6 курс / Кардиология / Сердце и метаболический риск
.pdfмендуется контроль за «скрытыми» жирами. Растительные жиры – в разумных количествах (учитывают, что 1 ст. ложка оливкового или подсолнечного масла – 100 ккал).
Продукты, рекомендуемые к употреблению. Обязатель-
ны рекомендации по ежедневному употреблению свежих овощей и фруктов (оптимально – 400–500 г ежедневно при отсутствии противопоказаний, в остальных случаях – исходя из рекомендаций гастроэнтеролога). Оптимальное количество клетчатки – не менее 15 г/сут.
Снижение массы тела (TOMS, TOPH, TAIM). Умень-
шение веса на 5%, потребления жира (менее 30%), насыщенных жирных кислот (до 15%) наряду с увеличением физической активности (не менее 30–60 мин в день), потребление естественных антиоксидантов и клетчатки (до 15% на 1000 ккал) снижает риск развития СД 2-го типа на 58% [18, 75, 99].
Коррекция гипергликемии и феномена инсулиноре-
зистентности (UKPDS-34, ANS, STOP-NIDDM). Достиже-
ние нормогликемии. Идеальные значения: тощаковая гликемия – 4,3–5,3 ммоль/л, постпрандиальная – менее 7,8 ммоль/л. Целевые уровни при проведении сахароснижающей терапии: тощаковая гликемия – 7,3 ммоль/л, постпрандиальная – менее 7,8 ммоль/л.
Гиполипидемическая терапия (4S, HPS). Антигипертензивные средства (CAPPP, HOPE, ALMAZ).
Достижение и поддержание целевых уровней артериального давления – менее 130/85 мм рт. ст. ( < 120/75 мм рт. ст. в случае СД 2-го типа) – остается обязательным условием адекватности проводимого комплексного лечения МС и профилактики его осложнений [5, 108, 269].
Заместительная гормональная терапия при менопау-
зальном метаболическом синдроме (WISDOM, 2007).
Дезагрегантная терапия «по требованию». Уточнение нейроиммуноэндокринных и адипоцито-
киновых механизмов инсулинорезистентности способство-
вало рационализации лечебных подходов при МС и появлению новых классов лекарственных средств.
200
7.1. Лечение ожирения
Теоретически снизить избыточный вес нетрудно. Если уменьшить калорийность пищи на 250 ккал в день и одновременно на 250 ккал в сутки повысить физическую активность, то в итоге за неделю можно «недосчитаться» 3500 ккал, что приведет к потере 12 кг массы тела за год. Но в действительности путь снижения лишнего веса достаточно сложен. Основное правило, которым нужно руководствоваться, заключается в постановке реально выполнимых задач. Многоцентровые рандомизированные исследования демонстрируют, что снижение веса даже на 5–10% достоверно уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета у тучных людей. Поэтому сейчас первичной целью считается именно такое небольшое снижение веса. Можно похудеть на 20 кг за месяц, как гласят рекламные ролики, но этот подход обречен на провал: снижение уровня лептина из-за резкого похудания приведет к компенсаторному увеличению приема пищи и повторной прибавке веса [12, 13, 15, 35].
В основе современных представлений лежит признание хронического характера ожирения и, следовательно, необ-
ходимости долгосрочного лечения.
Вторым принципом является использование сравнитель-
но безопасных методов лечения (не более опасных, чем само заболевание).
Существующие подходы к лечению ожирения подразделяют на немедикаментозные методы (низкокалорийная диета, повышение физической активности), применение лекарственных препаратов и оперативные вмешательства (липосакция, гастропластика). Клинически значимым является уменьшение массы тела на 5–10% от исходной [12,18,177].
Следует поощрять аэробную физическую активность средней интенсивности общей длительностью 30–60 мин, предпочтительно ежедневно, дополненную увеличением повседневной обычной двигательной активности (бытовая нагрузка,
201
работа в саду, прогулка во время обеденного перерыва). Можно увеличить суммарное время, потраченное на физическую работу, если возвращаться к ней несколько раз в день. Полезно выполнение упражнений на преодоление сопротивления два дня в неделю, показаны программы двигательной реабилитации под наблюдением медицинского персонала
[31, 49, 60].
По причине, которая не вполне ясна, у лиц с инсулинорезистентностью и их родственников снижена толерантность к физической нагрузке. Степень энергозатрат в игровых видах спорта во многом зависит от активности участника, поэтому тучные люди, даже принимая участие в игре, остаются сравнительно малоподвижными.
Однако при ожирении трудно добиться стойкого снижения массы тела только за счет исключения определенных видов продуктов и повышения двигательной активности. Важной составляющей терапии по улучшению качества жизни пациентов с ожирением является фармакотерапия заболевания.
Медикаментозная терапия должна быть назначена в следующих случаях:
1)ИМТ > 30 кг/м2;
2)ИМТ > 27 кг/м2 и наличие факторов риска (СД, АГ, дислипидемия, в том числе в семейном анамнезе);
3)при недостаточной эффективности изменения образа жизни на протяжении 12 недель.
Основные требования к медикаментам, используемым для лечения ожирения, – предшествующее клиническому экспериментальное изучение, «открытая» формула, известный состав. Растительное происхождение вещества не делает его лишенным химической активности. «Волшебный» набор трав не может рассматриваться у лиц с МС как реальная альтернатива грамотной медикаментозной терапии [12,
75, 99, 107].
К лекарственным средствам для уменьшения избыточной массы тела предъявляются следующие основные тре-
бования (Raj S. Padwal, Sumit R. Majumdar, 2007):
202
•они должны способствовать клинически значимому уменьшению массы тела и снижению риска возникновения связанных с ожирением заболеваний;
•соотношение польза:риск при их применении должно быть оптимальным.
У лиц с МС патогенетически оправдано использование
немедикаментозных методов и орлистата (P. Hollander, L. Sjostrom, 1998). Орлистат (ксеникал) блокирует всасыва-
ние жиров в кишечнике, конкурируя с кишечными липазами, нарушает расщепление значительного количества поступающих с пищей триглицеролов до свободных жирных кислот и моноглицеролов, способствует выведению из организма около 30% жиров, поступающих с пищей.
Результаты применения орлистата в комбинации с энергетически сниженной диетой были оценены в мультицентровом рандомизированном параллельном исследовании (X-PERT) пациентов из 23 клинических центров разных стран (Австрии, Германии, Бельгии, Канады, Бразилии, Франции, Швейца-
рии, Мексики, Австралии) (H. Toplak, O. Ziegler et al., 2005).
Наиболее значимое уменьшение массы тела происходило в первые 4 недели – около 4 кг. Дальнейшее уменьшение массы тела (около 2 кг) отмечали на 4–8-й неделе, далее – на 8–12-й. У половины пациентов установлено уменьшение массы тела на 10% и более.
Важным обстоятельством является получение клинически достоверных результатов по снижению артериального давления и уровня общего холестерола. В исследовании X-PERT у пациентов с артериальной гипертензией установлено достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления и уровня общего холестерола. Эксперты данного исследования ссылаются также на результаты метаанализов пяти рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, согласно которым уменьшение массы тела при лечении орлистатом ассоциировано со снижением показателей артериального давления, уровня холестерола в крови, уровня глюкозы в крови натощак, снижением риска развития сахарного диабета 2-го типа.
203
Применение ксеникала позволяет снизить: уровень триглицеролов в сыворотке крови; уровень холестерола в сыворотке крови; уровень глюкозы в крови натощак; риск возникновения сахарного диабета 2-го типа;
риск развития артериальной гипертензии. Перечисленные свойства создают возможность для сни-
жения дозы препаратов, предназначенных для лечения артериальной гипертензии, а также пероральных гипогликемизирующих средств. В странах Европы и в США специалисты рекомендуют назначать орлистат пациентам не только в целях уменьшения избыточной массы тела, но и как дополнительное средство в терапии сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии и гиперхолестеролемии [183, 269].
Важным аспектом лечения ожирения и избыточной массы тела является возможность сохранения достигнутых в ходе терапии результатов. Именно для ожирения насущной проблемой стала кратковременность успеха и стремительность возвращения «потерянных» килограммов. О чем же свидетельствуют по этому поводу данные клинических исследований в отношении ксеникала? Авторы исследования X-PERT приводят результаты двух мультицентровых рандомизированных исследований пациентов с избыточной массой тела и ожирением. По данным двух мультицентровых рандомизированных исследований, у пациентов, потерявших ≥ 5% веса в течение первых 3 месяцев лечения, отмечалась стабилизация массы тела в последующие 2 года [15, 75].
Таким образом, ксеникал (орлистат) обеспечивает избавление от избыточной массы тела во время терапии, стойкий эффект после ее окончания, клинически подтвержденное замедление увеличения массы тела в течение 2 лет после окончания курса приема препарата. Отсутствие системного эффекта сводит к минимуму количество противопоказаний. Использование орлистата обязательно требует ограничения жира в диете. Нарушение этого условия ведет к стеаторее, при которой увеличивается вероятность потери жирораство-
204
римых витаминов. Следует серьезно отнестись к правилам приема препарата, так как их соблюдение гарантирует безопасность и эффективность лечения. Безопасность орлистата определяется прежде всего его малой абсорбционной способностью и максимальной концентрацией активного ингредиента не в крови, а в кишечнике, что исключает возникновение серьезных системных осложнений.
Сибутрамин (меридиа), действие которого основано на активации центральных норадренэргических и серотонинэргических структур, отвечающих за формирование чувства насыщения, периферических b3-адренорецепторов, усиливающих липолиз, существенно расширяет терапевтические возможности в лечении ожирения.
Инсулинсенситизаторы. Группа инсулинсенситизаторов расширилась в последние годы как за счет реабилитации «старых» препаратов из группы бигуанидов (метформин), так и появления сравнительно новых – глитазонов, а также в результате получения доказательств «инсулинсенситизирующих» эффектов у гипотензивного препарата из группы сартанов – антагониста рецепторов ангиотензина II 1-го типа телмисартана, а также у гипотензивных препаратов из группы агонистов имидозолиновых рецепторов – моксонидина и рилменидина.
Бигуаниды (метформин, см. параграф 7.3). Метформин неактивен в отношении β-клеток, не содержит гипогликемизирующих компонентов (не является сахароснижающим препаратом как таковым), не стимулирует секрецию инсулина, не снижает уровень гликемии у лиц без СД, уменьшает интенсивность процессов глюконеогенеза и содействует снижению тощаковой гипергликемии, потенцирует нормализацию постпрандиальных величин гликемии, увеличивает чувствительность периферических тканей к инсулину, снижает окисление жирных кислот. Основные эффекты метформина – торможение интенсивности процессов глюконеогенеза и скорости образования глюкозы печенью, уменьшение явлений инсулинорезистентности (как в печени, так
205
и на периферии), в том числе за счет индукции образования транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4) и улучшения утилизации глюкозы на периферии, снижение базальной гиперинсулинемии. Глюкозонормализующее действие метформина реализуется в основном через образование инсулинрецепторного субстрата (IRS) 2. Наиболее высокая концентрация IRS-2 регистрируется в печени; в мышцах – выше
IRS-1. Метформин усиливает транслокацию GLUT-1 в плаз-
матической мембране клеток печени, несколько в меньшей степени GLUT-4 в мышцах.
В начале лечения возможны гастроинтестинальные побочные эффекты метформина (метеоризм, тошнота, жидкий стул, металлический привкус во рту). Их вероятность минимизируется при старте терапии с низких доз и соблюдении режима титрации. Индивидуальная непереносимость в случае назначения оригинальных препаратов регистрируется редко. Число лиц с индивидуальной непереносимостью обычно не превышает 15% от общего числа больных, принимающих метформин [8].
Основные рекомендации по снижению риска развития побочных эффектов препаратов метформина: начинать лечение с низких доз (500 мг/сут во время или после ужина). Желательно ознакомить пациента с возможными диспептическими проявлениями, разработать план по увеличению дозы. Титрацию препарата производить каждые 3–7–14 дней; установить лечебную дозу (у взрослых 2000–2500 мг/сут); препарат принимать с пищей либо после еды, соблюдать режим приема.
Важно учитывать простые истины: на риск развития лактатацидоза не влияют ни длительность лечения, ни дозировка метформина, ни возраст и пол пациента. Однако вероятность лактатацидоза возрастает при почечной либо печеночной недостаточности, злоупотреблении алкоголем либо алкоголизме, в случае гипоксии, включая легочную и сердечную недостаточность (обычно тяжелые).
206
Исходя из современных позиций, допускается включение препаратов метформина в комплексную терапию больных с выраженной инсулинорезистентностью (в том числе для потенцирования действия сахароснижающих препаратов и препаратов инсулина) в случае легкой и средней тяжести сердечной и легочной недостаточности при наличии возможности регулярного мониторинга уровня лактата крови (не реже раза в 3 дня) [31, 54].
Назначение метформина противопоказано при нарушениях функции почек и печени, планируемом применении контрастных веществ, предстоящих серьезных хирургических вмешательствах, клинически выраженных проявлениях острых и хронических заболеваний, связанных с гипоксией (острая сердечная и дыхательная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт), наличии лактатацидоза в анамнезе, при хроническом алкоголизме.
Побочные эффекты встречаются у 15–20% больных, получающих лечение метформином: неспецифический абдоминальный дискомфорт, металлический привкус, тошнота, рвота, анорексия и диарея, позже может присоединиться нарушение всасывания в кишечнике солей. Нарушения обычно транзиторны. До 5% больных не переносят метформин изза диареи. Возможно снижение абсорбции цианокобаламина (V-В12) в дистальном отделе подвздошной кишки (у 30% больных, длительно – более 4–5 лет получающих метформин). Субнормальный уровень V-B12 регистрируется у менее чем 10% больных, что во многом обусловлено нарушениями абсорбции фолиевой кислоты и недостаточным ее содержанием в рационе.
Метформин потенцирует гипогликемизирующее действие производных сульфонилмочевины (ПСМ), глитазонов и препаратов инсулина. Циметидин конкурирует с метформином за транспортную систему в почечных канальцах, что может снижать экскрецию метформина (следует иметь в виду необходимость уменьшения дозы метформина при приеме этих двух препаратов). Потенциально возможно ожидать взаимо-
207
действия метформина с другими катионными препаратами, элиминируемыми из организма путем канальциевой секреции. Минимальны фармакокинетические изменения при одновременном приеме метформина и фуросемида либо нифедипина.
Глитазоны. Потенциальные преимущества глитазонов для сердечно-сосудистой системы: улучшение гликемического контроля и эндотелиальной функции, позитивные липидные эффекты и снижение явлений липотоксичности, возрастание кардиальной чувствительности к инсулину, снижение постинфарктного моделирования желудочков и интенсивности рестенозирования, неспецифические противовоспалительные эффекты.
Рассматриваются следующие факторы риска сердечной недостаточности у больных при терапии глитазонами: наличие катамнеза сердечной недостаточности, предшествующего инфаркта миокарда или болезней миокарда, артериальной гипертензии с длительным отсутствием достижения целевых уровней АД, левожелудочковой гипертрофии, болезней аорты или митрального клапана, преклонный возраст (> 70 лет), длительный диабет с отсутствием клиникометаболической компенсации, существующий ранее отек либо текущее лечение петлевыми диуретиками, развитие отека или увеличение веса как следствие терапии глитазонами, параллельное применение препаратов инсулина, хроническаяпочечнаянедостаточность(креатинин>300/ммоль/л).
Липосакция пропагандируется пластическими хирургами и приветствуется больными как одномоментное решение эстетических проблем, но многоцентровые исследования демонстрируют, что вес, потерянный таким образом, восстанавливается при отсутствии изменения стиля жизни [177].
Поскольку при тяжелом ожирении (ИМТ > 40 кг/м2) риск внезапной смерти увеличивается в 15–30 раз, приходится для этого контингента рассматривать и такие варианты ле-
чения, как редуцированная диета (800 ккал/сут), гастропластика или обходное шунтирование желудка [110].
208
7.2. Коррекция нарушений углеводного обмена
Результаты исследования UKPDS подтвердили важность адекватной и своевременной гипогликемической терапии при метаболическом синдроме. Медикаментозное лечение при МС следует начинать при недостаточной эффективности диетотерапии,уровнегликозилированногогемоглобинаболее 6,5% и глюкозы в плазме крови натощак более 6,0 ммоль/л. На основании результатов многочисленных крупномасштабных исследований можно с уверенностью говорить о том,
что назначение метформина, диабетона, аскарбозы (см. па-
раграф 7.3) при МС позитивно воздействует не только на состояние углеводного обмена, но и на основные факторы сер- дечно-сосудистого риска – избыточную массу тела, липидный спектр крови и артериальную гипертензию [5, 35, 38, 54, 65, 106, 269]. Тиазолидиндионы (см. параграф 7.3) – отно-
сительно новый класс препаратов, снижающий ИР мышечной и жировой ткани, но имеющий ряд серьезных побочных эффектов. От применения троглитазона пришлось отказаться, несмотря на его высокую эффективность в отношении коррекции ИР, из-за гепатотоксичности, появления отеков, анемии, увеличения массы тела. Крупномасштабные исследования с пиоглитазоном и розиглитазоном будут завершены
в2008 г. [39, 285].
7.3.Современные принципы лечения сахарного диабета 2-го типа
Наблюдаемый повсеместно рост случаев сахарного диабета 2-го типа, «тревожная пропорция» больных, не достигающих рекомендуемых целей лечения, драматическое омоложение СД 2-го типа с возраста более 65 лет до 25–60 лет предопределили более активные подходы к лечению данной патологии. Ранее, в 2006 г., был впервые представлен первый интернациональный консенсус ADA и EASD по оптимиза-
209