4.4 Исследование зависимости клинического течения инфекций от состояния иммунитета у обследованных больных
Одной из задач настоящего исследования было изучение особенностей кли- нического течения ХРКГ и РБВ в зависимости от состояния общего и местного иммунитета. С этой целью проанализировали показатели системного иммунитета и уровни цитокинов в ВС 42 больных ХРКГ и уровни цитокинов в ВС 22 больных РБВ в зависимости от длительности заболевания, частоты рецидивов в течение года и интенсивности клинических проявлений (таблицы 16–24).
Т а б л и ц а 1 6 – Показатели системного иммунитета у больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий, в зависимости от длительности
заболевания (n=42)
Показатели иммунограммы |
При длительности заболевания <2 лет (n=27) |
При длительности заболевания ≥ 2 лет (n=15) |
||
Медиана |
МКР |
Медиана |
МКР |
|
Лейкоциты, х109/л |
6,1* |
4,9–7,0 |
4,6* |
3,8-4,8 |
Лимфоциты, % |
36,0 |
26,3–40,8 |
51,5 |
38,8-65,8 |
Лимфоциты, 109 |
2,0 |
1,8–2,4 |
2,1 |
1,7-3,0 |
Нейтрофилы, % |
52,0 |
47,8–61,8 |
33,5 |
24,8-52,0 |
Нейтрофилы, 109/ |
4,3* |
3,4–4,5 |
1,2* |
1,0-1,6 |
CD3, % |
69,0 |
61,5–70,5 |
70,0 |
65,0-72,0 |
CD4, % |
43,5 |
37,5–45,3 |
41,5 |
38,8-42,8 |
CD8, % |
25,5 |
22,0–31,3 |
28,0 |
23,3-32,0 |
CD20, % |
14,5 |
13,0–16,0 |
15,0 |
9,5-16,8 |
CD25, % |
15,0 |
14,5–21,0 |
16,0 |
14,5-19,0 |
CD16, % |
10,5 |
8,5–12,3 |
9,0 |
8,3-12,8 |
CD4/CD8 |
1,7 |
1,2–2,1 |
1,4 |
1,3-1,8 |
НСТ спонтанный, % |
31,0 |
13,0–52,5 |
36,5 |
14,3-43,8 |
НСТ активированный, % |
66,5 |
56,3–84,0 |
48,0 |
45,3-60,5 |
Фагоцитарный индекс, % |
66,0 |
59,0–69,5 |
63,0 |
54,8-68,3 |
Коэффициент киллинга |
38,0 |
30,0–45,5 |
31,0 |
21,3-47,5 |
ИФН- спонтанный, пг/мл |
3,8* |
0,0–9,5 |
11,0* |
5,5-26,3 |
ИФН- индуциро- ванный, пг/мл |
256,0 |
182,5– 406,8 |
303,0 |
233,8- 495,3 |
ИФН- спонтанный, пг/мл |
64,5 |
57,5–76,3 |
66,5 |
54,5-104,0 |
ИФН- индуциро- ванный, пг/мл |
608,0 |
279,8– 1082,5 |
499,5 |
248,3- 1194,8 |
Ig A, г/л |
1,9 |
1,7–1,9 |
1,8 |
1,5-1,9 |
Ig M, г/л |
1,1 |
1,1–1,4 |
1,2 |
1,1-1,3 |
Ig G, г/л |
14,8 |
12,6–14,9 |
14,9 |
12,8-15,1 |
Как следует из данных, представленных в таблице 16, у больных ХРКГ при длительности заболевания более двух лет отмечается статистически знач и- мое снижение общего количества лейкоцитов в крови (4,6х109/л vs.6,1х109/л при длительности заболевания два года и менее, р<0,05), в первую очередь за счет снижения абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов по сра в- нению с больными ХРКГ, имеющими меньшие сроки заболевания (1,2х109/л vs.4,3х109/л соответственно, р<0,05). У больных с длительностью ХРКГ более двух лет выявлено статистически значимое повышение концентрации спонтан-
Установлено, что изменения показателей общего иммунитета влияют на ча- стоту рецидивов в течение года и интенсивность клинических проявлений у боль- ных ХРКГ (таблицы 17,18). Так у больных с частыми рецидивами КГ (более ше- сти в течение года) в значительной степени активизированы неспецифические ме- ханизмы защиты в отличие от больных с четырьмя-шестью рецидивами в течение года. Это проявляется признаками гиперактивации нейтрофилов в виде достовер- ного повышения спонтанного и активированного НСТ по сравнению с больными ХРКГ, у которых рецидивы возникали реже (соответственно 22,5% и 55,5% vs.
Т а б л и ц а 1 7 – Показатели системного иммунитета у больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий в зависимости от частоты рецидивов
(n=42)
Показатели иммунограммы |
Частота рецидивов в течение года |
|||
4–6 (n=23) |
>6 (n=19) |
|||
Медиана |
МКР |
Медиана |
МКР |
|
Лейкоциты, х109/л |
5,6 |
4,7–6,1 |
4,7 |
4,2-7,0 |
Лимфоциты, % |
40,0 |
30,3–62,5 |
39,0 |
30,0-50,8 |
Лимфоциты, 109/л |
2,4 |
1,6–2,9 |
1,9 |
1,7-2,5 |
Нейтрофилы, % |
51,0 |
30,5–58,8 |
46,5 |
36,8-58,0 |
Нейтрофилы, 109/л |
3,3 |
1,2–3,9 |
2,1 |
1,2-3,5 |
CD3, % |
70,0 |
68,5–71,5 |
66,0 |
61,5-72,0 |
CD4, % |
44,0 |
42,3–45,8 |
40,5 |
36,0-42,8 |
CD8, % |
24,0 |
22,5–26,3 |
30,0 |
24,3-32,3 |
CD20, % |
14,5 |
11,0–16,5 |
14,5 |
12,5-16,8 |
CD25, % |
15,0 |
14,3–19,5 |
16,0 |
14,5-20,3 |
CD16, % |
10,5 |
7,8–13,3 |
9,0 |
8,8-12,3 |
CD4/CD8 |
1,9 |
1,6–1,9 |
1,3 |
1,2-1,8 |
НСТ спонтанный, % |
22,5* |
12,0–43,5 |
43,0* |
20,0-50,5 |
НСТ активированный, % |
55,5* |
47,3–59,3 |
68,5* |
49,0-84,0 |
Фагоцитарный индекс, % |
66,0 |
60,0–71,0 |
63,0 |
56,8-69,5 |
Коэффициент киллинга |
39,0 |
21,0–0,0 |
34,5 |
27,3-42,5 |
ИФН- спонтанный, пг/мл |
9,3 |
1,9–11,8 |
6,5 |
0,0-15,3 |
ИФН- индуцированный, пг/мл |
418,5* |
260,0–523,0 |
256,0* |
186,3-289,0 |
ИФН- спонтанный, пг/мл |
73,5 |
59,5–90,5 |
58,5 |
55,5-80,8 |
ИФН- индуцированный, пг/мл |
982,0* |
560,5–1326,3 |
282,0* |
237,0-807,0 |
IgA, г/л |
1,8 |
1,6–1,9 |
1,9 |
1,6-1,9 |
IgM, г/л |
1,3 |
1,1–1,5 |
1,1 |
1,1-1,3 |
IgG, г/л |
13,7 |
12,6–14,7 |
15,0 |
14,2-15,1 |
Т а б л и ц а 1 8 – Показатели системного иммунитета у больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий в зависимости от интенсивности
клинических проявлений (n=42)
Показатели иммунограммы |
Интенсивность клинических проявлений |
|||
отсутствуют / слабые (n=10) |
умеренные/ выраженные (n=32) |
|||
Медиана |
МКР |
Медиана |
МКР |
|
Лейкоциты, 109/л |
6,0 |
4,5–11,0 |
5,0 |
4,4–7,0 |
Лимфоциты, % |
40,0* |
40,0–65,0 |
33,5* |
26,3–50,8 |
Лимфоциты, 109/л |
2,4 |
2,4–2,6 |
1,9 |
1,6–2,2 |
Нейтрофилы, % |
50,0* |
24,0–54,0 |
54,0* |
36,8–61,8 |
Нейтрофилы, 109/л |
3,8 |
1,2–3,9 |
3,4 |
1,2–3,8 |
CD3, % |
70,0 |
68,0–75,0 |
70,0 |
63,0–72,0 |
CD4, % |
45,0 |
43,0–54,0 |
41,5 |
39,5–42,8 |
CD8, % |
24,0* |
22,0–29,0 |
28,0* |
24,3–31,5 |
CD20, % |
15,0 |
10,0–24,0 |
14,0 |
12,5–16,8 |
CD25, % |
15,0 |
14,0–26,0 |
18,0 |
15,8–21,0 |
CD16, % |
11,0* |
7,0–19,0 |
9,0* |
8,8–10,3 |
CD4/CD8 |
1,9* |
1,9–2,2 |
1,4* |
1,3–1,9 |
НСТ спонтанный, % |
30,0 |
11,0–41,0 |
31,0 |
12,0–43,5 |
НСТ активированный, % |
54,0* |
45,0–64,0 |
60,5* |
49,0–75,8 |
Фагоцитарный индекс, % |
66,0 |
60,0–73,0 |
66,0 |
56,5–70,0 |
Коэффициент киллинга |
39,0 |
21,0–56,0 |
38,0 |
25,5–45,0 |
ИФН- спонтанный, пг/мл |
11,0* |
0,0–15,0 |
8,3* |
3,0–15,3 |
ИФН- индуцированный, пг/мл |
442,0 |
215,0–548,0 |
269,0 |
241,8–347,0 |
ИФН- спонтанный, пг/мл |
77,0 |
56,0–82,0 |
64,5 |
55,5–80,8 |
ИФН- индуцированный, пг/мл |
703,0* |
513,0–945,0 |
499,5* |
237,0–1082,5 |
IgA, г/л |
1,8 |
1,6–2,1 |
1,9 |
1,6–1,9 |
IgM, г/л |
1,2 |
1,1–1,8 |
1,2 |
1,1–1,4 |
IgG, г/л |
14,7 |
12,6–17,4 |
15,0 |
12,5–15,1 |
Интенсивность клинических проявлений у обследованных больных также во многом совпадала с показателями общего иммунитета. У пациенток с ярко вы- раженными клиническими признаками воспалительного процесса отмечено ста- тистически значимые повышение относительного количества нейтрофилов и снижение относительного количества лимфоцитов по сравнению с больными со
«стертыми» клиническими симптомами (54% и 33,5% vs. 50% и 40% соответ- ственно, р<0,05) (таблица 18). Функциональная активность нейтрофилов в этой группе пациенток также увеличена по сравнению с больными, у которых клини- ческие признаки воспаления были менее выражены, что отражено в увеличении значений активированного НСТ (60,5% vs. 54%, р<0,05). Также у этих больных повышено относительное число CD8+лимфоцитов (28% vs. 24% в группе боль- ных с незначительными клиническими проявлениями, р<0,05). В то же время ко- личество NK-клеток (CD16+лимфоцитов) у них достоверно уменьшено (9% vs.
11% в группе больных с незначительными клиническими проявлениями, р<0,05), что может быть одной из причин значительного снижения синтеза, индуциро- ванного ИФН- (499,5 пг/мл vs. 703,0 пг/мл в группе больных с незначительны- ми клиническими проявлениями, р<0,05), наряду с дефектностью функции Тх1.
Таким образом, напряженный воспалительный ответ, обусловленный нейтрофилами и увеличенным поступлением в ткани CD8+лимфоцитами, у больных с выраженной клинической картиной кандидозного вульвовагинита, сопровождается недостаточной системной выработкой важнейшего регулятора противогрибковой защиты ИФН-γ.
Т а б л и ц а 19 – Показатели локального иммунитета у больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий в фазе обострения, в зависимости от
длительности заболевания (n=42)
Виды цитокинов |
При длительности заболевания <2 лет (n=27) |
При длительности заболевания ≥ 2 лет (n=15) |
||
Медиана |
МКР |
Медиана |
МКР |
|
Эластаза |
20,2 |
10,8–35,2 |
13,1 |
8,4–28,5 |
ИЛ-1 |
47,6 |
11,2–493,8 |
82,8 |
29,7–130,0 |
ИЛ-8 |
183,0 |
69,7–653,9 |
236,5 |
79,4–643,8 |
С5А |
10,2 |
2,0–24,0 |
13,6 |
4,4–44,5 |
ИФН-α |
13,0 |
6,4–26,7 |
23,5 |
8,8–30,7 |
ИФН-γ |
47,6 |
21,7–90,6 |
75,0 |
54,7–96,8 |
ТФР-β |
290,0 |
28,4–497,5 |
220,0 |
110,0–654,5 |
ИЛ-10 |
5,0 |
5,0–7,5 |
5,0 |
5,0–7,3 |
Т а б л и ц а 2 0 – Содержание цитокинов в ВС больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий, в зависимости от частоты рецидивов в течение года (n=42)
Виды цитокинов |
Частота 4-6 (n=23) |
Частота >6 (n=19) |
||
Медиана |
МКР |
Медиана |
МКР |
|
Эластаза |
15,5 |
8,4–37,6 |
19,1 |
11,7–33,9 |
ИЛ-1 |
65,9 |
19,3–129,5 |
47,6 |
11,2–574,2 |
ИЛ-8 |
285,6 |
71,8–668,1 |
173,5 |
69,7–653,9 |
С5А |
11,5 |
6,2–15,2 |
4,3 |
2,0–36,5 |
ИФН-α |
10,9 |
6,2–26,0 |
19,9 |
7,2–28,0 |
ИФН-γ |
55,7 |
21,7–93,7 |
55,0 |
34,4–86,6 |
ТФР-β |
252,5 |
67,5–440,0 |
330,0 |
140,0–580,0 |
ИЛ-10 |
5,0 |
5,0–5,4 |
6,5 |
5,0–8,0 |
Т а б л и ц а 21 – Содержание цитокинов в ВС больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий в зависимости от интенсивности
клинических проявлений (n=42)
Виды цитокинов |
отсутствуют/ слабые (n=10) |
умеренные/ выраженные (n=32) |
||
Медиана |
МКР |
Медиана |
МКР |
|
Эластаза |
11,3 |
9,8–24,4 |
19,5 |
9,1–36,7 |
ИЛ-1 |
84,3 |
12,9–513,9 |
63,4 |
28,4–112,0 |
ИЛ-8 |
176,9 |
45,7–763,4 |
285,6 |
62,6–483,6 |
С5А |
14,6 |
8,2–25,2 |
7,8 |
2,0–25,6 |
ИФН-α |
19,9 |
6,7–28,0 |
12,4 |
7,9–25,2 |
ИФН-γ |
61,0 |
14,6–103,0 |
61,0 |
30,0–90,3 |
ТФР-β |
235,0 |
23,7–537,5 |
290,0 |
197,5–580,0 |
ИЛ-10 |
5,3 |
5,0–18,7 |
5,0 |
5,0–6,6 |
Т а б л и ц а 22 – Показатели цитокинов в ВС больных РБВ в зависимости от длительности заболевания (n=22)
Виды цитокинов |
При длительности заболевания <2 лет (n=11) |
При длительности заболевания ≥ 2 лет (n=11) |
||
Медиана |
МКР |
Медиана |
МКР |
|
Эластаза |
33,9 |
11,5–60,1 |
34,4 |
15,2–46,8 |
ИЛ-1 |
50,5 |
7,4–185,7 |
66,7 |
6,6–136,1 |
ИЛ-8 |
49,0 |
14,4–299,3 |
237,8 |
19,8–624,7 |
С5А |
4,5 |
2,0–18,9 |
4,6 |
3,0–13,9 |
ИФН-α |
10,0 |
2,0–21,0 |
8,9 |
5,0–17,0 |
ИФН-γ |
32,5 |
0,5–48,3 |
57,0 |
49,0–92,0 |
ТФР-β |
140,0 |
23,7–290,0 |
140,0 |
60,0–420,0 |
ИЛ-10 |
2,3 |
4,4–7,6 |
10,0 |
5,3–28,6 |
Т а б л и ц а 23 – Содержание цитокинов в ВС больных РБВ в зависимости от частоты рецидивов в течение года (N=22)
Виды цитокинов |
Частота рецидивов в течение года |
|||
4–6 (n=12) |
> 6 (n=10) |
|||
Медиана |
МКР |
Медиана |
МКР |
|
Эластаза |
30,7 |
15,4–42,1 |
37,5 |
11,1–53,1 |
ИЛ-1 |
88,9 |
66,9–125,1 |
17,5 |
6,3–161,9 |
ИЛ-8 |
160,2 |
78,7–277,0 |
21,4 |
16,0–600,5 |
С5А |
4,2 |
2,5–4,6 |
4,9 |
2,0–18,3 |
ИФН-α |
5,0 |
3,3–14,0 |
10,0 |
5,0–21,0 |
ИФН-γ |
40,0 |
16,2–74,5 |
50,0 |
28,0–78,0 |
ТФР-β |
30,0 |
23,7–180,0 |
310,0 |
85,0–405,0 |
ИЛ-10 |
12,8 |
6,0–33,9 |
5,0 |
5,0–10,0 |
Т а б л и ц а 24 – Содержание цитокинов в ВС больных РБВ в зависимости от интенсивности клинических проявлений (N=22)
Виды цитоки- нов |
Интенсивность клинических проявлений |
|||
отсутствуют/слабые (n=6) |
умеренные /выраженные (n=16) |
|||
Медиана |
МКР |
Медиана |
МКР |
|
Эластаза |
30,7 |
11,2–46,0 |
44,7 |
14,6–68,6 |
ИЛ-1 |
73,3 |
10,2–125,1 |
21,2 |
6,3–161,1 |
ИЛ-8 |
80,0 |
20,7–228,1 |
290,1 |
13,1–624,7 |
С5А |
4,6 |
4,3–5,3 |
2,0 |
2,0–15,3 |
ИФН-α |
9,5 |
5,1–20,0 |
11,0 |
5,0–15,0 |
ИФН-γ |
51,3 |
44,2–71,5 |
65,5 |
29,1–106,5 |
ТФР-β |
190,0 |
85,0–390,0 |
70,0 |
23,7–352,5 |
ИЛ-10 |
6,5 |
5,0–16,0 |
9,5 |
5,0–27,4 |
При изучении зависимости содержания различных цитокинов в ВС больных ХРКГ от длительности заболевания, частоты рецидивов, интенсивности клиниче- ских проявлений не удалось выявить каких-либо статистически значимых разли- чий (таблицы 19–21). Однако при сравнении показателей с контролем выявлены такие изменения, как увеличение содержания в ВС ИЛ-1, ИЛ-8, С5а и сравнимое с контролем содержание ИФН-α, ИФН-γ, ТФР-β и ИЛ-10. Это указывает, что в вос- палительной реакции этих пациентов участвует в большей мере врожденная за- щита при дефиците и несбалансированности адаптивных реакций, слабости сдер- живания воспаления противовоспалительными цитокинами. Возможно, воспале- ние за счет факторов врожденного иммунитета остается основной защитной мест- ной реакцией, но клинически проявляется ХРКГ.
Кроме того, проанализирована зависимость показателей локального имму- нитета влагалища от длительности заболевания, частоты рецидивов и интенсив- ности клинических проявлений у больных РБВ (табл. 22–24). Этот анализ показал отсутствие статистически значимых различий.
Однако уровень ИЛ-8 имеет тенденцию к увеличению при большей длитель- ности и выраженности клинических симптомов заболевания, а ТФР-β, наоборот, имеет тенденцию к понижению. Этот дисбаланс цитокинов, способствуя или являясь следствием хронической локальной инфекции, не имеет существенной разницы в за- висимости от тех параметров клинической тяжести, которые были нами обозначены.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что вопреки литературным данным состояние системного иммунитета имеет существенное значение для формирования ХРКГ. Также продемонстрировано важное патогенетическое значение баланса и дисбаланса цитокинов разной функ- циональной активности в формировании РИВ.
Подтверждена важная роль ИФН-γ в организации противогрибковой защи- ты и значение дефицита синтеза этого цитокина для формирования, рецидивиру- ющего микотического процесса. Диагностическое и прогностическое значение исследования интерферонового статуса крови и уровня ИФН-γ в ВС может быть предметом дальнейшего изучения.