- •Имении.М.Сеченоваминздраварф
- •Насоисканиеученойстепеникандидатамедицинскихнаук
- •Глава1.Обзор литературных данных 11
- •Глава2.Материалыиметодыисследования 43
- •Глава3.Результатыисследования 64
- •Глава4.Обсуждениерезультатов 98
- •Списокиспользованныхсокращений
- •ВведениеАктуальностьтемы
- •Цельисследования:
- •Задачиисследования:
- •Научнаяновизна
- •Практическаязначимостьработыивнедрения:
- •Личныйвкладавтора
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Апробациядиссертации:
- •1.1.1.ОбщаяхарактеристикаиструктурасистемыAp-1
- •УчастиесистемыAp-1всинтезеинтерлейкинов
- •УчастиесистемыAp-1всинтезеколлагенаIтипа
- •РольтранскрипционныхфакторовАр-1впатогенезезаболеванийкожи
- •Патогенезсклеродермии
- •Сосудистаядисфункция
- •Аутоантителаприсклеродермии
- •Нарушениесинтезаколлагена.Цитокиныихемокины
- •Оксидантныйстресс
- •Клиникаочаговойсклеродермии
- •Фотография1.Бляшечнаяформасклеродермии,эритематозныйочаг
- •Фотография2.Пациенткасбуллезнойформойочаговойсклеродермии
- •Фотография3.Очаговаясклеродермия,генерализованнаяформа
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Общаяхарактеристикапациентов
- •Фотография4.Очаговаясклеродермия,бляшечнаяформа,прогрессирую-щаястадия
- •Фотография5.Бляшечнаясклеродермия.Индурациябляшки
- •Фотография6.Вариантгенерализованнойсклеродермииупациентки,от-мечаютсяобширныеочагиколичествомболее4впределах1анатомиче-скойобласти-туловища
- •Фотография7.Вариантгенерализованнойсклеродермииупациентки,от-мечаютсяобширныеочагивпределахнесколькиханатомическихобластей
- •Характеристикаисследуемойгруппыпациентов
- •Общаяхарактеристикаметодатерапии
- •Оценкакачестважизнибольных
- •ОпределениеуровняэкспрессиигеновсемействJun,Fra,FosиAtFврежимереальноговремени Взятиеипервичнаяобработкаисследуемогоматериала.
- •Анализэкспрессиигенов,кодирующихкомпонентовтранскрипционно-гофактораAp1вбиоптатахкожиизочаговсклеродермии.
- •Статистическаяобработкарезультатовисследования.
- •Глава3.Результатыисследования
- •ОсобенностиэкспрессиигеновсистемыAp-1упациентовсочаговойсклеродермией
- •Фотография9.Пациеткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойотмечалосьмаксимальнойснижениеэкспрессиигенаFra-1
- •Фотография10.Пациенткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойотмечалосьдостоверноеувеличениеэкспрессиигенаJunB
- •Фотография11.Пациенткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойдостоверноотмечалосьмаксимальноеувеличениеэкспрессиигенаFosb
- •Клиническаяэффективностьнаружнойтерапиипрепаратомтакроли-мус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
- •ДинамикаиндексаактивностиираспространенностипроцессаmLoSsi
- •Изменениепоказателейкачестважизниупациентовочаговойсклеро-дермиейнафоненаружнойтерапии
- •Терапевтическаяэффективностьметодовнаружноголеченияочаговойсклеродермии
- •Глава4.Обсуждениерезультатов
- •Перспективылекарственнойтерапииочаговойсклеродермии
- •Оценкаклиническойэффективностинаружногопримененияпрепара-татакролимус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
Фотография3.Очаговаясклеродермия,генерализованнаяформа
Какправилоочагипоявляютсянатуловищеипостепенноувеличива-ютсяспоявлениемновыхбляшеквтечениепервых2летзаболевания.Наибо-леечастовпроцессвовлекается верхняяполовинатуловища,молочныежелезы,животиверхняячастьбедер.Редкимвариантомгенерализованнойформыявля-етсяпочтиуниверсальнаясклеродермиясвовлечениемвсеготелаотголовыдостоп,однаковотличиеотсистемногосклерозаупациентовотсутствуетсклеро-дактитлия,феноменРейно,изменениякапиллярногорусланогтевоголожаипоражениевнутреннихорганов[Christiansonetal.,1956].
Системныйсклероз-мультисистемноезаболевание,характеризующеесясосудистымианомалиями,склерозомсоединительнойткани,атрофиейиауто-антителами.КритериидиагностикибылиразработаныПодкомитетомпоскле-родермииприАмериканскойАссоциацииРевматизмаибылиширокопринятывовсеммире.Упациентовдолженотмечатьсяодинбольшойкритерий,аимен-ноуплотнение,стягиваниеииндурациякожипальцевиобластейвышепястно-фаланговыхиплюснефаланговыхсуставов,свовлечениемконечностей,шеи,лицаитуловища,илиминимумдвамалыхкритерия,ккоторымотносятся:
склеродактилия;вдавленныерубцынаподушечкахпальцевидвустороннийпневмосклероз базальныхотделовлегких[SubcommitteeforScleroderma CriteriaoftheAmericanRheumatismAssociationDiagnosticandTherapeuticCriteriaCommittee,1980].Указанныекритерииимеютчувствительность97%испеци-фичность98%,однакосложностимогутвозникатьупациентовсосклеродер-моподобнымисостоянияминафонепрофессиональныхвредностей,вчастно-стипривоздействиикремнияивинил-хлорида,укоторыхчастомогутотме-чатьсядвамалыхкритериясистемногосклерозаидругиесхожиесимптомы[Rustinetal.,1989].
Системныйсклерозпринятоклассифицироватьнатриформы:ограничен-ныйкожныйсистемныйсклероз,диффузныйкожныйсистемныйсклерозипе-рекрестныесиндромы,сочетающиепроявлениясклеродермииидругихревма-тическихзаболеваний[Vargaetal.,2008].Несмотрянато,чтомеждуочаговойсклеродермиейисистемнымсклерозомсуществуютявныесходства,впервуюочередьфиброзкожи,междукожнымиисистемнымипроявлениямидвухгруппзаболеванийсохраняютсявыраженныеразличия.Впервуюочередьприочаго-войсклеродермии,заисключениемлинейноговарианта,крайнередковстреча-ютсясистемныепоражения.Самикожныепроявлениятакжеотличаютсяудвухгрупппациентов.Бляшкиприочаговойсклеродермииимеютболеечеткиеочертанияиболеегетерогенны,чемприсистемномсклерозе.Гетерогенностьнаблюдаетсякаквпределахсамойбляшки(склерозированныйцентриболеевоспалительныенаружныекрая),такимеждуразнымибляшкамиуодногопа-циента.Анатомическиочаговаясклеродермияможетвозникатьналюбомучасткетела,втовремя,какизлюбленнымиучасткамилокализацииприси-стемномсклерозедопоявленияболеераспространенныхвысыпанийявляютсяпериоральнаязонаикисти.Ограниченнаяформасистемногосклерозахаракте-ризуетсясимметричным,прогрессирующимфиброзомкожидистальныхчастейконечностей,иногдаограниченнымтолькопальцами.Всравнениисбляшкамиприочаговойсклеродермии,фиброзныеявленияприсистемномсклероземенеевыражены,приэтомотмечаютсяразвитыетелеангиоэктазии.Переходотстадии
отекадосклеротическойстадииможетзаниматьот5до15лет,крометогоуне-которыхпациентовакросклерозможетнеразвиваться[Chungetal.,2006;Guptaetal.,2007].
Диффузнаяформасистемногосклерозахарактеризуетсяформированиемраспространенногосимметричногофиброза,вовлекающеговерхниеинижниеконечности,туловищеилицо.Временнойпромежутокмеждуотечнойисклеро-тическойфазамикороче,чемприограниченнойформе.Оченьчастонаподу-шечкахпальцевикостныхвыступахформируютсяязвенныедефекты,атакженередкоутакихпациентовотмечаютсяявлениякальциноза,которыйможетслужитьисточникомязвенныхдефектовивторичнойинфекции[ГусеваН.Г.,1993;ГусеваН.Г.,1998].
Еслипредположитьоналичиисвязимеждуочаговойсклеродермиейиси-стемнымсклерозом,тоестьрассматриватьэтидвазаболеваниякакдваконцаединогопатологическогопроцесса,тодолжнабытьопределеннаядоляпациен-тов,укоторыхочаговаяформа[Kornetal.,2004]перерастаетвсистемныйскле-роз,темнеменеесообщаетсяоединичныхслучаяхпереходаоточаговойскле-родермииксистемномусклерозуилисосуществованиидвухпроцессов[Zulianetal.,2004].
Склеро-атрофическийлихен-хроническийдерматоз,характеризующий-сямелкимибелесоватымиатрофическимиочагами,возникающиминалюбомучасткекожи.Лихенимееткакгенитальные,такиэкстрагенитальныеформы,которыемогутвозникатьотдельноиодновременно.Принятосчитать,чтопора-жениевульвыможетприводитьк развитиюплоско-клеточногорака,однакоучастиевданномпроцесседополнительныхфакторовдоконцанеизучено.Вы-сыпаниянакожепротекают,какправилобессимптомноиразвиваютсянатуло-вище,вособенностивверхнихотделах,вокругпупка,вокругшеи,вподмы-шечныхобластяхинасгибательныхповерхностяхзапястий[Petrozzietal.,1979].Элементысыпимелкие,цветаслоновойкостиилифорфора,блестящие,иногдаполупрозрачные,напоминающиеперламутр.Высыпаниямогутбытьраспространенными,вовлекаяпочтивсетуловище,имогуттакжеследоватьпо
линиямБлашко[Choietal.,2000].Наповерхностипапулотмечаютсярасши-ренныепротокипотовыхисальныхжелез,которыечастосодержатроговыека-медоподобныепробкижелтоватогоцвета,хорошоразличимыепридерматоско-пии.Иногдапроцесссопровождаетсяпоявлениемпузырей,телеангиоэктазийипурпуры[DiSilverioetal.,1975].Напозднихстадияхпомерепрогрессирова-нииатрофииповерхностьвысыпанийстановитсясморщеннойиможетзапа-дать.Папулымогутсливатьсявбляшки,напоминающиесклеродермию,однакоприэтомпрактическивсегдаприсутствуютотдельныеэлементысклеро-атро-фическоголихена.
Генитальныевысыпанияуженщинмогутбытьограниченыбольшимипо-ловымигубами,нообычнововлекаютмалыеполовыегубыивконечномитогемогутпривестикоблитерациивходавовлагалище.Припораженииперианаль-нойиперивагинальнойобластейчастообразуютсяочагивформепесочныхча-совиливосьмеркисминимальнымвовлечениемпромежности.Нафонетренияимокнутиявысыпаниячастомацерируютсяинапоминаютвнешнепотертость.Иногдапроцесссопровождаетсяпоявлениемпузырьковипузырейсгеморраги-ческимсодержимым[Janovskietal.,1963].Упациентоксосклероатрофическимлихеноммогутразвиватьсяпредраковыеизлокачественныеизменения,приэтомчастотавозниконовенияплоскоклеточногоракасоставляет5%[Taskeretal.,2003].Обычнокарциномаразвиваетсявзонесклероза,напереднейповерх-ностивульвы.Возлокачествлениинеисключенарольвирусапапилломычело-века,иуженщинсосклероатрофическимлихеномобнаруживалисьштаммыВПЧ,ассоциированныесканцерогенезом[Powelletal.,2000].
Поражениегениталийумужчинобычноограниченоголовкойполовогочленаипрепуциальныммешком.Поражениестволавстречаетсязначительнореже,апоражениемошонкиисключительноредко.Начальнымпроявлениемзаболеванияможетбытьсклеротическиоекольцопокраюпрепуциальногомешка.Симптомамилихенаможетбытьприобретенныйфимозилирецидиви-рующийбаланит,атакжезуд,жжениеиболезненностьприэрекции[Meyricketal.,1983].Крайняяплотьстановитсясклерозированнойималоподвижной.Го-
ловкаполовогочленаивнутреннийлистоккрайнейплотистановятсяблестя-щими,синевато-белыми,иногдасозначительнымколичествомтелеангиэктазий.Засчетсмещенияустьяуретрыможетразвиватьсяеесдавление,причемскле-роатрофическийлихенотмечаетсяу14%пациентовсостенозомуретры[BarbagliG2004].
Учитываявысокуючастотупораженийслизистыхоболочекгениталий,удивительнымостаетсяотносительноредкоепоражениеслизистойполостирта.Редкиеслучаинаблюдалисьупациентовсгенерализованнойформойлихена.
ИдиопатическаяатрофодермияПазини-Пьерини-формадермальнойатрофиикожи,проявляющаясяоднимилинесколькимичеткоограниченнымигиперпигментированнымислегкавдавленнымибляшками,возникающимикакправилонаспине.Являетсялиатрофодермиянесклеротическим,первичноатрофичнымвариантомочаговойсклеродермиидосихпордискутируется[Kenckaetal.,1995].Впользусвязимеждудвумязаболеваниями свидетельству-етвыраженноесходствоклиническойигистологическойкартинатрофии,на-блюдаемыхврегрессируемыхбляшкахприсклеродермии[ГончароваЛ.И.,1988].СообщалосьоналичиеантителкB.burgdorferiупациентовсатрофодер-мией[Buechneretal.,1994].Рядисследователейнаблюдалиодновременноепо-явлениеочаговбляшечнойсклеродермии,склероатрофическоголихенаиатро-фодермииуодногопациента,нопоявляющихсянаразныхучасткахтуловища[ДолбинА.Г.,1978].ИсследованияYokoyamaetal.в2000г.продемонстрирова-ли,чтогликозаминогликаны,выделенныеизочаговатрофодермииПазини-Пье-рини,отличаютсяоттаковыхвтипичныхбляшкахочаговойсклеродермии.Такжеразницавтечениеиисходепроцессапозволяютпредположитьоразномгенезедвухпроцессов[Yokoyamaetal.,2000].Заболеваниекакправилоначина-етсявподростковомвозрастеввидеслегкаотечногоэритематозногоочага,по-являющегосянаиболеечастонатуловищевобластипояснично-крестцовогоот-дела.Очагипредставленымножественнымисимметричнымибляшкамиовоид-нойилинеправильнойформы,размерамиотнесколькихсантиметровдооб-ширныхучастковнакожетуловища.Поверхностькоживизуальнонормальная,
безявленийиндурацииисклероза.Краяэтихучастковчеткоограниченыича-стоописываютсякакрезкообрывающиеся,напоминающие«утес»,занимаю-щие1-8ммвглубину,придаваяочагупоражениявидвывернутогоплато.приналичиинесколькихочаговвнешнийвиднапоминаетшвейцарскийсыр.Кожа,окружающаяучасткинеизменена,венчикроста,характерныйдясклеродермии,отсутствует[Salehetal.,2008;БелоусоваТ.А.,2003].
Склеротическиеизменениякожимогутнаблюдатьсяприрядесостояний,отличныхотсклердермииилисистемногосклероза.
Эозинофильныйфасциит(синдромШульмана)-редкоеочаговоефибро-зирующеезаболеваниефасций,относитсяксклеродермаподобнымсиндромам,по-видимомуявляетсяотдельнойнозологией,несмотрянато,чтоиногдаегорассматриваюткакранненачалосистемногосклероза,линейнойсклеродермиииливсочетаниисдругимизаболеваниямисоединительнойткани.Основнымипризнакамиданнойпатологииявляютсяутолщениефасцийвсочетаниисэози-нофилией,увеличениемСОЭигипреглобулинемией.Клиническимипризнака-миявляютсяостраяболь,отек,ичувствительностьдистальнойчастиконечно-стей,которыестановятсяиндурированными.Отмечаетсяограничениевпо-движностикистейистоп.Эозинофилиякрови,наблюдаетсяв70%случаев,онаассоциированасповышенымСОЭигиперглоблуинэмией,ноневсегда[Lakhampaletal.,1988,Anticetal.,2006].ФеноменРейноивовлечениевнут-реннихоргановкакправилоотсутствуютприэозинофильномфасциите.Воструювоспалительнуюстадиюкожныепроявлениязаболеваниявключаютэритематозныйотек,незападающийпринадавливании.Впоследствииданныепроявлениязамещаютсяиндурациейифиброзом.Кожанадучасткомпораженияплотная,спаянасподлежащимитканями.Иногдавочагеформируютсяизмене-нияпотипу«кожицыапельсина»илисимптомжелобказасчетзападениявен.Кожныепроявлениякакправилосимметричные.Наиболеечастововлекаютсяучасткиверхнейконечностивышеинижелоктевогосуставаиучасткинижнейконечностивышеинижеколенногосустава.У50%-75%пациентовразвива-
ютсяконтрактуры,вовлекающиелокти,запястья,голеностопные,плечевыеиколенныесуставы[Lebeauxetal.,2011].
Нефрогенныйсистемныйфиброз-относительнонедавноописанныйсклеродермоподобноефиброзирующеезаболевание[Cowperetal.,2000].Увсехописанныхпациентовотмечаласьпочечнаянедостаточность.Провоцирующимфакторомявляетсяиспользованиедляметодоввизуализацииконтрастныхве-ществнаосновегадолиния,замещенияметаллавхелатахгадолиния,котороевероятноприводиткотложениюсвободногогадолиниявдермеидругихорга-нах[Grobneretal.,2006].Высыпанияпринефрогенном системномфиброзеэри-тематозныепапулы,сливающиесявкоричневатыебляшки,создаваякартину
«кожицыапельсина».Вовлеченнаякожастановитсяплотной,деревянистой,на-поминаяклиническуюкартинуэозинофильногофасциита.Высыпаниясиммет-ричныеиразвиваются,какправило,наконечностяхитуловище.Утакихпаци-ентовоченьбыстромогутразвитьсяконтрактуры,приковываяихкинвалиднойколяске[Limetal.,2007].
Псевдосклеротическиеизменениямогутнаблюдатьсяприревматоидномартритеиаторфическомакродерматите,заболеваниираспространенномвЦен-тральнойиВосточнойЕвропеинапоминающимвнешнесклеродермиюипред-ставляющегособойпоздниепроявленияболезниЛайма.Процессхарактеризу-етсяпоявлениембезболезненныхтемно-красныхузелковибляшекнакожеко-нечностей,развивающихсянаиболеечастонастопахиголенях,реженакистяхипредплечьях,медленнораспространяющихсяцентробежновтечениене-сколькихмесяцевилет,оставляя центральныеобластиатрофии[ПотекаевН.С.,2006].Наэтихжеучасткахнесколькимгодамиранеемоглаприсутствоватьхро-ническаямигрирующаяэритема[Burgdorfetal.,1979].Иногдаотмечаетсярас-пространениеочагапоражениясзахватомкрупныхучастковтуловищаилица.Краевойростможетпродолжаться,дажекогдацентральныеобластивступиливатрофическуюфазу,вкоторойкожастановитсядряблой,лишеннойволос,на-поминаетпапироснуюбумагу,пигментированную,иногдасявлениямипойкило-дермии[Staneketal.,2003].
Склеродермоподобныеизменениямогутнаблюдатьсяприрядеметаболи-ческихрасстройств,вчастностиприпозднейкожнойпорфирииифенилкето-нурии,прикоторойуказанныесимптомыразвиваютсянапервомгодужизни[Wilsonetal.,1989,Jablonskaetal.,1975].Крометогоимеютсясообщения,чтофиброзкожиможетбытьассоциировансвоздействиемрядахимическимве-ществ.
У1-6%работников,контактирующихсполивинилхлоридом,особенночи-стельщиковреакторовразвиваетсявинил-хлориднаяболезнь,прикоторойпо-мимосимптомовонемения,болезненности,жжения,нарушенийпигментациикожипальцевикистей,вменьшейстепенистоп,атакжеобщейсимптоматики,можетотмечатьсяуплотнениекожиконечностей,туловищаилица.Концевыефалангиукорачиваютсясдеформациейногтей.Налицепоявляютсятелеанги-эктазии,напоминающиетаковыеприсистемномсклерозе,приэтоммогутвоз-никатьзатрудненияприоткрытиирта,хотясимптом«кисета»дляданногзабо-леваниянехарактерен.Обычноотличитьсистемныйсклерозивинил-хлорид-нуюболезньклиническикрайнесложно[Ostlereetal.,1992].Схожиенаруше-нияотмечалисьпослевоздействияперхлорэтилена,растворителя,применяемо-годлясухойчисткиодежды[Hinnenetal.,1995].Воздействиетрихлорэтиленаможетбытьсвязаносразвитиемсклердермиидажепослеединичного,нодли-тельноговоздействия[Flindt-Hansenetal.,1987].ИсследованиявВосточнойЕвропепоказали,что28%пациентовссистемнымсклерозомранееподверга-лосьвоздействиюорганическихрастворителей.