На современном этапе выделяют три механизма онкогенеза.

1.Продукты онкогена включаются во внутриклеточные ключевые процессы, регулирующие рост клеток. Примером является онкобелок гена c-myc — ДНК-связывающийбелок. Эта группа онкобелков оказывают влияние на ход течения митотического цикла.

2.Синтез онкобелков, обладающих своиствам̆ и полипептидных факторов роста. Онкобелки ряда онкогенов представляют собойфакторы роста. Например, продукт гена c-sis, которыйидентичен фактору роста тромбоцитов, стимулирует рост клеток мезенхимы и глии.

3.Синтез онкобелков, обладающих своиствамй рецепторов («неполные» рецепторы, так как отсутствует большая часть внешнего домена рецептора при сохранении ферментативнойчасти, например, протеинкиназнойактивности). К примеру, ген c-erb детерминирует образование рецептора к фактору роста эпидермиса, приводя к аутостимуляции при опухолевойтрансформации (принцип положительнойобратнойсвязи).

Классификация онкобелков

По локализации

1. Ядерные онкобелки

2. Цитоплазматические онкобелки

3. Мембранные онкобелки

По механизму действия

Гены супрессоры опухолевого роста:

>гены-супрессоры опухолевого роста в норме кодируют белки, подавляющие клеточную пролиферацию >нарушение/отсуствие работы этих генов —> опухолевый процесс >в отличие от онкогенов, гены-супрессоры не доминантны, а рецессивны, что значит, что для

проявления опухолевого фенотипа должны быть инактивированы оба аллеля. >пример: р53, Rb, APC

Р53 —многофункциональный белок, участвующий в регуляции транскрипции, стабилизации генома, подавлении пролиферации клеток и апоптозе (продукт гена ТР53). Белок р53 чувствителен к химиотерапии: повреждение ДНК, вызванное химиотерапией, приводит к активации р53 и апоптозу поврежденных клеток.

Гены репарации ДНК:

>обеспечивают аккуратное копирование каждой цепи ДНК во время деления клетки >мутации в этих генах —> увеличение частоты мутаций в других генах, таких как протоонкогены и гены супрессоры опухоли —> опухолевый процесс

52. Механизмы активации протоонкогенов. Роль онкобелков в канцерогенезе. Классификация онкобелков.

Механизмы активации протоонкогенов:

1)Амплификация генов – увеличение числа протоонкогенов, обладающих в норме небольшой, следовой активностью; в результате этого общая активность протоонкогенов значительно возрастает, что и может вести к опухолевой трансформации клетки.

2)Точечные мутации в онкогене, что может привести к синтезу другого регуляторного онкобелка, сдвигающего баланс метаболизма в направлении опухолевой трансформации.

3)Хромосомные транслокации – фрагмент одной хромосомы отщепляется и присоединяется к другой. В некоторых опухолевых клетках найдены характерные транслокации. При хроническом миелолейкозе в клетках обнаруживается Филадельфийская хромосома, которая образуется в результате транслокации участка 9й хромосомы на 22ю хромосому. Этот перемещенный онкоген попадает под контроль энхансера(провируса) и происходит усиление транскрипции и приобретение малигнизирующего эффекта.

4)Вставка энхансера в геном клетки и усиление транскрипции онкогена(при вирусном канцерогенезе вставка концевых длинных повторов ретровирусов)

5)Вставка промотора в геном клетки. Некоторые ретровирусы не содержат онкогены, но встраиваясь в геном клетки, где локализован протоонкоген, могут стать промотором.

Онкобелки – опухолевые(раковые) белки. Их синтез программируется активными клеточными онкогенами. С их помощью опухолевая генетическая программа превращается в реальные опухолевые признаки и их совокупности(атипизмы).

По локализации онкобелки делятся на:

- ядерные - цитоплазматические

- мембранны По механизму действия :

1.онкобелки -митогены (myc,myp,jan,fos)

Митогены - выполняют функцию стимуляции деления клетки. 2.онкобелки выполняющие роль протеинкиназ (семейство srs)

Мишенью для онкобелков является винкулин, фибриноген. При увеличении фосфотирозинов в этих белках, входящих в состав мембранны, изменяются свойства клеточной мембраны(свойство адгезивности снижается, нарушается контактное торможение).

3.онкобелки с двойной функцией ( гомологи ФР и рецепторы для ФР-p28 sis) Результат появления такого онкобелкаэто автономность опухолевой клетки 4. Онкобелки -псевдорецепторы (онкоген Tel)

Выполняют 2 функции: функция фактора роста и рецептора фактора роста. Для того чтобы белки начали выполнять свою функцию необходима экспрессия протоонкогенов в онкогены.

5. ГТФонкобелки (семейство ras)

Гуанозин-3-фосфат связывающие белки. Результат работыэто активация цГМФ. (Активация пролиферации и снижения дифференцировки)

53. Опухолевый процесс. Определение понятия. Виды опухолей, признаки малигинизации. Понятие о предопухолевом состоянии.

Опухолевый процесс-это бесконтрольное деление клеток и разрастание тканей автономного характера с атипизмом строения, функции и метаболизма.

Опухоли могут быть доброкачественные и злокачественные.

Признаки малигнизации(озлокачествление):

1.Патологическая гиперплазия(деление бесконтрольное и не регулируемое);

2.Анаплазия (клетка утрачивает свою дифференцировку=> примитивная клетка, только питается и делится, специальные функции утрачены);

3.Автономность(клетка уходит из под контроля систем организма, принцип информационной глухоты);

4.Инвазивный рост;

5.Метастазирование(способность клеток опухоли распространяться по

организму); 6. Атипизм метаболизма.

Предопухолевым состоянием(предраком) принято считать патологические процессы, предшествующие развитию любого вида злокачественной опухоли, но не обязательно переходящие в нее.

Морфологически проявляется очагом избыточной клеточной пролиферации с атипичными клетками, но без инфильтративного роста.

Различают облигатные и факультативные предраковые состояния.

Облигатные(обязательные) – патологические изменения, которые обязательно переходят в рак(наследственный полипоз толстой кишки, пигментная ксеродема кожи, аденоматозный полип желудка, некоторые виды мастопатии, некоторые доброкачественные опухоли). Факультативные(необязательные) – патологические состояния, на фоне которых может развиться рак(хронические воспалительные заболевания и очаги пролиферации, рубцы после ожогов, незаживающие язвы, эрозии шейки матки, полипы, старческие кератозы).

54. Атипизм опухолевой ткани. Морфологический, биохимический, функциональный атипизм.

Атипизм – отклонение от нормы, отличающее опухолевые клетки от нормальных.

1)Морфологический атипизм делят на тканевой и клеточный.

Тканевой атипизм характерен только для доброкачественных опухолей. В норме в ткани межклеточного пространства мало, между клетками есть нексусы, в которых работает винкулин(формирует контакты клетки с другими клетками и межклеточным матриксом). В опухолевых тканях структура теряется, межклеточное пространство увеличивается, нексусы исчезают, винкулин меняет свои свойства, происходит хаотичное нагромождение клеток друг на друга.

Клеточный атипизм характерен для злокачественных опухолей. Проявляется полиморфизмом – разной формой и размерами клеток и ядер; увеличением ядерно-цитоплазматического отношения; гиперхромией ядер; изменением числа, формы и размеров хромосом(хромосомные аберрации); увеличением количества свободнолежащих в цитоплазме рибосом, т.к. активно идет синтез белка;

увеличением размеров и числа ядрышек в ядрах; увеличением числа митоза; появлением различных по величине и форме митохондрий.

2) Биохимический атипизм

Углеводный обмен: в опухолевой клетке возникает отрицательный эффект Пастера(окисление субстрата в кислород только гликозизом). Накапливаются кислые продукты, которые приводят к пролиферации, гибели. В опухолевой клетке появляется атипичная гексокиназа с расположением активного центра в положении 1,2(в норме 3,4), которая способна утилизировать глюкозу даже в самых низких концентрациях в крови.

Жировой обмен: опухолевая клетка в качестве энергетического материала использует жирные кислоты, холестерин. ХС исчезает из клеточной мембраны, повышая ее проницаемость для субстрата.

Белковый обмен: опухолевые клетки образуют атипичные белки(трансформирующие факторы).

3) Функциональный атипизм: опухолевая клетка только питается и делится. Специфические функции отсутствуют.

55. Механизмы антиканцерогенеза. Механизмы противоопухолевой резистентности организма.

Механизмы антиканцерогенеза

1)Антиканцерогенные механизмы, действующие против химических канцерогенных факторов. К ним относятся:

- реакции инактивации канцерогенов: окисление с помощью неспецифических оксидаз микросом, например полициклических углеводородов; восстановление с помощью редуктаз микросом, - элиминация экзо- и эндогенных канцерогенных агентов из организма в составе желчи, кала, мочи; - пиноцитоз и фагоцитоз канцерогенных агентов, сопровождающиеся их обезвреживанием; - образование АТ против канцерогенов как гаптенов; - ингибирование свободных радикалов антиоксидантами.

2)Антиканцерогенные механизмы, действующие против биологических этиологических факторов – онкогенных вирусов:

- ингибирование онкогенных вирусов интерферонами; - нейтрализация онкогенных вирусов специфическими антителами

3)Антиканцерогенные механизмы, действующие против физических канцерогенных факторов – ионизирующих излучений.

- реакции торможения образования и инактивации свободных радикалов и перекисей липидов и водорода. Антирадикальные и антиперекисные реакции обеспечиваются витамином Е, селеном, глютатион-дисульфидной системой, глутатион-пероксидазой, супероксиддисмутазой(инактивирует супероксидный анион-радикал), каталазой(расщепляет перекись водорода).

Противоопухолевая(антибластомная) резистентность – это устойчивость организма к возникновению и развитию опухолей.

Механизмы:

1)Антиканцерогенные, направленные на этап взаимодействия канцерогенного фактора с клетками, органеллами, макромолекулами(см выше)

2)Антитрансформационные, направленные на этап трансформации нормальной клетки в опухолевую и тормозящие его. К ним относятся:

- антимутационные механизмы, устраняющие повреждения, ошибки ДНК(генов) и поддерживающих благодаря этому генный гемостаз; - антионкогенные механизмы, действие которых сводится к подавлению размножения клеток и стимуляции их дифференцировки.

3)Антицеллюлярные, направленные на ингибирование и уничтожение отдельных опухолевых клеток и опухолей в целом. Делятся на иммуногенные и неиммуногенные.

Иммуногенные осуществляют иммунологический надзор за постоянством нормального антигенного состава тканей и органов организма. Делятся на специфические и неспецифические. Специфические иммуногенные механизмы оказывают оказывают цитотоксическое действие, ингибирование роста и уничтожение опухолевых клеток: иммунными Т-лимфоцитами-киллерами;

иммунными макрофагами с помощью секретируемых ими факторов: макрофаг-лизина, лизосомальных ферментов, факторов комплемента, ростингибирующего компонента интерферона, фактора некроза опухолей; К-лимфоцитами, обладающими Fc-рецепторами к Ig и благодаря этому проявляющими сродство и цитотоксичность к опухолевым клеткам, покрытым IgG.

Неспецифические – неспецифическое цитотоксическое действие, ингибирование роста и лизис опухолевых клеток: натуральными киллерами, неспецифически активированными(например под влиянием митогенов) Т-лимфоцитами; неспецифически активированными макрофагами; «перекрестными» АТ.