6 курс / Кардиология / Ишемическая_болезнь_сердца_Распространенность,_профилактика,_адаптация

различаются у близнецов [155]. Согласно результатам клиникогенеалогических исследований, риск развития алкогольной зависимости для детей алкоголиков в 4 раза выше, чем для детей не алкоголиков [320]. Использование стратегии приемных детей убедительно подтверждает значительный вклад наследственных факторов в возникновение алкогольной зависимости, как у мужчин, так и у женщин. Так, D.W. Goodwin (1984) [321] показал, что среди детей алкоголиков у мужчин алкогольная зависимость встречается в 25-50% случаев, а у женщин в 5- 8%, независимо от воспитания в родной или приемной семье. В классическом исследовании М. Bohman et al. (1981) 913 женщин, переданных на воспитание в приемную семью до восьмимесячного возраста, показано, что алкогольная зависимость в 3 раза чаще возникала у дочерей матерей, страдающих алкоголизмом, чем у дочерей женщин им не болевших [255].

J. Stabenau, V. Hesselbrock (1983) [438] показали, что среди женщин с алкогольной зависимостью диагноз алкоголизма ставился обоим родителям в 2 раза чаще, чем среди больных алкоголизмом мужчин. Та же тенденция прослеживается среди отцов пробандов-женщин - отцы больных алкоголизмом женщин чаще, чем отцы больных алкоголизмом мужчин, страдали алкоголизмом [108].

Существует даже такая точка зрения [438], что наследуется не столько предрасположенность к алкоголизму, сколько особая уязвимость нервной системы и тесно связанные со злоупотреблением алкоголем личностные особенности. Этими же авторами показано, что независимо от пола асоциальные черты личности определяют более ранний возраст начала алкоголизации, первого сильного опьянения, первого опохмеления и регулярного пьянства. Частое сочетание алкоголизма у женщин с аффективными расстройствами у них самих и их ближайших родственников заставляет думать о существовании наследственно обусловленного "депрессивного спектра расстройств", включающего алкогольную зависимость, аффективные нарушения и расстройства личности [316 320]. К возможным генетическим маркерам алкоголизма относятся группы крови АВО, серологические показатели, антигены комплекса гистосовместимости (HLA), антигены АВН, чувствительность к фенилтиокарбамиду, дефекты цветового зрения, особенности телосложения, двигательное доминирование и др. Причем исследовались в основном мужчины, исследования популяции женщин с алкогольной зависимостью немногочисленны [111,198]. Исследование дерматоглифических показателей при алкоголизме немногочисленны и часто противоречивы. Так, Т.Л. Солодкая в 1988 году, изучив дерматоглифику 149 мужчин с алкоголизмом выявила некоторые дерматоглифические признаки, по частоте встречаемости которых больные алкоголизмом достоверно отличались от здоровых [186]. Это сложный

- 160 -

узор на 1-ом пальце правой руки, завиток на 5-ом пальце левой руки - у больных наблюдались реже, у них же была понижена симметрия узоров на 5-х пальцах рук. Были найдены высокодостоверные отличия в гребневом счете. Из признаков ладонной дерматоглифики отличия состояли в полях окончания главных ладонных линий: линия А оканчивалась в поле 5 на правой руке чаще у больных, в поле 3 на левой руке реже в группе больных. Линия В на левой руке оканчивалась в ладонном поле 5 только у больных, линия С на правой руке также оканчивалась в ладонном поле 5 только в группе больных, в поле 7 реже оканчивалась у больных, линия Д у больных оканчивалась реже в поле 9. Реже встречался среди больных двойной ладонный трирадиус "а", чаще отсутствовал трирадиус "с", причем на правой руке различия более значительны, чем на левой. Также реже наблюдалось у больных сочетание осевых трирадиусов tt на левой руке.

Анализ исследований L. Staessen et al. (1994) указывают на взаимосвязь между потреблением алкоголя и уровнем АД [312], Lang и

соавт. (1988). Исследование ARIC (Atherosclerosis Risk Factors in the Community) показало, что потребление алкоголя в дозе свыше 210 г/нед. является независимым фактором риска АГ. Прием в дозе 1-209 г/нед. ассоциирует с риском развития АГ 0,88-0,89 (низкий риск) для белых мужчин и черных женщин, 1,71 - для черных мужчин (сопоставим с риском для дозы свыше 210 г/нед.). Прием алкоголя нормотензивными лицами ассоциирует с повышением АД в среднем на 5/7 мм. рт. ст. через 1 час, гипертониками с повышением артериального давления на 10/4 мм. рт. ст. через такой же промежуток времени. Постоянный прием алкоголя практически здоровыми лицами вызывает различные колебания артериального давления, а гипертониками повышение артериального давления [477]. А.Н. Бритов (1997), считает, что в 20% случаев АГ обусловлена злоупотреблением алкоголем [22]. Исследование Wetteman et al. (1990) показало увеличение риска развития АГ на 40% при потреблении 20-34 г алкоголя в сутки и на 90% - при приеме более 35 г в сутки [280]. Согласно современным рекомендациям, потребление алкоголя следует уменьшить до 30 мг/день в пересчете на чистый этанол, а женщинам и лицам с низким весом в два раза меньше [477].

Развитие АГ на фоне приема алкоголя связывают с активацией СНС (сохраняется на протяжении всего периода потребления алкоголя и в пределах 10 дней после его последнего приема), угнетением барорецепторных рефлексов, воздействием на центральную нервную систему, повреждением почек с формированием de novo тубулостромальных нарушений, гиперурикемии, развитием острой мочекислой нефропатии [477].

J.M. Gaziano et al. (1993) описали как протак и антиатерогенное влияние алкоголя на липидный состав сыворотки крови [380]. Так, при

- 161 -

малом и умеренном потреблении алкоголя (до 35 - 40 мл) повышается уровень ХС ЛПВП, при значительном - повышается уровень ТГ от 3,4 до 7,9 ммоль/л, ХС ЛПНП на 20 % от исходного. При наличии цирроза печени, вызванного длительным приемом алкоголя, происходит снижение ОХС и ХС ЛПВП [144]. Потребление 6 порций и более 100% алкоголя в день (1 порция - 10 г 100% этанола) сопровождается увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [350]. Французский парадокс (уменьшение смертности от ИБС на территории Франции в 2 раза при значительно большем потребление вина и других алкогольных напитков ее жителями) объясняется высокой антиоксидантной активностью красного вина в отношении ХС [350]. Риск развития деменции на фоне приема алкоголя при низком - умеренном потреблении алкоголя (1-3 дринка/день) составляет 0,58, у лиц, не употребляющих спиртные напитки и принимающих свыше 4 дринка в день, - 1,0 [235].

Распространенность привычки к потреблению алкоголя среди мужчин 40-59 лет, по данным проспективного наблюдения в течение 21,5 года, составляет 94,5% [144]. Количество мужчин, потреблявших алкогольные напитки, более чем в 16 раз превышает число непьющих. По результатам исследования лиц Школы пациента г. Томска, потребление алкоголя зарегистрировано у 20,3% гипертоников [27].

Любые рекомендации по употреблению спиртного должны учитывать не только сложную связь между алкоголем и патогенезом болезней сердца, но также известный вред здоровью, который наносит злоупотребление алкоголем. Потребляемый в значительных количествах этанол может вызвать систолическую и диастолическую миокардиальную дисфункцию, артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, аритмии и даже внезапную смерть. В связи с этим выход один - полный отказ от алкоголя. В то же время приём алкоголя в малых дозах (обычно определяемых как 3-9 дринков в неделю), по всей видимости, вызывает снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, что было показано в большом количестве клинических исследований. И запрещение приёма алкоголя, возможно, способно лишить часть пациентов потенциальной пользы от его приёма [65].

Различные спиртные напитки содержат алкоголь в неодинаковых количествах, что определяет важность применения метода стандартизации. За универсальную единицу потребления спиртных напитков был принят один дринк, соответствующий 12 г (15 мл или 0,5 унции) в пересчёте на чистый спирт. Уровень смертности среди тех, кто воздерживается от алкоголя, более высокий в сравнении с лицами, принимающими 1—2 дринка в сутки. Имеются данные, согласно которым потребляемый в умеренных количествах алкоголь снижает также риск развития ишемического инсульта, сердечной недостаточности, диабета и деменции

[234].

- 162 -

Этанол способен вызывать повреждение кардиомиоцитов посредством нескольких механизмов. Во-первых, он и его метаболиты - ацетальдегид и ацетат - могут оказывать прямое токсическое действие на миокард. Во-вторых, дефицит ряда витаминов, минералов или электролитов, который часто наблюдается у злоупотребляющих алкоголем, может привести к ещё более выраженному нарушению функций сердца. В-третьих, ряд веществ, иногда добавляемых в спиртные напитки, таких как свинец (к «самогону») и кобальт, сами по себе токсичны для миокарда. Наконец, потребляемый в больших количествах и постоянно алкоголь нарушает процессы метаболизма в миокарде и печени, что обусловливает развитие «энергетической» сердечной недостаточности. Этанол и ацетальдегид нарушают цикл сокращение-расслабление кардиомиоцитов, митохондриальное окислительное фосфорилирование и понижают сократительную функцию сердца, повреждая сарколемму, саркоплазматический ретикулум, митохондрии и собственно сократительные белки. Электронно-микроскопические исследования на экспериментальных животных, получавших этанол в течение короткого периода времени в количествах, эквивалентных таковым у лиц, злоупотребляющих алкоголем, демонстрируют дилатацию саркоплазматического ретикулума и набухание митохондрий с фрагментацией крист и большим количеством вакуолей, наполненных гликогеном. В случаепродолжения введения этанола появляются признаки дегенерации миофибрилл и интерстициального фиброза. В дополнение к действию этанола на сократительный аппарат миокарда его избыточный эпизодический или постоянный приём способен подавлять синтез белков миофибрилл. При микроскопических исследованиях в миокарде лиц, злоупотребляющих алкоголем, обнаруживают накопление коллагена в экстрацеллюлярном матриксе, а также рост межмолекулярных сшивок [383]. Постоянный приём алкоголя может индуцировать развитие левожелудочковой диастолической и/или систолической дисфункции. Диастолическую дисфункцию, обусловливаемую в той или иной степени интерстициальным фиброзом миокарда, часто обнаруживают у лиц, в избытке потребляющих спиртное, как правило, в отсутствие клинической симптоматики. Примерно у половины больных хроническим алкоголизмом, у которых не отмечается симптомов заболевания сердца, выявляют электрокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка при сохранной систолической функции. Этанол может приводить к асимптомной левожелудочковой систолической дисфункции даже у практически здоровых лиц при потреблении алкоголя в относительно небольших дозах. У тех, кто продолжает приём алкоголя, как правило, развиваются симптомы застойной сердечной недостаточности, которые свидетельствуют о развитии дилатационной (алкогольной) кардиомиопатии. Фактически алкоголизм является основной причиной

- 163 -

развития неишемической дилатационной кардиомиопатии в развитых странах. По разным оценкам, в 2—50% случаев дилатационная кардиомиопатия обусловливается избыточным приёмом спиртного и ее следует рассматривать в рамках алкогольной кардиомиопатии (АКМП).

Обычно она развивается при потреблении алкоголя в количестве, эквивалентном 80-100 мл чистого этанола, ежедневно в течение 5-10 (20) лет. Женщины более подвержены кардиотоксическим эффектам этанола, и алкогольная кардиомиопатия у них дебютирует, как правило, при потреблении меньших доз алкоголя в течение более короткого промежутка времени [481]. В периоде абстиненции левожелудочковая систолическая и диастолическая функции обычно улучшаются, причем, чем раньше больной начинает воздерживаться от приема алкоголя, тем положительные эффекты более выражены. Даже у пациентов с типичной АКМП могут отмечаться существенное увеличение фракции выброса левого желудочка и обратное развитие симптомов сердечной недостаточности при полной абстиненции или значительном снижении потребления алкоголя. Как правило, регресс симптоматики наблюдается в течение первых 6 мес. воздержания, но в ряде случаев может продлиться до года.

Несмотря на то, что у многих злостных потребителей спиртного формируется АКМП, у части пациентов этого не происходит, что может объясняться их разной восприимчивостью к кардиотоксическим эффектам алкоголя. В ряде исследований была выявлена связь между генетическим полиморфизмом в гене ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и развитием АКМП. У лиц, гомозиготных по делеционной мутации в гене АПФ, повышены плазматические и миокардиальные уровни АПФ. У пациентов с подобной мутацией, воздерживающихся от приёма алкоголя, повышен риск развития гипертрофии левого желудочка и идиопатической дилатационной кардиомиопатии. У тех же, кто употребляет алкоголь, выше риск развития АКМП. Определённую роль в развитии и прогрессировании алкогольной болезни играют также полиморфизмы генов алкогольдегидрогеназы и альдолазы, которые участвуют в метаболизме этанола и имеют изоформы с различными константами Михаэлиса, определяющими скорость их работы и динамику накопления субстратов[65].

Чувствительность к алкоголю зависит от активности алкогольдегидрогеназы-2 (АДГ2) и альдегиддегидрогеназы-2 (АлДГ2), ответственных за метаболизм 90% экзогенно поступающего этанола. Аллели генов, кодирующих эти ферменты, – АДГ2–2 и АлДГ2–2 – широко распространены в восточно-азиатских популяциях, предопределяют аномальную активность алкоголь-окисляющих ферментов, повышенную чувствительность к этанолу и снижение риска злоупотребления алкоголем. У носителей аллеля АлДГ2–2 отмечается низкая активность АлДГ2. При употреблении даже незначительных доз алкоголя у них накапливается в

- 164 -

крови альдегид, и они незамедлительно испытывают так называемую флаш-реакцию в виде чувства жара, покраснения кожных покровов, тошноты, а также сердцебиения, подъема АД, болей в области сердца и страха. Флаш-реакция представляет собой отравление альдегидом с выраженной неприятной симптоматикой. Систематическое употребление алкоголя у носителей аллеля АлДГ2–2 встречается редко, чаще всего в малых дозах. В экспериментах in vitro образуемые геном АДГ2–2 изоформы АДГ2 демонстрировали в отношении этанола высокую каталитическую активность. Но данных in vivo о накоплении альдегида в крови у его носителей при употреблении алкоголя не получено, характерный флаш-синдром не описывается [299].

Этанол, потребляемый в высоких дозах, ингибирует окисление свободных жирных кислот в печени, что стимулирует в ней синтез триглицеридов и секрецию липопротеинов очень низкой плотности, поэтому при злоупотреблении алкоголем наиболее часто развивается гипертригицери-демия. В дополнение к этому может наблюдаться повышение концентрации общего холестерина и липопротеинов низкой плотности. Следовательно, пациентам с гиперлипидемиями следует рекомендовать ограничить употребление спиртного. В то же время регулярный приём алкоголя в умеренных количествах приводит к повышению концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [65]. Злоупотребление алкоголем ассоциируется с повышением частоты развития ИБС и сердечно-сосудистых заболеваний в целом, а также смертности от них. Это отчасти может быть обусловлено высокой распространённостью среди данных контингентов классических факторов риска развития этих заболеваний - АГ, увеличенной массы миокарда левого желудочка сердца (в сочетании с систолической и/или диастолической дисфункцией) и гипертриглицеридемии. К тому же алкоголизму часто сопутствует табакокурение. В то же время, как уже отмечалось, алкоголь в средних и небольших дозах (2-7 дринков в неделю) способен снижать частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них и среди мужчин, и среди женщин. Подтверждение этому было получено в ходе многочисленных проспективных и ретроспективных исследований, в которых группами контроля были как лица, придерживающиеся абстиненции, так и злоупотребляющие алкоголем [410]. В нескольких проспективных когортных исследованиях было показано, что у лиц, употребляющих алкоголь в умеренных количествах, риск развития ИБС и ишемического инсульта на 40—70% меньше, чем у непьющих и злоупотребляющих алкоголем [418]. Механизмы, посредством которых алкоголь снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, представляются мультифакторными и включают такие звенья, как: 1) увеличение концентрации ЛПВП, 2) подавление агрегации тромбоцитов, 3) снижение вязкости крови и

- 165 -

концентраций фибриногена, фактора VII и фактора Виллебранта, 4) усиление антиоксидантной защиты (благодаря полифенолам и биофлавоноидам красного вина), 5) усиление фибринолиза (за счёт увеличения концентрации эндогенного тканевого активатора плазминогена и сопутствующего снижения активности эндогенного ингибитора активатора плазминогена), 6) торможение реакций воспаления [379].

Одни исследователи полагают, что все алкогольные напитки оказывают кардиопротективное действие, в то время как другие отмечают, что кардиопротекция наиболее выражена у вина. Имеются данные, согласно которым вино, особенно красное, наиболее полезно для сердца и, возможно, благодаря высокому содержанию в нем полифенолов (ресвератрола) способно оказывать более сильное непосредственное положительное влияние на реактивность сосудов, гемостаз и оксидативный стресс. Тем не менее, в большинстве исследований не отмечено различий в действии красного и белого вина. По данным некоторых авторов, кардиопротективные эффекты алкоголя в умеренных количествах реализуются только у лиц с повышенным риском развития ИБС (возраст более 50-60 лет, мужчины с концентрацией ЛНП в крови больше 200 мг/дл и женщины с множественными факторами риска развития атеросклероза). Другие исследователи отмечают, что приём алкоголя в небольших и умеренных количествах ассоциируется со схожим снижением риска развития ИБС как у больных сахарным диабетом, так и у лиц, у которых он отсутствует. Снижение смертности от сердечнососудистой патологии среди пациентов без признаков болезни сердца при употреблении умеренного количества алкоголя связано с уменьшением риска внезапной смерти. В исследовании Physicians Health Study, в котором приняли участие более 21 000 человек, употреблявших от 2 до 6 дринков в неделю, было выявлено значимое снижение риска внезапной смерти (относительный риск 0,4 и 0,21 соответственно) в сравнении с теми, кто пил реже или не пил совсем. В противоположность этому злоупотребление алкоголем (6 дринков и более в день) приводило к повышению риска внезапной смерти [378]. Умеренное потребление алкоголя лицами, выжившими после инфаркта миокарда, по всей видимости, способно уменьшить смертность в отдалённом периоде. В то же время алкоголь, употреблённый незадолго до развития инфаркта миокарда, не способствует уменьшению размера некроза и предрасположенности к последующему развитию аритмий и сердечной недостаточности. Краеугольным камнем диалектики алкоголизма является бифазное, кардиопротективно/кардиотоксическое действие алкоголя. Эффекты алкоголя представляются дозозависимыми: рост вероятности развития ИБС отмечают как при полном воздержании от алкоголя, так и при злоупотреблении им. Рассмотрение кардиопротективного действия алкоголя, нивелирующегося при развитии алкогольной кардиомиопатии.

- 166 -

Несмотря на то, что алкоголь является значимым фактором риска, в России отсутствует целенаправленная антиалкогольная политика. Между тем ВОЗ предлагает целый ряд мер, позволяющих добиться снижения потребления алкоголя: увеличение их стоимости, ограничение продажи, числа выдаваемых лицензий, внедрение государственной монополии на оптовую торговлю алкоголем, широкое информирование населения о вреде алкоголя и др. (WHO. Geneva. 2004). Кроме того, необходима активная профилактика по отношению к лицам, злоупотребляющим алкоголем.

3.9. Наследственная отягощенность

Наряду с изучением традиционных факторов риска активно ведутся поиски генетических маркеров для оценки вероятности развития ИБС. В настоящее время в некоторые рискометры уже включен такой параметр как наличие ССЗ у родственников. Оценка эффективности использования генетических маркеров для оценки риска развития ССЗ интенсивно обсуждается во всем мире. Этиология ССЗ остается неизвестной, однако в настоящее время, очевидно, что наряду с факторами окружающей среды в формирование предрасположенности к ССЗ вносят свой вклад генетические факторы. Одной из стратегий поиска генетических факторов риска развития мультифакториальных заболеваний в настоящее время является выбор генов-кандидатов, определенные аллельные варианты которых могли бы вносить вклад в развитие заболевания. Аллельный вариант – это одно из альтернативных структурных состояний гена, характеризующееся уникальной последовательностью нуклеотидов [39]. Оно может определяться как заменой одного нуклеотида (однонуклеотидный полиморфизм), так и инсерциями или делециями последовательности нуклеотидов. Как правило, для анализа выбираются аллельные варианты, ассоциированные с изменением работы (активности) белкового продукта (фермента). Выбор генов-кандидатов проводится на основании анализа метаболических нарушений, известных для изучаемой патологии [18]. Ряд зарубежных исследователей продемонстрировал превалирование аллеля PlA2 гена GPIIIα среди пациентов с ИМ [245]. Наличие аллеля PlA2 приводит к усилению сигнальной функции гликопротеинового комплекса IIb/IIIa и ассоциируется с повышенной АДФ-индуцированной агрегацией тромбоцитов in vitro [344]. Аминокислотная замена Thr145Met GPIbα локализуется в лейцин-богатом районе гликопротеина GPIbα, ответственном за связывание рецептора с лигандом, и приводит к повышению активности тромбоцитов. Аллель Met145 GPIbα также был ранее ассоциирован с повышенным риском развития артериальных тромбозов [397]. Аналогичные данные получены нашими исследователями С.Н. Пчелиной и М.В. Дубиной (2009) [154].

- 167 -

Мета-анализ данных, полученных на различных популяциях, выявил достоверную ассоциацию аллеля 191R гена PON1 с повышенным риском развития атеросклероза [292].

Следует отметить, что генотипические характеристики пациента имеют ряд преимуществ по сравнению с другими показателями: они не изменяются в течение жизни и являются немодифицируемыми факторами риска в отличие от других, таких как курение, ожирение, гиперхолестеринемия, повышенное АД. Еще одним геном-кандидатов, ответственных за развитие ССЗ является ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Он локализован в хромосоме 17q 23 и экспрессируется во многих тканях, включая эндотелий кровеносных сосудов, эпителиальные клетки почек и других. Это один из ключевых ферментов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), участвующей в регуляции АД и водно-солевого гомеостаза. Этот фермент гидролизует ангиотензин I в ангиотензин II — альдостеронстимулирующий пептид, и в то же время он инактивирует брадикинин. Через продукцию ангиотензина II и подавление брадикинина АПФ способствует развитию атероскероза, тромбоза и супрессирует эндогенную фибринолитическую функцию[43].

Известно, что межиндивидуальные различия концентрации фермента в плазме крови на 50% определяются инсерционно-делеционным полиморфизмом (I-D-полиморфизмом). У больных с делеционным генотипом DD содержание фермента в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у больных с генотипом II, а у пациентов с генотипом ID промежуточный уровень фермента 2. Установлено, что аллель D и особенно генотип DD гена АПФ — факторы риска развития ССЗ в различных популяциях и ассоциируются с повышенным содержанием АПФ и ангиотензина II в крови, тогда как аллель I и особенно генотип II — протективные факторы. Gambien и соавт. (2002) установили ассоциацию генотипа DD АПФ с высоким риском развития ИМ, при этом генотип DD ассоциируется с отягощенной наследственностью по ИБС с летальным исходом [285].

Многими исследователями показано [240] увеличение встречаемости делеционного аллеля D у больных ИМ по сравнению с контролем [318]. Это позволяет считать аллель D одним из факторов наследственной предрасположенности к ИМ.

Генотип DD можно рассматривать как один из маркеров неблагоприятного быстропрогрессирующего течения ИБС, возможно, с высокой вероятностью летального исхода. Обнаружено увеличение распространенности аллеля D в материале аутопсий умерших после ИМ больных по сравнению с оставшимися в живых [398] обнаружили, что в группе больных с различными осложнениями ИМ, такими как ранняя постинфарктная стенокардия, развитие повторного ИМ, как нефатального,

так и с летальным исходом, увеличена распространенность аллеля D. I-D-

- 168 -

полиморфизм гена АПФ связан не столько с развитием атеросклероза коронарных артерий, сколько с гемодинамически значимыми эпизодами коронароспазма и коронаротромбоза.

Одним из основных факторов риска ИБС служит повышенный уровень атерогенных липопротеинов [38]. Гены, кодирующие белки липидного обмена, рассматриваются как перспективный объект для исследования. Поскольку повышенный уровень аполипопротеина-В (апо- В) сам является независимым фактором риска ИБС [38], полиморфизм гена апо-В изучается особенно активно. Большое внимание уделяется изучению гена другого апобелка, компонента атерогенных липопротеинов — апо-Е. Генами-кандидатами для изучения являются также ген липопротеинлипазы, превращающий ЛПНП путем гидролиза ТГ, гены рецепторов пролифератов пероксисом (PPAR). Эти ядерные рецепторы способны регулировать транскрипцию огромного количества генов, в том числе генов липидного обмена.

В метаболизм липидов вовлечено большое количество белковых молекул. Эти белки с их генами также являются компонентами системы метаболизма липидов и рассматриваются как кандидаты для изучения возможной связи с развитием и течением ИБС [38].

Описана последовательность нуклеотидов в гене апо-В, найдено значительное количество мутаций и полиморфных маркеров.

Апо-В — участок сборки и секреции липидтранспортных частиц — липопротеинов, содержащих ТГ и ХС как экзо-, так и эндогенного происхождения. Его роль также незаменима во внутрисосудистом транспорте; он рецептор опосредованной элиминации различных классов липопротеинов [283]. Аминокислотная последовательность апо-В-100 расшифрована полностью. Этот белок содержит 4536 аминокислот и сигнальный пептид из 27 аминокислот, находящийся в N-концевой части апо-В [449]. J. Innerariti и соавт. 11 в 1987 г. впервые выявили семейный характер дефекта апо-В, т.е. генетическую природу этой аномалии. В основе лежит мутация в гене апо-В (Arg3500Gln). В результате развивается тяжелая гиперхолестеринемия, частота развития ИБС нередко фенотипически не отличается от семенной гиперхолестеринемии вследствие дефекта самого рецептора ЛПНП [271]. Длина сигнального пептида апо-В варьирует в человеческой популяции.

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) — одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний человека, встречающееся в большинстве популяций с частотой 1:500 [292]. Это полигенное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вызываемое мутациями гена рецептора ЛПНП. СГХС характеризуется выраженным повышением концентрации ОХ в плазме крови и развитием ИБС у гетерозиготных пациентов на 15—20 лет раньше, чем в среднем в популяции. Вероятность смерти у больных, имеющих мутации в гене

- 169 -