd свыше 60 мс у пожилых людей является достоверным предиктором кардиальной смерти (1998).
В стационаре возможны другие схемы: начальная доза 1,2- 1,8 г/сутки в несколько приемов до суммарной дозы 10 гр. Затем поддерживающая доза 200-400 г/ сутки. Кардиоверсия обычно происходит в первые несколько дней лечения .
Амбулаторно назначается 600-800 г/ сутки до 10 гр. насыщения. Затем поддерживающая доза 200-400 г/ сутки.
С увеличением длительности приступа действие амиодарона снижается . Важно , то что препарат эффективен при ФП , рефрактерной к лечению другими ААП ( Шамов И.А. ,89 ). Аритмогенный эффект меньше , чем у других ААП - примерно у 1-5 % больных. На ЭКГ возможно удлинение инт. QT , редко - появление желудочковых тахиаритмий , в том числе типа « пируэт » .
Взаимодействие амиодарона с другими лекарствами:
а/ БАБ , АКК- гипотензия, брадикардия,
б/ лидокаин- брадикардия,
в/ дизопирамид - риск новых аритмий,
г/ фентанил - гипотензия, брадикардия, уменьшение сердечного выброса,
д/ рифампицин - снижение концентрации амиодарона.
Дронедарон. Группа бензофуранов. Не содержит иода, не нарушает функцию щитовидной железы. Имеет метан-сульфонильную группу, которая снижает липофильность препарата в тканях печени и легких. Оказывет минимальное влияние на интервал QT , что минимизирует шанс проаритмий . На 25% снижает рецидивы ФП [ 19 ] . Дронедарон-единственный ААП, доказанно улучшающий прогноз у больных ФП. Рекомендуется у больных с минимальными изменениями в сердце или в их отсутствие, при АГ с гипертрофией ЛЖ , при ИБС, при ХСН ФК I-II NYHA [ 85 ] . В исследовании ATHENA ( 4626 больных ) назначение дронедарона больным пароксизмальной и персистирующей ФП в дозе 400 мг два раз в сутки в течение 24 месяцев по сравнению с плацебо достоверно снизило число кардиоваскулярных госпитализаций и сроки ( до 4 суток ) [102] .
Нибентан .
В клинических исследованиях [20,21] было показано, что этот препарат увеличивает продолжительность потенциала действия, эффективных рефрактерных периодов предсердий, атриовентрикулярного узла, системы Гиса-Пуркинье и желудочков, существенно не влияя на внутрипредсердную и внутрижелудочковую проводимость, проявляя тем самым свойства, характерные для "чистых" антиаритмических препаратов III класса - блокаторов калиевых каналов. Нибентан не влияет на сократимость миокарда и уровень АД. В этих же исследованиях было показано, что нибентан, как и другие антиаритмические препараты этого класса, способен увеличивать продолжительность интервала Q-T, умеренно угнетать функцию синусового узла.Клинической эффективности нибентана пока посвящено небольшое количество публикаций. Первые из них относятся к 1995-1996 гг. Так, в работе М.Я. Руды и соавт. [ 22 ] продемонстрирована высокая эффективность препарата в дозе 0,125-0,375 мг/кг при суправентрикулярных нарушениях СР, в частности СР был восстановлен при пароксизмальной ФП у 8 из 11 больных, при хронической ФП - у 10 из 12(!). Весьма интересен опыт использования нибентана, представленный в работах [ 23, 24 ]. Проаритмический эффект нибентана составил 9% [25 ].
При лечении нарушений ритма у больных с заболеванием сердца применение комбинации бета-блокаторов и амиодарона эффективно далеко не у всех. Бета-блокаторы вообще обладают довольно умеренной антиаритмической эффективностью, а у амиодарона, несмотря на высокую эффективность, имеются много противопоказаний и экстракардиальных побочных эффектов.
Амиодарон, соталол и бисопролол эффективны в удержании синусового ритма после кардиоверсии у больных с ХСН и ПФФП ( G. E. Kochiadakis, N. E. Igoumenidis, M.E. Marketou et al. 2000; Plewan. G.Lebmann, G.Ndrepepa et al 2001;).
Класс IV ААП.
Верапамил у больных с ФП , в отсутствие дополнительных путей проведения, применяется в основном только для урежения частоты сердечных сокращений, так как его купирующий эффект не превышает 10% / класс рекомендаций 1 / . Противопоказан при синдроме WPW , т.к. в этой ситуации увеличивает частоту сокращений желудочков до 300 в 1 мин. , вплоть до фибрилляции желудочков .
Вводится в дозе 0,075-0,15 мг /на кг массы тела в течение 2 мин. , начало действия через 3-5 мин.
Метаболизм ААП. Несинтетические реакции метаболизма многих лекарств, в том числе ААП, варфарина ,карведилола, метопролола - протекают при участии нескольких изоформ цитохрома p450-CYP2D6. Это вызывает иногда генетически обусловленные значимые колебания периода полуэлиминации препаратов. Кроме того, в популяции белорусов около 10 % из них имеют фенотипически выраженный дефектный генотип CYP2D6 изоэнзима , обеспечивающего медленную реакцию гидроксилирования медикамента . Эти мутации носят рецессивный характер. В итоге замедление метаболизма выше указанных лекарств повышает риск развития интоксикации у пациентов с таким дефектом генотипа . Известно, что у носителей этого генотипа ниже реакция на пролекарства- кодеин и трамадол, повышен риск развития болезни Паркинсона и злокачественных новообразований.
Несмотря на почти двухвековую историю вопроса, природа и способы фармакотерапии ФП пока не нашли окончательного решения. Наглядным подтверждением этой точки зрения могут служить подходы фармакологического купирования ФП, основанные на традиционном применении ААП . Значимость медикаментозной кардиоверсии нередко подвергается критике в связи с недостаточной эффективностью, возможной передозировкой и опасными для жизни проаритмогенными влияниями ААП (L.L.Mackstaller, J.S. Alpert, 1997).