6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (37)

у больных отмечается улучшение качества жизни, определяемое по всем изучавшимся параметрам –

Список литературы

1.Молитвословов А.Б. Трансплантация поджелудочной железы. http://www.speclit.med-lib.ru/hirurg/72.shtml

2.American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 2001. Position statement // Diabetes Care. – 2001. – Vol. 24 (suppl. 1). – P. 1–133.

3.Becker B.N., Brazy P.C., Becker Y.T. et al. Simultaneous pancreas-kidney transplantation reduces excess mortality in Type 1 diabetic patients with endstage renal disease // Kidney Int. – 2000. – Vol. 57. –

P.2129–2135. – Abstract.

4.Bilous R.W., Mauer S.M., Sutherland D.E. et al. The effects of pancreas transplantation on the glomerular structure of renal allografts in patients with insulin-dependent diabetes // N. Engl. J. Med. – 1989. – Vol. 321. – P. 80–85.

5.Cowan P.A., Wicks M.N., Rutland T.C. et al. Pancreas transplantation. http://www.medscape.com/viewarticle/436542

6.Ferguson-Green M. Research news from Finland: Summary of the 16th International Diabetes Federation Congress in Helsinki, Finland // Diabetes Forecast. – 1997. – Vol. 50, N 12. http://www.diabetes.org/ DiabetesForecast/97Dec/pg62.htm. Accessed May 31, 2002.

7.Fioretto P., Mauer S.M., Bilous R.W. et al. Effects of pancreas transplantation on glomerular structure in insulin-dependent diabetic patients with their own kidneys // Lancet. – 1993. – Vol. 42. – P. 1193–1196.

8.Fioretto P., Steffes M.W., Mihatsch M.J. et al. Cyclosporine associated lesions in native kidneys of diabetic pancreas transplant recipients // Kidney Int. – 1995. – Vol. 48. – P. 489–495.

9.Fioretto P., Steffes M.W., Sutherland D.E. et al. Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 69–75.

10.Foster D.W. Diabetes mellitus // Harrison’s Principles of Internal Medicine / Eds. A.S. Fauci, E. Braunwald, K.J. Isselbacher et al. – New York: McGraw-Hill, 1998. –

P.2060–2081.

11.International Pancreas Transplant Registry 2002. Annual Report. – 2003. – Vol. 15, N 1. Avialable at:

физической и умственной деятельности, социальной и общей адаптации.

http://www.iptr.umn.edu/ar_2002/2002_2004.index.ht

m. Accessed March 25,

12.Lacy P.E. Transplantation of islet cells: isografts and allografts // Monogr. Pathol. – 1980. – Vol. 21. – P. 156–165. Цит. по R. Stratta http://www.medscape.com.viewprogram/452_childindex

13.Mauer S.M., Steffes M.W., Ellis E.N. et al. Structuralfunctional relationships in diabetic nephropathy // J. Clin. Invest. – 1984. – Vol. 74. – P. 1143–1155.

14.McAlister V.C., Gao Z., Peltekian K. et al. Sirolimustacrolimus combination immunosuppression // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 376–377.

15.Robertson P. Kidney-pancreas transplantation: progress and future challenges: pancreas transplantation and return of glucose counter-regulation. Program and abstracts from the First Joint Annual Meeting of the American Society of Transplant Surgeons and the American Society of Transplantation. – Chicago, 2000.

16.Stratta R.J. Health-related quality of life in pancreas transplantation. Seminars in Transplantation From the Emory Transplant. Center. http://www.medscape.com/viewarticle/472808.

17.Stratta R.J. Immunosuppression in pancreas transplantation.

18.Stratta R.J. Selection criteria for and outcomes of pancreatic transplantation. http://www.medscape.com/viewarticle/414321. May 31, 2002.

19.United Network for Organ Sharing. 1999 Annual Report of the U.S. Scientific Registry of Transplant Recipients and the Organ Procurement and Transplantation Network: Transplant Data 1989–1998. (2000, February 21). Rockville, Md, and Richmond, Va: HHS/HRSA/OSP/DOT and UNOS. http://www.unos.org/Data/anrpt_main.htm. Accessed May 31, 2002.

20.Wilczek H.E., Jaremko G., Tyden G., Groth C.G.

Evolution of diabetic nephropathy in kidney grafts: evidence that a simultaneously transplanted pancreas exerts a protective effect // Transplantation. – 1995. – Vol. 59. – P. 51–57.

21.Wilczek H.E., Jaremko G., Tyden G., Groth C.G. Pancreatic graft protects a simultaneously transplanted kidney from developing diabetic nephropathy: a 1- to 6-year follow-up study // Transplant. Proc. – 1993. – Vol. 25 (pt. 2). – P. 1314–1315.

Бурный прогресс науки и техники в XIX–XX вв. создал предпосылки для формирования современной гепатологии и представлений о многообразии клинических проявлений вирусных болезней печени как следствии взаимодействия факторов больного (хозяина), ви-

руса и внешней среды.

Являясь основными гепатотропными вирусами,

вирусы гепатитов В и С (HBV и HCV) вызывают в целом сходные клинико-морфологические изменения в традиционной последовательности: острый вирусный гепатит (ОВГ) – хронический гепатит (ХГ) – цирроз печени (ЦП) – гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Вместе с тем различия в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов В и С подчеркивают значимую роль факторов вируса (табл. 1): самопроизвольное разрешение острой HBV-инфекции отмечается у подавляющего большинства инфицированных взрослых, в то время как ОBГ С часто трансформируется в хронический; наличие фульминантных форм ОBГ В может быть противопоставлено их отсутствию при острой HCV-инфек- ции, не отягченной иммуннодефицитным состоянием или коинфекцией с другими гепатотропными вирусами [11, 39]. Сравнительный анализ течения HBV- и HCV-инфекции демонстрирует в целом менее благоприятный отдаленный прогноз у больных хроническим гепатитом В (ХГ В) по сравнению с таковым у больных хроническим гепатитом С (ХГ С): ЦП и ГЦК у больных ХГ В раз-

виваются в более короткие сроки, при этом формирование ГЦК возможно на ранних стадиях HBV-инфекции [11, 39, 46]. На стадии уже сформированного ЦП течение вирусных заболеваний печени приобретает схожий характер (см. табл. 1), что подчеркивает преобладание на заключительных этапах гепатотропных инфекций механизмов поражения органа, не зависящих напрямую от взаимоотношений «вирус–хозяин» (расстройства микроциркуляции, гипоксия, стереотипные нарушения коагуляции). HCV-инфекция чаще сопровождается формированием внепеченочных проявлений по сравнению с HBV-инфекцией.

Основные различия в течении ХГ В и ХГ С определяются характером взаимодействия вируса и иммунной системы больного на начальных этапах развития инфекции вирусов гепатита, что, в свою очередь, генетически детерминировано. Реализация полноценного иммунного ответа с элиминацией вируса в отсутствие таких нежелательных явлений, как фульминантный гепатит и внепеченочные проявления, возможна при достижении равновесного состояния между процессами индукции иммунного ответа и развития иммунологической толерантности (рис. 1). Иммунологическая толерантность – это состояние ареактивности в отношении того или иного антигена. Какой из механизмов толерантности («игнорирование» антигена, клональная анергия, клональная делеция, иммунное отклонение или иммуносупрессия) будет действовать в том или ином слу-

чае, зависит от ряда факторов: 1) природы антигена, 2) его концентрации, 3) распределения в тканях, 4) характера экспрессии антигена, 5) аффинности рецепторов лимфоцитов к нему, 6) наличия костимулирующих сигналов, 7) степени дифференцировки лимфоцитов.

Характер взаимодействия вируса и иммунной системы хозяина изменяется на протяжении инфицирования и зависит от влияния значительного числа факторов, изучение которых имеет большое значение для прогнозирования течения заболевания и подходов к терапии (табл. 2)

[2, 10, 39]. Среди представленных в таблице факторов наиболее хорошо изучено и доказано значение пола пациента, его возраста в момент инфицирования, длительности болезни, злоупотребления алкоголем, наличия ожирения, диабета, сочетанной вирусной инфекции (вирусов гепатита, вируса иммунодефицита), дополнительных токсических и лекарственных факторов. Значительно менее исследованы факторы вируса, а также особенности взаимодействия вируса и иммунной системы, обусловливающие различия в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов В и С.

Факторы вируса и их взаимодействие с иммунной системой хозяина

Результаты ряда исследований указывают на ведущее значение в формировании хронических гепатитов В и С таких факторов вируса, как инфицирующая доза и скорость репликации [7–9, 42, 44]. Зависимость исхода HBVинфекции от инфицирующей дозы была продемонстрирована в опытах на моделях животных: введение высоких доз вируса обычно сопровождалось трансформацией острой фазы болезни в хроническую. Введение небольшого количества вирионов реже приводило к инфицированию гепатоцитов в результате инактивации вирионов естественными антителами. При HCV-инфекции инфицирующая доза вируса, как правило, меньше, чем при HBV-инфекции. В то же время высокая репликативная активность HCV, приводящая к резкому увеличению количества HCV-вири- онов в первые 2 нед после инфицирования (рис. 2), рассматривается как одна из причин неэффективности иммунных реакций хозяина и, как следствие, частой хронизации заболевания [8, 43]. При HBV-инфекции значимый прирост вирусной на-

грузки в печени и сыворотке крови наблюдается позже – начиная с 3–4-й недели после инфицирования. Первые признаки специфического Т-кле- точного ответа фиксируются в это же время, соответствуя периоду после завершения фазы активной репликации HCV (log-фазы), но до начала log-реп- ликативной фазы HBV-инфекции (см. рис. 2). Своего пика специфические реакции достигают еще позже: максимальное количество СD4+ и CD8+- лимфоцитов отмечается через 7–10 нед, антител – через 8–12 нед после инфициования [7, 44]. Если в случае HBV-инфекции причиной столь длительного инкубационного периода можно считать недостаточно сильное индуцирующее действие белков и ДНК HBV в силу низкого уровня их продукции («игнорирование» антигенов), то при HCV-ин- фекции очевидно «самоустранение» иммунной системы от активно реплицирующегося вируса (подавление иммунного ответа). Косвенным доказательством существования этиологических различий в механизмах выработки иммунной толе-

рантности на начальных этапах острого вирусного гепатита является высокая эффективность активной вакцинации больных в начале инкубационного периода ОВГ В.

В ходе острой фазы инфекций пиковые кон-

центрации HBV достигают более высоких значений нежели HCV (108–1013 и 105–107 геномных эквивалентов соответственно). С использованием высокочувствительной иммуногистохимической техники показано, что HBV инфицирует практически все гепатоциты, поддерживая в них экспрессию и презентацию антигенов вируса на высоком уровне [5, 44]. Обусловленное этим эффективное распознавание инфицированных HBV клеток специфическими Т-лимфоцитами опосредует у большинства взрослых снижение количества вирусных частиц до неопределяемого широкодоступными методиками уровня и разрешение воспаления в печени, что соответствует клиническому состоянию выздоровления от остого гепатита В. Исследование уровней HCV РНК в биоптатах печени шимпанзе

демонстрирует два варианта распределения вируса: первый – HCV реплицируется на высоком уровне, но только в нескольких гепатоцитах, второй – HCV реплицируется во всех гепатоцитах, но на очень низком уровне. Оба варианта сопровождаются снижением презентации антигенов вируса и закономерным исходом в персистирующую инфекцию [16].

По результатам когортных клинико-эпидемио- логических исследований, проведенных в эндемичных для вируса гепатита В регионах, показано, что уровень виремии является значимым фактором повышения активности, прогрессирования фиброза печени и декомпенсации цирроза при хронической HBV-инфекции независимо от HBeAg-статуса [12]. В европейских странах подобной зависимости основных характеристик хронического гепатита В от уровня виремии не установлено [21]. Не получено также убедительных данных о характере влияния уровня виремии на прогрессирование ХГ С. Отсутствие четкой связи между характером течения хронического вирусного гепатита и уровнем виремии не приуменьшает патогенетической роли последнего, а только подчеркивает многофакторный механизм его формирования.

Качество и количество генетического материала и белков вирусов имеет важное значение для развития избирательной толе-

рантности иммунокомпетентных клеток

как в острую, так и хроническую фазу инфекций. Изучение механизмов иммунной толерантности

у инфицированных HBV новорожденнных (пассивный перенос HBeAg через плаценту), наблюдение разрешения этой толерантности у инфицированных HBeAg-негативным мутантом HBV продемонстрировало способность HBeAg вызывать делецию и анергию HBsAg/HBeAg–реактив- ных Т- и В-лимфоцитов (табл. 3). Появление HBeAg-негативного варианта HBV в ходе хронической фазы, как правило, сопровождается повторным повышением репликации вируса и гистологической активности гепатита (период реактивации), что в ряде случаев вызывает элиминацию вируса. У HBeAg-негативных больных ХГ В спонтанные ремиссии наблюдаются редко (у 6–15%), как и клиренс HBsAg (0,5% за год), быстрее происходит формирование ЦП [12]. Повышенная экспрессия HBx-протеина – трансактиватора трансляции – проявляется у ряда больных ХГ В ингибированием активности протеосом и соответственно презентации антигена вируса на поверхности инфицированных гепатоцитов. Высокий уровень HBsAg у больных ХГ В, значительно превосходящий количество полноценных вирионов, вызывает функциональное истощение специфических CD8+-лимфоцитов и поддерживает длительную персистенцию вируса (см. табл. 3). Дисбаланс между количеством HBsAg и anti-HBs в начале периода сероконверсии ОВГ В (образование иммунных комплексов в избытке HBsAg) – предполагаемый триггер такого иммунокомплексного поражения, как узелковый полиартериит [31]. У больных ХГ С столь выраженного несо-

ответствия количества структурных белков и геномов не отмечено.

В то время как толерогенные эффекты

HBV направлены преимущественно на специфическое звено иммунного ответа, стратегия «избегания» HCV связана с подавлением как специфических, так и неспецифических реакций (см. табл. 3). Будучи РНК-содержащим вирусом, репликация которого в отличие от HBV происходит исключительно в цитоплазме гепатоцитов, HCV является мощным стимулятором протеинкиназы R (PKR), ин- терферон-регулируемых факторов (IRF-1, IRF-3) и всего каскада интерферон-индуцированных реакций. Геномный анализ ткани печени инфицированных HCV шимпанзе (microarray technology) выявил сильную корелляцию между уровнями виремии и экспрессии интерферон-регулируемых генов. В то же время факт хронизации HCV-ин- фекции у подавляющего большинства больных подчеркивает неэффективность цитокин-опосре- дованной элиминации HCV, что связывают с блокирующими эффектами ряда структурных и неструктурных белков вируса (E2, NS5a, NS5) (см. табл. 3). Описаны многочисленные, в том числе иммуномодулирующие, эффекты core-про- теина HCV.

Общепринятой является гипотеза о преобладании неспецифических механизмов ограничения репликации вируса на начальных этапах HBV-

инфекции, чьей высокой нецитолитической –

опосредованной интерферонами I типа (IFN α/β)

ифактором некроза опухоли α (TNF-α) – активностью объясняют факт снижения уровней виремии еще до повышения активности трансаминаз сыворотки крови и появления желтухи [33]. Полученные в настоящее время данные свидетельствуют об отсутствии значимой экспрессии интерфе- рон-регулируемых генов в ткани печени инфицированных HВV шимпанзе, что обусловливает высокую чувствительность HBV к экзогенным IFNs α/β в эксперименте [45]. Условием успешной цитокин-опосредованной элиминации HBV является высокая активность Janus-, циклин-зависимой-, фосфоинозитол-1-3’-киназы (но не МАP-киназы), фактора транскрипции NF-β.

По другим данным нецитолитическая элиминация HBV возможна под воздействием IFN-γ

иTNF-α, выделяемых специфическими цитотоксическими клетками (СТL), большинство из которых после выброса цитокинов подвергается делеции экспрессирующими FAS-лиганды гепатоцитами. Показано, что деятельность названных клеток обеспечивает эффективную элиминацию HBV в отсутствие выраженной некровоспалительной реакции в печени. В реализации фульми-

нантной формы ОBГ В и ХГ В высокой степени активности «повинны», по-видимому, именно неспецифические CTLs, выделяющие хемокины и интерлейкины, характерные для остро-

воспалительного ответа. Привлеченные хемокинами нейтрофилы разрушают компоненты экстрацеллюлярного матрикса и рекрутируют в печень неспецифические иммунные клетки (NK, NK-T, γ-, δ-, T- и B-лимфоциты, моноциты, макрофаги, дендритные клетки), провоцирующие воспаление и толерантность специфических Т-лимфоцитов. Тромбоциты усиливают цитопатические эффекты клеток воспаления [23]. Подтверждено существование быстро реплицирующихся штаммов вируса гепатита В, ответственных за эпидемические вспышки фульминантного гепатита [43].

Поздняя манифестация специфического иммунитета в дебюте HCV-инфекции создает предпосылки для формирования еще одного механизма «избегания» вирусом иммунного ответа –

антигенной неоднородности популяции вируса. Как известно, отбор штаммов вируса с ограничением общего их числа – результат иммунного давления со стороны CTL и Т-зависимых антительных реакций [15]. В отсутствие активности РНК-зависимой РНК-полимеразы по устранению «ошибок» транскрипции, обеспечивающей чрезвычайно высокую вариабельность генома HCV (см. табл. 3), отсроченные во времени специфические Т-клеточные реакции не способны своевременно инактивировать большинство образовавшихся ранее штаммов вируса, что обусловливает внутривидовое разноообразие HCV. При HBV-инфекции более позднее постепенное увеличение вирусной нагрузки сопровождается (до определенного порогового значения) пропорциональным усилением Т-клеточного ответа и повышением гистологической активности гепатита, что обеспечивает более успешную элиминацию вновь появляющихся разновидностей вируса гепатита В [8].

В настоящее время описано несколько типов

мутаций T- и B-эпитопов, свойственных как HCV, так и HBV-инфекции: мутации участков связывания молекул главного комплекса гистосовместимости, рецепторов Т-лимфоцитов (в том числе реализующих агонист-антагонистические взаимодействия); мутации, нарушающие процессинг антигенов вируса протеосомами, транспорт в эндоплазматическом ретикулуме. Подобные мутации нарушают презентацию и узнавание антигенов вируса, создавая благоприятные условия для длительной персистенции вируса в гепатоцитах [18, 26].

Значение гуморальных реакций в развитии и прогрессировании хронических вирусных заболеваний печени мало изучено. Успешное разрешение острой HBV-инфекции возможно у больных с агаммаглобулинемией [50], что указывает на незначительный вклад реакций антителозависимого цитолиза в элиминацию инфицированных клеток. Из всех антител, синтезирующихся в ходе хронической HBV-инфекции, свойствами, протектив-

ными в отношении дальнейшего распространения инфекции и повторных заражений вирусом гепатита В, обладают HBsAb. Нейтрализующие способности демонстрируют антитела к белкам оболочки как HBV, так и HCV [7]. Однако у больных острым гепатитом С присутствие и количество нейтрализующих антител не определяет благоприятный исход заболевания. Предполагается несколько механизмов «избегания» HCV действия нейтрализующих антител, представленных преимущественно IgG1: связывание вирионов с липопротеидами низкой и очень низкой плотности, быстрая изменчивость эпитопов нейтрализующих антител, информация о строении которых содержится в HVR1, идиотип-антиидиотипичес- кие взаимодействия [14, 16, 31, 40]. Патогенетическая роль антител к белкам нуклеокапсида и неструктурным белкам вирусов гепатита неясна. Кластерная организация HBsAg определяет возможность Т-независимой активации В-лимфо- цитов с выработкой иммуноглобулинов класса IgM независимо от иммунного статуса больного [7]. В силу своей поливалентности HBsIgMs связывают большое количество антигена, существенно ограничивая распространение вируса, и являются маркерами активности HBV-инфекции. Повидимому, core-протеин HCV обладает аналогичными свойствами, однако количество anti-core HCV IgM не отражает степень активности HCVинфекции. Вследствие своей низкой аффинности В-клетки, экспрессирующие anti-core HCV IgM, не подвергаются делеции и рассматриваются (в комплексе с некоторыми последовательностями E2-протеина) в патогенезе моноклональных состояний.

Титр HBsIgG особенно высок у больных с хронической HBV-инфекцией, что предположительно является результатом длительной антигенной стимуляции B-клеток. Длительная антигенная стимуляция B-клеток обсуждается также в качестве причины смешанной криоглобулинемии II типа, более свойственной для HCV-ин- фекции. В отличие от узелкового полиартериита при HBV криоглобулинемия при HCV-инфекции развивается в более поздние сроки и, как полагают, связана с активной репликацией вируса в B- лимфоцитах (внепеченочная репликация). Показано, что персистенция HCV в организме больного сопровождается увеличением количества инфицированных мононуклеарных клеток с перераспределением вируса между субпопуляциями лимфоцитов на протяжении заболевания, создающим основу для реализации внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции [1]. Недавние исследования продемонстрировали репликацию HCV в дендритных клетках с нарушением их аллостимулирующей функции и выработки IL-12 [43]. Инфицирование мононуклеарных клеток возможно и при хронической HBV-

инфекции, однако со временем имеется тенденция к снижению активности репликации в них вируса (у носителей HBsAg не обнаружено признаков внепеченочной репликации HBV) [42, 43]. Пер-

систенция в иммунопривилегированных клетках (СD81+) рассматривается в качестве одного из механизмов «избегания» вирусами иммунного ответа хозяина.

Необходимым условием «выздоровления» от острого гепатита В или С является вы-

раженный, скоординированный по времени, полиспецифичный ответ СTL и CD4+-лим- фоцитов с высокой их концентрацией в ткани печени и преобладанием хелперных клеток 1-го типа (Th1) с продукцией IFN-γ и IL-2, TNF-α над реакциями 2-го типа (Th2), для которых характерен профиль цитокинов IL-2, IL-10 [16, 18, 31]. В эксперименте показано, что усиление Т-клеточ- ного звена иммунного ответа у инфицированных HCV животных (введение Т-клеточных вакцин) сопровождается повышением частоты успешного разрешения острого гепатита С (но также и частоты фульминантного гепатита). Коинфекция с HBV – предиктор благоприятного исхода ОВГ С (HBV выступает в роли Т-клеточной вакцины) [43].

Развитие хронического вирусного гепатита реализует состояние с диаметрально противоположными характеристиками: низкий уровень

активности олигоспецифических Т-клеточ- ных реакций способствует поддержанию промежуточных уровней вирусной нагрузки (более высоких при HBV-инфекции) и относительно низкой по сравнению с острой инфекцией гистологической активности хронического гепатита. Если при хронической HCV-ин- фекции «латентная» фаза может продолжаться неопределенно долгое время, то хронический гепатит В течет, как правило, проградиентно с четким разграничением фаз инфекции (иммунотолерантность – иммунный клиренс – «неактивное» носительство – реактивация) [10]. Черты каждой из вышеописанных фаз могут быть прослежены

ипри HCV-инфекции, однако не так отчетливо из-за их быстрой смены и неоднократного повторения. Действительно, профиль цитокинов при хроническом гепатите С более вариабелен, чем при хронической HBV-инфекции: зависит от времени, места определения (в печени, например, преобладают Th1-реакции), типа и специфичности отобранных для исследования популяций лимфоцитов, наличия коинфекции с HIV

иHBV, стадии заболевания. Высказывается предположение, что периодическая смена во времени типа хелперных реакций у больных ХГ С позволяет длительно поддерживать воспалительный процесс в печени в «тлеющем» состоянии.

Инертность иммунных реакций при хронической HBV-инфекции обусловливает более ча-

стые и пролонгированные по сравнению с ХГ С периоды относительно высокой активности ХГ В с экспрессией клетками печени провоспалительных и профиброгенных факторов (TGF-β1, TNF-α, MCP-1,2, IL-1β, IL-10, EGF, IGF, RANTES, свободных радикалов, TIMP-1 и т. д.) [5, 35]. Последнее является предпосылкой более частого по сравнению с HCV самопроизвольного разрешения хронической HBV-инфекции, с одной стороны, и более высоких темпов прогрессирования ХГ В, с другой [5, 7, 10, 46].

C формированием слабого Т-клеточного ответа связан, как предполагают, 1-й генотип вируса гепатита С [43]. В клинико-эпидемиологических исследованиях не получено убедительных данных, подтверждающих неблагоприятное течение хронического вирусного гепатита при инфицировании 1-м, 4-м генотипами HCV, как и определенными генотипами HBV. Реинфицирование трансплантированной печени «вакцин-ускользающим» мутантом вируса гепатита В прогностически менее благоприятно по сравнению с рецидивом «дикого» штамма [10].

Принципиальным отличием иммунных реакций при хроническом вирусном гепатите от ответа иммунной системы на первое попадание возбудителя в организм хозяина является существование в первом случае так называемых Т- и В-кле- ток памяти, обеспечивающих более «быстрое» иммунное реагирование. Клетки памяти обнаруживаются не только у больных ХВГ, но и у реконвалесцентов после ОВГ, а также у больных после «успешного» с современных позиций противовирусного лечения хронических форм инфекций гепатита. Учитывая, что длительное поддержание пула клеток памяти возможно только при сохранении антигена в организме хозяина, обоснованно использование термина «скрытой» («occult») HBV- и HCV-инфекции.

Факторы хозяина и связанные с ними особенности иммунной системы

Поиск кандидата, отвечающего параметрам

«идеального» реконвалесцента, подталкивает к изучению генетических особенностей хозяина, определяющих направление развития HBV- и HCV-инфекции. Предварительные данные свидетельствуют, что наследование специфических аллелей HLA II класса, детерминирующих активность хелперных CD4+-реакций, в большей степени связано с элиминацией вирусов гепатита, чем наследование аллелей HLA I класса, ассоциированных с выраженностью цитолитических СD8+-процессов [41]. Трансформация ОBГ С в хронический реже отмечается у инфицированных лиц с HLA-фенотипом DQB1*0301, в то время как DRB1*1302 гаплотип чаще выявляется у больных с длительной персистенцией вируса ге-

патита В. Ряд аллелей, предопределяющих персистенцию вируса гепатита С (DRB1*1501, DRB1*0701), одновременно выполняет протективную функцию в отношении аутоиммунного гепатита I типа и первично склерозирующего холангита [17]. При HBV-инфекции исследуются мутации гена протеина, связывающего маннозу (МBP), полиморфизм гена рецептора витамина D, при HCV-инфекции – мутации гена гемохроматоза, фактора V свертывания крови и т. д. [17]. Особое внимание уделяется поиску полиморфизмов генов профиброгенных цитокинов, замедляющих фиброгенез субстанций и факторов межклеточного взаимодействия [6, 29, 41]. Недавно охарактеризованы рецепторы легко активируемых естественных киллеров (NK), присутствие которых у больных OВГ С, как правило, сочетается с выздоровлением у гомозигот KIR2DL3- HLA-C1 [25].

Предполагаются этнические различия в

скорости прогрессирования фиброза печени

игепатоканцерогенеза, о чем свидетельствует существование в мире территорий с высокой заболеваемостью ЦП и ГЦК (Япония, Китай, Италия, Испания, Южная Африка). Недавнее сравнительное исследование частоты ЦП у больных с HBVинфекцией, проживающих в азиатском регионе,

иу больных кавказской расы выявило значимые различия изучаемого показателя между двумя группами: среди лиц кавказской расы ЦП диагностирован у 2 , 13 и 25% в возрастных диапазонах 20–40, 40–60 и старше 60 лет соответственно, аналогичные показатели у лиц азиатского происхождения составили 16, 42 и 71%. Авторы предполагают, что неблагоприятное течение гепатотропных инфекций у последних может быть связано не только с этническими особенностями прогрессирования, но и с большей длительностью хронического заболевания печени (в Азии инфицирование HBV часто происходит в детском возрасте) [36].

Возраст больного в момент инфицирования является фактором, влияние которого на раз-

витие и прогрессирование хронического вирусного гепатита подтверждено популяционными исследованиями. Самопроизвольный клиренс HBeAg и HBsAg наиболее часто наблюдается в группе «молодых взрослых» (диапазон от 18 до 40 лет). У детей по сравнению со взрослыми HBV-инфекция протекает иначе: чем раньше произошло инфицирование, тем чаще отмечается трансформация гепатита в хроническую форму (у инфицированных в возрасте до 1 года хронический гепатит формируется в 90–95%, в возрасте от 1 до 10 лет – в 40%, у взрослых – в 5–10% случаев) [10]. У детей увеличена продолжительность иммунотолерантного периода с низкими показателями биохимической и гистологической активности гепатита и репликацией вируса гепатита В на

относительно низком уровне. Острый гепатит В у детей, так же как и хронический, часто протекает малоили бессимптомно, ЦП и ГЦК в течение 10–25 лет развиваются редко [10]. Сведения о частоте самопроизвольной элиминации вируса гепатита С у детей противоречивы (40–100%) [24]. Анализ предварительных исследований показывает, что HCV РНК сохраняется у 50–60%, однако признаки хронического гепатита, в том числе гистологические, обнаруживаются только у 10% из них (среди взрослых – у 50–85%), а признаки ЦП за период наблюдение 10–20 лет – лишь у 5% [24, 43]. Особенности течения HBV- и HCV-ин- фекции у детей могут быть дополнены данными о значимом приросте числа случаев ЦП в возрасте старше 40 лет. Вероятность развития ЦП С составляет 2, 6, 10, 37 и 63% в возрастных диапазонах до 20, 21–30, 31–40, 41–50 и более 50 лет соответственно [2, 39].

Возрастные особенности прогрессирования HBV- и HCV-инфекции, в первую очередь, обусловлены степенью зрелости и ско-

ростью инволюции иммунной системы хозяина [32, 37]. Высокую частоту хронизации HBV-инфекции у новорожденных связывают с трансплацентарным переносом HBeAg, известного своими толерогенными свойствами (трансплацентарный перенос HCV не зафиксирован). Как при HBV-, так и при HCV-инфекции ребенок пассивно получает от инфицированной матери anti-core IgGs, связывающие антиген. Однако ведущий фактор – незрелость всех звеньев иммунитета с выраженным иммунным отклонением (Th1>Th2), наиболее выраженная у детей до 1 года. Склонность к выработке иммунологической толерантности к большинству внешних агентов у детей до года имеет под собой глубокий физиологический смысл – возможность адаптации организма ребенка к существованию в условиях окружающей среды. Именно поэтому показатели частоты хронизации HBV- и HCV-инфекции у детей до 1 года существенно не отличаются от аналогичных показателей у новорожденных. Появляются данные, свидетельствующие о существовании в детском возрасте принципиально иных, нежели Т- и B-клеточные, механизмах противоинфекционной защиты: у детей после трансплантации сердца и тимэктомии риск инфекционных осложнений не выше, чем в общей популяции детей [32]. В пожилом возрасте возрастная инволюция тимуса приводит к частичному снятию толерантности Т- и В-лимфоцитов (в том числе аутореактивных клонов) и нелинейному увеличению активности и скорости прогрессирования хронического вирусного гепатита.

Определенный вклад в повышение заболеваемости ЦП и ГЦК в возрасте старше 40 лет вносит изменение темпов прогрессирования фиброза печени у женщин в постменопаузе. Обсуждается

протективная роль эстрогенов: по результатам ряда исследований частота самопроизвольного клиренса HBsAg выше у женщин. Отмечено, что прием в постменопаузе препаратов заместительной терапии, как и имевшие ранее место беременности, значимо снижают риск развития ви- рус-ассоциированного ЦП [20, 28]. Мужской пол является доказанным фактором прогрессирования хронического вирусного гепатита. Показано, что мужчины в целом более склонны к развитию инфекций (низкая активность макрофагов), в то время как женщины чаще демонстрируют аутоиммунный профиль заболевания (эстрогены активируют Fas/FasL-путь регуляции генов иммуноглобулинов) [27]. Вместе с тем единичные наблюдения свидетельствуют о более частом по сравнению с мальчиками инфицировании девочек, рожденных от HBV-позитивных матерей.

Накоплены данные о неблагоприятном влиянии стеатоза, стеатогепатита и инсулинрезистентности на течение хронической HCVинфекции. В рамках этой инфекции описано развитие как «метаболического» (неалкогольного) стеатоза печени, так и «вирусного», опосредованного прямым действием HCV 3-го генотипа на митохондриальную мембрану и инактивацией микросомального переносчика триглицеридов (MTP) [19]. У больных с 3-м генотипом HCV выявлена прямая связь между уровнями вирусной нагрузки

ивыраженностью стеатоза печени, а также более низкие сывороточные уровни аполипопротеина В

ихолестерина [22]. При очевидности самого факта более высокой по сравнению с популяцией частоты стеатоза печени у больных ХГС его патогенетическое значение остается неясным. С одной стороны, стеатоз печени может выступать в роли самостоятельного фактора фиброгенеза, являясь результатом вирус-индуцированной инсулинрезистентности [38] и инсулинрезистентности в рамках метаболического синдрома [30, 49], а с другой – только сопутствовать ее профиброгенным гипергликемическим эффектам. Существует точка зрения о возможности действия дополнительных стимулов (употребление гепатотоксичных субстанций, сочетанная инфекция с другими вирусами и т. д.) для реализации профиброгенного потенциала стеатоза. Подобные стимулы вызывают серьезные повреждения митохондрий, пероксисом, системы цитохрома Р-450, липоксигеназного и циклооксигеназного ферментных путей с частой трансформацией стеатоза в стеатогепатит (гипотеза «двух ударов») [52].

Факторы вирусов и хозяина в гепатоканцерогенезе

У лиц, инфицированных вирусом гепатита С, ГЦК развивается на стадии ЦП с частотой 1,5–2,5% в год с пиком заболеваемости ГЦК

ввозрасте старше 60 лет. Описания случаев развития ГЦК на фоне ХГ С единичны, в том числе после успешно проведенного курса противовирусной терапии. Исключение составляет Япония, где ГЦК диагностируются у 20% больных ХГ С в отсутствие признаков ЦП [13]. Можно предположить, что сочетание этнических и вирусологических особенностей реализует цитопатическое действие HCV в японской популяции «успешнее», чем

вдругих популяциях. В отличие от HCV-инфек- ции развитие ГЦК при HBV-инфекции возможно на стадии хронического гепатита, что соответствует более раннему возрастному диапазону – начиная с 45 лет (табл. 4).

Список факторов риска развития ГЦК в исходе хронической HCV- и HBV-инфекции во многом повторяет список факторов риска прогрессирования фиброза печени (см. табл. 4). Вышеописанное сходство подтверждает ведущую роль воспаления и некроза с последующей регенерацией печени в гепатоканцерогенезе [3, 13]. Связь частоты HBV-ассоциированной ГЦК с вирусологическим статусом больного более отчетлива, чем при HCV-инфекции [48, 51]. Риск развития ГЦК у инфицированных вирусом гепатита B в 100 раз выше, чем у неинфицированных. Недавние исследования показали, что выявление HВsAg увеличивает опасность развития ГЦК в 10 раз, HBeAg –

в60 раз, превышение количества HBV ДНК в сыворотке крови до определяемого уровня – в 4 раза. Единичные случаи самопроизвольной «элиминации» HCV зафиксированы у больных с ГЦК и ЦП с длительным течением инфекции [1, 47].

Считается, что помимо встраивания HBV

ДНК непосредственно в геном хозяина HBx стимулирует в печени активность р53-опосредованного пути канцерогенеза. По крайней мере, три белка HCV (NS3, NS5 и сore-белок) обладают онкогенным потенциалом на транскрипционном уровне. Обнаружено взаимодействие сore-белка HCV с c-myc, p53. В инфицированных HCV клетках со временем накапливаются мутации в геноме – транслокации t (14;18) в гене наиболее изученного

проапоптогенного белка bcl-2.

Риск развития ГЦК у носителей вируса гепатита В, имеющих родственную связь с больными ГЦК первого порядка, в 2,4 раза выше, чем в когорте инфицированных HBV лиц без выраженной семейной предрасположенности. Наследственная предрасположенность к формированию ГЦК выявлена у 17% больных мужчин и только у 9% женщин. Частота ГЦК, ассоциированная с HBVинфекцией, в 3–6 раз выше у мужчин. Предполагается наличие протективного в отношении ГЦК эффекта эстрогенов и стимулирующего онкогенез эффекта тестостерона. Наличие мутации эстрогеновых рецепторов vERС, наряду с высоким уровнем билирубина, определяет неблагоприятный