4 курс / Дерматовенерология / Эстетическая медицина

нений в покрывающих их мягких тканях. Поначалу небольшое уменьшение объема костной или жировой ткани лица способствует потере тонуса в наружных слоях и изменению структуры связок и септ, что приводит к птозу тканей, который изначально малозаметен и усиливается под действием силы тяжести с возрастом. Изменения в костной ткани лицевого отдела черепа относятся к эндогенным, а возрастная трансформация кожи, по мнению авторов, в большей степени отражает долгосрочное влияние окружающей среды, чем реальный птоз тканей.

Редукция скелета лицевого отдела черепа создает нагрузку на связочные бандажи лица. Изменения в костной части стенки орбиты (резорбция и заострение нижнелатерального края) сопровождаются ослаблением и растяжением прикрепленной к ней удерживающей глазничной связки (orbital retaining ligament, ORL), в результате чего происходит выступание внутриорбитального жира за границы орбиты и появляются грыжи нижнего века. Медиальная треть ORL, названная связкой слезной борозды (tear trough ligament, TTL), оттягивается кзади в результате редукции передней поверхности верхней челюсти, что увеличивает глубину носослезной борозды (naso-jugal groove). Резорбция верхней челюсти вокруг грушевидного отверстия увеличивает глубину носогубной складки, поскольку заставляет медиальную верхнечелюстную связку (medial maxillary ligament, MML) также втягиваться. Таким же образом латеральная верхнечелюстная связка (lateral maxillary ligament, LML), проходящая к коже между малой скуловой мышцей и мышцей, поднимающей верхнюю губу, втягивает мягкие ткани вглубь. Напротив, основные связки, которые обеспечивают поддержку мягких тканей над ротовой полостью (скуловые, верхние жевательные и нижнечелюстные), практически не изменяются со старением. Таким образом, возрастное ослабление мягких тканей щеки, по мнению S. Standring и его коллег, связано с изменением морфологии SMAS и подкожной жировой клетчатки [6].

B. Mendelson с коллегами установил, что ослабление и растяжение прикрепленных к дерме связок отвечает за появление формирующихся при старении кожных борозд (пальпебромалярных, нососкуловых, среднещечных, носогубных), в то время как выпуклости на поверхности лица (малярный бугор, носогубная складка, «брыли») лежат в промежутках между связками. По мере того как медиальная верхнечелюстная связка растягивается назад, глубина носогубной борозды увеличивается [13].

S. Standring и соавт. [6] пришли к выводу, что редукция костной ткани ведет к изменению места

Рис. 4. Изменение лицевого скелета с возрастом по S. Standring: уменьшение передней проекции верхней челюсти приводит к сокращению костной составляющей грушевидного отверстия. Нижняя стенка орбиты, где она формируется скуловой костью, становится более округлой, а медиальная стенка, которую формирует верхняя челюсть, теряет свою толщину. Передняя поверхность нижней челюсти становится более вогнутой, в области подбородка с возрастом появляется впадина [15]

Брайан Мендельсон (Bryan Mendelson) совместно с Шин-Хо Вонгом (Chin-Ho Wong) в 2012 году опубликовали крупное исследование в области старения костей лицевого отдела черепа «Изменения лицевого скелета с возрастом: последствия и клинические разработки в омоложении лица» [16]. В своей работе авторы использовали методы антропометрии и компьютерной томографии. Они выяснили,

Рис. 5. Изменение костной ткани периорбитальной области по Б. Мендельсону и Ш. Вонгу [17]

C возрастом несколько увеличиваются размеры преддверья орбиты, а количество экстра- и ретроорбитального жира уменьшается, поэтому у пожилых людей наблюдается как бы западение глазного яблока и глаза визуально кажутся меньше (рис. 6).

Средняя зона лица, которая ограничена в медиальной части телом и лобным отростком верхней челюсти, а латерально – телом скуловой кости и скуловой дугой, по мнению Б. Мендельсона и Ш. Вонга, подвергается наибольшим возрастным изменениям. Авторы выявили различия в степени возрастной резорбции данных костей: оказалось, что у верхней

Рис. 6. «Портрет пожилой дамы» Франца Хальса. Обратите внимание на резко очерченную границу веко/щека, грыжи нижнего и нависание латеральной части верхнего века, западение глазных яблок, потерю овала лица в результате птоза мягких тканей и появления «брылей» и второго подбородка. Также художник отразил неестественный для данного возраста румянец

щек, что может свидетельствовать о куперозе [18]

челюсти она значительно выше. Визуально это проявляется смещением кзади средней зоны лица даже у людей с сохраненными зубами. Это согласуется с раннее опубликованными данными J. Pessa (2002) [14], R. Shaw и D. Kahn (2008) [19] показали, что в процессе старения происходят значительная резорбция костного материала верхней челюсти и соответственно уменьшение ее проекции, уменьшение угла грушевидного отверстия и верхнечелюстного угла (рис. 7, 8). Используя компьютерную томографию для измерения углов между нижним краем орбиты и передней осью верхней челюсти в стандартных парасагиттальных проекциях, Б. Мендельсон и Ш. Вонг подтвердили, что с возрастом происходит уменьшение проекции верхней челюсти: так у пожилых лиц, чей средний возраст был 60 лет, верхнечелюстной угол составлял в среднем на 10° меньше аналогичного показателя у молодых людей, чей средний возраст был 30 лет [16].

Рис. 7. По данным компьютерной томографии [19] грушевидный угол у молодых женщин составлял в среднем 61°, у пожилых около 57°, а максилярный – 64 и 54° соответственно [20] (а, б)

Периназальная область. Общеизвестно, что с возрастом нос визульно кажется длиннее, а кончик его свисает. Раньше даже считали, что три органа у человека растут всю жизнь – половой член у мужчин, нос и уши у людей обоих полов. В отношении носа достоверно установлено, что его видимое увеличение с возрастом является результатом изменения костного скелета, который служит опорой для его хрящей и мягких тканей. Это в первую очередь относится к носовым вырезкам верхних челюстей, которые формируют грушевидное отверстие, и в меньшей степени к парным носовым костям [16]. V. Lambros (2007) [21] установил, что грушевидное отверстие с возрастом увеличивается (см. рис. 3), а размер носовых костей, напротив, уменьшается. J. Pessa, at al. (2008) [22] выяснили, что смещение кзади грушевидного отверстия (как и средней трети лица) влечет за собой аналогичный сдвиг латеральных ножек крыльных хрящей и удлинение

Рис. 8. Караваджо. «Юдифь и Олоферн» (фрагмент) (а). Обратите внимание на западение средней трети лица, удлинение верхней губы и уменьшение ее высоты, нависание кончика носа, значительную глубину морщин, а также на характерную «старческую» ямку в центре тела нижней челюсти. Темный цвет кожи, скорее всего, связан с неблагоприятным воздействием окружающей среды и указывает на то, что эта пожилая женщина занималась крестьянским трудом [23]. Кристиан Сейболд «Портрет пожилой дамы» (б). Обратите внимание на визуальное увеличение длины носа, нависание носогубных складок, переходящих в глубокие ротоподбородочные, выраженные носослезные борозды, а также глубокие складки в периорбитальной

ипериоральной области. Бороздки фильтрума

исередина лба сглажены. Верхняя губа как бы втянута вглубь, что, видимо, связано с потерей зубов. Кроме того, автор изобразил у пожилой женщины надбровные дуги, которые обычно свидетельствуют о повышенном содержании тестостерона у женщин в поздней менопаузе [24]

отверстий ноздрей. Кроме того, на основе анализа КТ-изображений авторы также пришли к выводу, что высота грушевидного отверстия с возрастом значительно увеличивается в связи с преимущественной потерей костной ткани в нижней его части (см. рис. 3). Спинка носа с возрастом уменьшается, но более медленными темпами. В своем исследовании V. Lambros (2007) [21] показал, что снижение скелетной поддержки способствует втягиванию колумеллы, опущению кончика носа и визуальному удлиненнию носа в целом (рис. 8). В результате смещения верхней челюсти кзади происходит углубление носогубных складок, а также растягивание верхней губы – она становится тоньше и длиннее (см. рис. 6, 8). Ранее считалось, что это происходит исключительно из-за ослабления (дряблости) мягких тканей и возрастного птоза.

При изучении возрастных изменений нижней трети лица некоторыми авторами были получены противоречивые результаты. Так, J. Pessa с коллегами (2008) [22] с помощью фронтальной рентгенографии установили, что с возрастом нижняя челюсть увеличивается как в высоту, так и в ширину. В исследовании R. Show (2008), проведенном с использованием трехмерной компьютерной томографии у 120 человек молодого, среднего и пожилого возраста, напротив, было выявлено уменьшение длины нижней челюсти с возрастом, при этом ширина данной кости существенно не менялась. По данным автора [25], уменьшение длины ее тела и ветвей сопровождалось также увеличением угла нижней челюсти. Противоречие в работах вышеупомянутых авторов, по мнению Б. Мендельсона и Ш. Вонга [16], возможно, связано с тем, что измерения проводили у пациентов молодого возраста, рост костей лицевого скелета у которых еще не завершился.

Б. Мендельсон и Ш. Вонг в своей работе выяснили, что длина и высота тела нижней челюсти (до альвеолярного края) с возрастом, наоборот, существенно уменьшается, в то время как ее ширина изменяется незначительно. В итоге все эти изменения вместе с возрастным снижением объема черепных костей приводят к потере былой четкости овала лица и провисанию мягких тканей. Внешне это проявляется в том, что нижняя часть лица приобретает более мягкие овальные очертания, снижается тонус кожи щек, подбородка и шеи, в результате чего овал лица приобретает характерный возрастной вид – появляются «брыли» и второй подбородок (см. рис. 6, 8). Авторы пришли к выводу, что предсказуемость возрастных изменений структуры лицевых костей дает врачам понимание новых методов успешного восстановления молодого вида лица [16].

НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рис. 9. Пример лица с признаками сильного костного каркаса. Обратите внимание на выраженные скулы и четко проступающие контуры нижней челюсти у Анджелины Джоли. Четко очерченный угол нижней челюсти в косметологии даже получил ее имя [26]

Напротив, люди со слабым костным каркасом никогда не имеют идеальных контуров лица даже в молодости и выглядят старше своих сверстников уже с 20-летнего возраста. К признакам, предвещающим слабую костную конституцию, относятся слаборазвитые надбровные дуги, гипоплазия средней трети лица и скуловой дуги (крайний вариант наблюдается при синдроме Тричера–Коллинза (рис. 10)),

Рис. 10. Дочь унаследовала от отца синдром Тричера–Коллинза, выражающийся в недоразвитии средней трети лица [27]

микрогения (недоразвитие нижней челюсти). У данной категории лиц изначально существует дефицит костной ткани [8].

4СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ ЛИЦЕВОГО СКЕЛЕТА

Современные методы коррекции костной составляющей лицевого скелета на основе знаний о его возрастных изменениях несут потенциальную возможность создания более гармоничного и объемного омоложения лица [16]. Пациенты, у которых выявлены признаки слабого костного каркаса, должны стать кандидатами для увеличения определенных областей лицевого скелета прежде всего в целях создания опоры мягким тканям; это позволит также уменьшить у них признаки старения и получить максимально привлекательный облик. Чем раньше будет выполнена коррекция костной опоры у таких пациентов, тем больше будет резерв для профилактики будущего старения. При косметологической коррекции в качестве наполнителя (филлера) в настоящее время чаще вcего используют гидроксиапатит кальция, который является аналогом компонента зубной эмали.

Впоследние годы увеличение отдельных областей лицевого скелета стало дополнением к хирургической подтяжке лица. Для этих целей используют не только наполнители на основе гиалуроновой кислоты, импланты или липофилинг, но также и пористые гранулы на основе гидроксиапатита кальция. По мнению Б. Мендельсона с коллегами [16], устранение причины, т. е. потери объема костной ткани за счет резорбции, предпочтительнее методов, которыми обычно пытаются скрыть эти изменения, таких как подтяжка кожи лица или использование мягких филлеров.

При эстетическом вмешательстве необходимо учитывать гендерные отличия костного скелета лицевого отдела черепа. Преувеличение мужских черт не будет привлекательным для женщин. Но увеличение объемов должно быть адекватным для восстановления молодого контура лица.

Вотношении использования ботулотоксина в сообществе врачей эстетической медицины бытует мнение, что снятие гипертонуса мышц с помощью данного препарата приводит к их неподвижности в течение достаточно большого времени, а это может привести к развитию вторичного остеопороза [16].

НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

КОСМЕТОЛОГИЯ

Значение патологии соединительной ткани при проведении инвазивных процедур и манипуляций

1 ВВЕДЕНИЕ

Дисплазии соединительной ткани посвящено множество научных исследований, что связано с высокой распространенностью этой патологии и значительным риском развития полиорганных полисистемных заболеваний. Однако до сих пор не существует единых стандартов их выявления, что определяет значительную вариабельность имеющихся в литературе сведений по распространенности дифференцированных и недифференцированных форм дисплазии среди различных популяций. По данным разных авторов, отдельные ее признаки могут встречаться с частотой от 14 до 85% [1–5].

Проблема недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ) весьма актуальна, учитывая частую встречаемость данного синдрома среди женщин репродуктивного возраста [1], и врач-косметолог может ежедневно встречаться с ним при осуществлении практической деятельности. Обращение к специалисту эстетической медицины повышает вероятность его распознавания,

Н. Бычкова, кандидат медицинских наук, главный внештатный специалист МЗ Удмуртской республики по профилю «косметология», кафедра дерматовенерологии Ижевской государственной медицинской академии (ИГМА)

Т. Воронцова, врач-косметолог многопрофильной клиники «Молодость»

Ижевск, Россия

ввиду более раннего развития возрастных изменений у таких пациентов. Так, в исследованиях Н.Ю. Кононовой и соавт. [6] было показано, что при нДСТ достоверно чаще наблюдали преждевременное старение; они же подтвердили большой (более 8 лет) разрыв между паспортным и биологическим возрастом пациенток.

2НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ДИСПЛАЗИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Недифференцированная дисплазия соединительной ткани (нДСТ) представляет собой разнородную группу заболеваний, которые могут приводить к различным хроническим болезням и нарушениям. нДСТ часто соответствует абнормальным структурным и функциональным изменениям, что сопровождается нарушением морфологии и функций ряда органов и систем [1, 4, 7]. Большинство тканей челюстно-лице- вой области входят в группу соединительных тканей: это – кости, хрящи, суставы, суставные сумки, синовиальная жидкость, фасции, связки, сухожилия, мышечные влагалища, сарколемма и перимизий мышечных волокон, кровь, ее форменные элементы, лимфа, межклеточная жидкость, внеклеточный матрикс, жир, сало, склера, радужка, микроглия, органы кроветворения и иммуногенеза, и при дисплазии могут возникать самые разнообразные дисфункциональные изменения и развиваться признаки преждевременного старения.

Клинико-морфологические проявления нДСТ необычайно разнообразны. Они могут включать скелетные изменения, формирование непропорционально длинных конечностей, арахнодактилию, деформацию грудной клетки, сколиоз позвоночника, плоскостопие, патологию развития зубов, прикуса, кисты, патологию суставов (склонность к вывихам), гиперэластичность, истончение, склонность к травмам кожи, расширение вен и внешние признаки ускоренного старения – раннее формирование морщин, деформацию овала лица, развитие гравитационного птоза.

Основные компоненты соединительной ткани – коллагеновые волокна, гибкие волокна, клетки и ремоделирующие ферменты. Но такого рода описание не отражает фактическую сложность ткани на молекулярном уровне и реальное число вовлеченных генов. Данная работа представляет собой обзор результатов исследований макромолекул, лежащих в основе ультраструктуры соединительной ткани, а наша цель – сформулировать молекулярную интерпретацию ДСТ.

3 СТРОЕНИЕСОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Принципиальное отличие соединительной ткани от любого другого типа ткани – это избыток внеклеточной матрицы при сравнительно небольшом числе клеток, составляющих ткань. В молекулярной биологии внеклеточная матрица (ВКМ) определена как сложная сеть, сформированная многочисленными структурными макромолекулами (такими, как протеогликаны, коллагены, эластин). Взаимодействуя друг с другом и с клетками, эти макромолекулы поддерживают структурную целостность тканей [8]. Именно матрица обеспечивает организованную среду, в пределах которой мигрирующие клетки могут перемещаться и взаимодействовать друг с другом. Все макромолекулы, составляющие ВКМ, производят клетки матрицы. В большинстве соединительных тканей матричные макромолекулы синтезируются фибробластами. ВКМ состоит из трех принципиальных компонентов – гелеобразной среды, коллагеновых волокон и эластиновых волокон.

Наиважнейший компонент внеклеточной матрицы – гелеобразная среда, формируемая протеогликанами – чрезвычайно растянутыми полипептидными цепями с многочисленными полисахаридными цепями глюкозаминогликанов, присоединенных посредством ковалентных связей.

Многочисленные цепи протеогликанов прикрепляются к особому виду глюкозаминогликана – полимеру гиалуроновой кислоты (ГК), называемому гиалуронаном. Нити гиалуронана скрепляют структуру геля в единое целое, и этот полисахаридный «гель» может противостоять сжатию и растяжению ВКМ и в то же время обеспечивать быструю диффузию питательных веществ, строительных материалов и гормонов между кровью и клетками соединительной ткани, обеспечивая регуляторную и пластическую функции.

Механически структура геля усилена волокнами разных типов:

–волокнами, которые формируют скелет соединительной ткани;

–гибкими волокнами, которые придают соединительной ткани эластичность;

–сетчатыми волокнами, которые образуют перекрестные связи между всеми другими волокнами и соединяют все остальные компоненты ткани.

Коллагеновые волокна. На сегодняшний день описано 29 типов коллагена, функция которых не до конца установлена.

В коже определяют 9 типов коллагеновых волокон [9]. Наиболее распространен коллаген I типа. Он представлен плотно упакованными толстыми волокнами, основная его функция – препятствие растяжению. Коллаген II типа образует рыхлую сеть волокон, его основная функция – сохранение устойчивости кожи к перепадам давления. Коллаген III типа образует рыхлую сеть тонких волокон, функция которых – поддержка структуры крупных органов. Кроме того, коллаген данного типа вносит свой вклад в стабильность сосудистой стенки, поскольку мутации генов, кодирующих эти молекулы, приводят к разрывам сосудов в процессе эмбрионального развития [10]. Коллаген IV типа составляет основную часть базальной мембраны эпидермодермальной зоны, сосудов и придатков кожи. Ингибирование его синтеза при нарушении сборки его фибрилл тормозит развитие микрососудов [11]. Коллаген V типа располагается преимущественно в сосочковом слое дермы и вокруг базальных мембран сосудов, нервов и придаточных образований кожи, а также в пограничной эпидермодермальной зоне. Коллаген VI типа пронизывает всю дерму в виде сети [12]. Коллаген VII типа формирует прикрепляющие фибриллы сосочкового слоя дермы. Коллаген VIII типа служит главным компонентом десцеметовых мембран эндотелия роговицы. Коллагены IX и XII типов (фибриллсвязывающие) прикрепляются к поверхности фибрилл на определенном расстоянии

КОСМЕТОЛОГИЯ

КОСМЕТОЛОГИЯ

друг от друга и взаимодействуют как с фибриллами, так и с другими компонентами межклеточного матрикса; эти соединения делают структуру коллагена более прочной.

Помимо коллагена в межклеточном матриксе располагаются и другие белковые молекулы. Гелеобразная субстанция ВКМ сформирована протеогликанами и многодоменными гликобелками. Протеогликаны прикрепляются к нитям гиалуронана, каждая из которых содержит более 25 тыс. мономеров гиалуроновой кислоты, при этом каждая нить ГК может иметь длину несколько десятков микрон. Гиалуронан синтезируется посредством гиалуронансинтетаз (гены HAS1, HAS2 и HAS3) и деградируется с помощью гиалуронидаз (гены HYAL2, HYAL3, HYAL4 и HYALP). Протеогликаны содержат длинные цепочки полисахаридов, которые в физиологических условиях отрицательно заряжены вследствие ковалентно присоединенных сульфатов и уронатов. Для протеогликанов каждого типа существуют многочисленные белки, которые специфически связываются с этими протеогликанами, а также не менее многочисленные синтетазы, вовлеченные в синтез цепей глюкозаминогликанов и их присоединение в белковой сердцевине.

Протеогликаны и соответствующие гены классифицируют по входящим в их состав глюкозаминогликанным цепям, и основные их типы включают хондроитинсульфат протеогликан (гены CSPG1, CSPG2, CSPG3, CSPG4, CSPG5, CSPG6) и гепарансульфат протеогликан (перлекан, ген HSPG2). Эти протеогликаны вовлечены преимущественно

вобразование основной структуры геля. Мутации в хондроитинсульфат протеогликанах могут приводить к скелетной дисплазии [13]. Гепарансульфат протеогликан участвует в клеточной адгезии, обладает ангиогенными свойствами, а генетические дефекты

вгене перлекана приводят к хронической миотонии и скелетной дисплазии [14]. Декорин (ген DCN) и люмикан (ген LUM) взаимодействуют с коллагеновыми волокнами и ограничивают их диаметр. Кератансульфатный протеогликан люмикан встречается в роговице и интерстициальных ВКМ сердца, аорты, скелетной мускулатуры, кожи и межпозвоночных дисков. Трансгенные мыши с дефицитом люмикана демонстрировали уменьшение жесткости сухожилий, повышенную склонность к вывихам суставов и остеоартриту [15].

Коллагеновые волокна придают соединительной ткани прочность и долговечность. Каждое коллагеновое волокно имеет несколько микрометров в диаметре и состоит из тысяч индивидуальных полипептидных цепей коллагенов, плотно упакованных

вместе. Коллагены – одни из наиболее обильных белков во внеклеточной матрице и соединительной ткани. В геноме человека существуют около 50 генов, кодирующих различные коллагены, и продукты этих генов образуют около 30 типов коллагеновых волокон, найденных в самых различных тканях.

Деградация (или протеолиз) коллагеновых волокон ВКМ производится матриксными металлопротеиназами (ММП). Активность различных ММП имеет чрезвычайно широкий спектр биологических последствий, поскольку они разрушают большинство компонентов внеклеточной матрицы – интерстициальные коллагены и коллагены базальной мембраны, протеогликаны, декорин, фибромодулин, фибронектин и др. В геноме человека присутствуют не менее 200 ММП-подобных генов, включая собственно ММП (25 генов), мембранно-связанные ММП, ADAM-протеиназы (дизинтегрин-металлопро- теиназные домены), ADAMTS-протеиназы (дизинте- грин-металлопротеиназные домены с тромбоспондиновым мотивом) и ряд других.

Несбалансированный протеолиз компонентов ВКМ, порождаемый избыточной активностью ММП, связан с рядом заболеваний, в том числе с артритом, раком, атеросклерозом, аневризмой аорты и фиброзом [16]. Активность отдельных ММП может регулироваться взаимодействием со специфическими ингибиторами тканевых металлопротеиназ (TIMP-белков). Для каждой специфической ММП существует специфический TIMP-белок (например, для MMP1 ингибитор TIMP1 и т.д.). Специфические ММП, которые деградируют коллагеновые волокна, удаляя таким образом основные структурные опоры соединительной ткани, известны под названием коллагенaз. Важно отметить, что практически все внемембранные ММП характеризуются весьма сходной полноатомной структурой индивидуальных глобул и каждая глобула фермента включает четыре обязательных Ca2+- и два Zn2+-иона.

Эластиновые волокна ВКМ придают эластичность внеклеточной матрице и соединительной ткани. Основной компонент этих волокон – эластин. Эластин составляет приблизительно 50% сухого веса артерий. В отличие от коллагенов эластин представлен только одним геном (ELN на хромосоме 7). Мутации данного гена приводят к стенозу аорты [17] и других артерий из-за образования чрезмерного количества клеток гладкой мышечной ткани в стенках артерий.

В отличие от коллагенов полипептидные цепи эластина не гликозилируются и не содержат гидрок-

силизинов. После синтеза на рибосоме и гидроксилирования пролиновых остатков прекурсор эластина секретируется в ВКМ, где он проходит через самосборку и поперечную сшивку между лизиновыми остатками [8]. Гидроксилирование пролинов и поперечная сшивка выполняются теми же биохимическими путями, что и коллагенов.

Гибкие эластиновые волокна сформированы не только лишь эластином. Состоящая из эластиновых цепей сердцевина эластиновых волокон защищена снаружи гликобелками микрофибрилл, которые включают фибриллины (гены FBN1, FBN3), фибулины (гены FBLN1, FBLN2, FBLN5) и эмилины (EMILIN1, EMILIN2, EMILIN3, EMILIN4). Эти сравнительно малоисследованные белки регулируют интерфейс между эластиновой сердцевиной и микрофибриллами, а также позволяют осуществлять тонкую подстройку эластичности волокон. Мыши с делецией гена EMILIN1 имеют повышенное кровяное давление вследствие возрастающего сопротивления в периферийной сосудистой системе и суженного просвета сосудов [17].

Гибкие волокна протеолизируют (деградируют) эластазы (гены ELA2A, ELA2B ELA3B, ELA3A, ELA1, ELA2). Фактически некоторые из ММП – также эластазы (например, фермент MMP12 известен, как «эластаза макробактериофагов»).

Таким образом, представленное выше краткое описание функций белков внеклеточной матрицы позволяет сформулировать многочисленные молекулярные механизмы, через которые могла бы возникнуть дисплазия соединительной ткани. Любой дисбаланс в этой тонко настроенной системе, будь то аномальная пролиферация ткани (вследствие, например, генетических дефектов в гене TGFBR1 рецептора TGF [18]), избыточная деградация коллагенoв, дефекты в структурных генах (протеогликанах, коллагенах, эластинах и др.) или аномалии в посттрансляционных модификациях, может приводить к тем или иным формам дисплазии соединительной ткани.

4ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФОРМИРОВАНИЕ ДСТ

Дефицит магния и ДСТ

Итак, основные элементы внеклеточной матрицы – это гелеобразная среда, формируемая протеогликанами, структурные коллагеновые волокна, сетчатые (ретикулярные) коллагеновые волокна, гибкие (эластиновые) волокна и клетки (фибробласты или хондробласты).

Никаких отчетливых признаков влияния ионов Mg2+ на структуру гелеобразной субстанции ВКМ пока обнаружено не было. Все же возможно, что ионы Mg2+ могут модулировать активность соответствующих биосинтетических ферментов. Например, гиалуронансинтетазы HAS1, HAS2 и HAS3 содержат ион магния в активном центре. С другой стороны, известно, что действие ингибиторов гиалуронидаз (ферментов, деградирующих гиалуронан) зависит от концентрации ионов магния [19]. Таким образом, дефицит магния может приводить к понижению активности гиалуронансинтетаз и в то же время к повышению активности гиалуронидаз (так как ингибиторы перестают действовать при недостатке магния). Оба эти процесса приведут к ухудшению механических свойств нитей гиалуронана и частичной деградации геля, образующего основу ВКМ.

Коллагеновые волокна служат основной структурной поддержкой соединительной ткани. Избыток коллагеновых волокон или слишком малая активность коллагеназ приводит к увеличению плотности волокон и формированию менее гибкой ткани. Наоборот, чрезмерная активность коллагеназ приведет к неуправляемой фрагментации коллагена, что сделает ткань более аморфной.

Непосредственно ионы Mg2+ не взаимодействуют ни с молекулами коллагена, ни с TIMP-белками, так что эффект влияния Mg2+ на активность коллагеназ особенно интересен. Известно, что лечение пациентов с острым инфарктом миокарда с применением сульфата магния и оротата магния тормозит повреждение миокарда. Обычно максимальное содержание IL6 и MMP1 в крови значительно возрастает при остром инфаркте миокарда, но остается на сравнительно низком уровне у пациентов после магний-терапии. Возрастающая концентрация IL6 может приводить к повышению общей активности MMP1, ведя к повреждению тканей, в то время как увеличение концентрации Mg2+ в сыворотке крови уменьшает содержание в ней IL6 и MMP1 [20]. Дополнение диеты фолиевой кислотой и солями магния уменьшает секрецию MMP2 и оказывает положительное влияние при лечении ишемической болезни сердца (ИБС) [23].

Эксперименты на животных подтверждают влияние магния на биологическую активность ММП. У мышей с искусственно вызванным дефицитом магния стенка аорты была значительно тоньше, чем у контрольных животных. Специфическая окраска двух основных типов волокон (коллагена и эластина) показала существенные структурные изменения обоих компонентов. Эти изменения коррелировали с повышением общей активности матричных метал-

КОСМЕТОЛОГИЯ

КОСМЕТОЛОГИЯ

лопротеиназ MMP2 и MMP9 [16]. В клетках гладкой мускулатуры сосудов у крыс добавление магния уменьшало общую активность MMP2 прямо пропорционально дозе магния. Возможно, соответствующий сигнальный каскад запускается одним из белков – сенсоров магния (например, CASR, TRPM7).

Приведенные выше данные позволяют предположить, что дефицит Mg2+ должен приводить к повышению активности ММП (в частности, коллагеназ), которые начинают разрушать структурные компоненты ВКМ (прежде всего коллаген) с более высокой скоростью. Эти эффекты воздействия магния, наиболее вероятно, вызываются через некий, пока не известный внутриклеточный сигнальный каскад. Нельзя исключать также и возможность прямого ингибирования различных ММП ионами магния через конкурентное связывание двухвалентных катионов в активном центре или через аллостерическое взаимодействие с ММП.

Влияние Mg2+ на соединительную ткань не ограничивается воздействием на коллаген и коллагенaзы. Микрофибриллы и эластин – основные компоненты гибких волокон. Деградация волокон эластина может значительно (в 2–3 раза) возрастать в присутствии ионов Mg2+ [16, 22]. Дефицит Mg2+ соответствует более низкой активности эластаз и росту концентрации гибких волокон. Однако в большей степени на гибкие волокна влияют, скорее, кальциевые, а не магниевые ионы: Ca2+ необходимы для активных центров эластаз, они также стабилизируют структуру микрофибрилл (в частности, через взаимодействие с фибриллином-1 [23] и микрофибриллсвязанным гликобелком-1 (MAGP-1) [24]).

Трансглутаминаза – фермент, формирующий поперечные глутамин-лизиновые сшивки, соединяющие вместе цепи эластина, активизируется ионами Ca2+ и ингибируется ионами Mg2+ [25, 26]. Mg2+ может ингибировать медьзависимую лизилоксидазу (LOX) [27], также вовлеченную в поперечную сшивку цепей эластинов и/или коллагенов. Соответственно, дефицит Mg2+ может приводить к активизации поперечной сшивки коллагенов и эластинов, и этот процесс, наряду с увеличением активности ММП, приведет к своего рода грануляризации соединительной ткани.

Таким образом, описанные молекулярные механизмы указывают на фундаментальное значение магния для роста и восстановления соединительной ткани, а имеющиеся данные позволяют сделать вывод, что наиболее вероятные механизмы воздействия дефицита Mg на соединительную ткань – усиление деградации коллагеновых и, возможно, эла-

стиновых волокон, а также полисахаридных нитей гиалуронана. Нельзя исключить, что усиление поперечных сшивок приведет к грануляризации соединительной ткани, расслоению ее на этакие «пластинки», состоящие из наполовину деградированных молекул коллагенов, и в результате к уменьшению ее механической прочности. При достаточной концентрации ионов Mg2+ секреция/активность ММП снижаются, что приводит к уменьшению деградации и ускорению белкового синтеза новых молекул коллагенов.

Дефицит витамина D и дисплазия соединительной ткани

Хорошо известна важная роль витамина D в поддержании структуры костей. Гораздо менее известен тот факт, что витамин D необходим для поддержания структуры и других видов соединительной ткани.

Витамин D регулирует экспрессию факторов роста фибробластов (FGF) и FGF-рецепторов. Управление внутриклеточными сигналами FGF-рецепторов осуществляется достаточно сложной системой взаимодействия десятков ферментов и других белков. Активность многих из этих ферментов зависит от определенных нутриентных кофакторов, прежде всего от магния, цинка, кальция, холина и витамина В8 (миоинозитола).

Рецепторы факторов роста фибробластов обеспечивают выполнение практически всех биологических функций этих сигнальных факторов. Регуляция выработки 1,25-дигидроксивитамина В посредством FGF23 опосредуется FGF-рецепторами 3-го и 4-го типов [28]. Связываясь с одноименными рецепторами, FGF активируют сигнальный белок Ras, который, в свою очередь, активирует путь МЕКМАРК, ведущий к изменениям в транскрипции генов и контролирующий деление клеток.

Молекулы факторов роста фибробластов важны не только для регуляции клеточного деления, но и для дифференцировки, миграции, выживания и апоптоза клеток кожи. Витамин D индуцирует синтез белка FGF23. Таким образом, молекулярное взаимодействие FGF23, белка Kloto и витамина D координирует содержание в организме фосфора и кальция.

Трансформирующие ростовые факторы бета (ТРФ-β) и активные метаболиты витамина D оказывают синергичное воздействие на хондроциты [28], усиливают секрецию ТРФ-β-1 и ТРФ-β-2 в кератиноцитах [29]. ТРФ-β-2 играет важную роль в морфогенезе фолликулов волос. Активные витамеры D стимулируют экспрессию ТРФ-β-2, в то время как