- •Содержание
- •Глава 1. Обзор литературы 11
- •Глава 2. Построение модели. 39
- •Глава 3. Результаты численного моделирования. Активность одиночного RyR-канала при стационарных условиях 79
- •Введение
- •Глава 1. Обзор литературы
- •1.1 Механизмы сокращения клеток сердечной мышцы
- •1.2 Рианодиновый рецептор – основной элемент управления кальциевой динамикой в клетке
- •1.3 Эксперименты по изучению изолированных RyR-каналов
- •1.4 Модели функционированияRyR-каналов
- •Стохастическая динамика и электронно-конформационные взаимодействия в белках
- •1.7 Модели «общего пула»
- •1.8. Теория локального контроля
- •1.9 Моделирование активности клеток водителей сердечного ритма
- •1.9.1 Современные представления об авторитмической активности пейсмейкеров
- •1.9.3 Модель Мальцева-Лакатты
- •Глава 2. Построение модели.
- •2.1 Электронно-конформационная модель RyR-канала
- •2.1.1 Гамильтониан канала
- •2.1.2. Конформационный потенциал
- •2.1.3 Влияние уровняtrans[Ca] на форму конформационного потенциала RyR-канала
- •2.1.4. Структурные изменения канала в электронно-конформационной модели
- •2.1.5 Динамика конформационной координаты
- •2.1.6 Динамика электронной степени свободы
- •2.1.7 Инактивационое состояние RyR-канала
- •2.1.9 Эффекты туннелирования
- •2.1.10 Проницаемость RyR-канала
- •2.2.1 Электронно-конформационная модель решетки RyR-каналов
- •2.2.1.1 Гамильтониан решетки RyR-каналов
- •2.2.2 Схема динамики RyR-каналов в решетке высвобождающей единицы
- •2.2.3 Сопряжение динамики RyR-каналов с динамикой кальция в отделах высвобождающей единицы
- •2.3 Методы численной реализации модели
- •2.3.1 Метод Эйлера-Марайамы
- •2.3.2 Реализация электронных и туннельных переходов. Метод Монте-Карло
- •2.3.3 Численная схема для эк-модели RyR-канала
- •2.4 Описание программного комплекса
- •2.5 Заключение
- •Глава 3. Результаты численного моделирования. Активность одиночного RyR-канала при стационарных условиях
- •3.1 Анализ временных зависимостей конформационной координатыQ
- •3.2 Медленная конформационная динамика RyR-канала
- •3.2.1 Параметр эффективного трения г. Конформационная динамика RyR-канала
- •3.2.2 Влияние коэффициента упругости каналаK на форму конформационного потенциала
- •3.2.3 Зависимость конформационного потенциала от параметра электронно-конформационного взаимодействияа
- •3.3 Стохастическая динамика RyR-канала. Быстрые переходы
- •3.3.1 Кинетические характеристики динамики RyR-канала
- •3.3.2 Зависимость вероятности электронных переходов отcis[Ca]
- •3.4 Активация одиночного канала
- •3.5 Исследование процесса закрытия RyR-канала
- •3.6 Процесс адаптации RyR-каналов к продолжительной стимуляции
- •3.7 Динамика одиночного RyR-канала при установившемся уровне cis[Ca]
- •3.7.1 Зависимость активности RyR-канала от времени
- •3.7.2 Зависимость активности RyR-канала от уровня cis[Ca]
- •3.8 Заключение
- •4.1 Анализ модели высвобождающей единицы
- •4.1.1 Процессы открытия и закрытия каналов в высвобождающих единицах.
- •4.1.2 Анализ кооперативной динамики RyR-каналов в кластере
- •4.2.1 Высвобождающая единица как самоподдерживающийся кальциевый осциллятор
- •4.2.3 Влияние взаимодействия междуRyR-каналами на стабильность осцилляций системы
- •4.2.3 Эффект случайной остановки автоколебаний
- •4.2.3.1 Форма и устойчивость кластеров открытых каналов
- •4.2.3.2 Характерное время перехода в стационарное состояние
- •4.3 Заключение
- •Заключение
- •Список литературы
- •Основные публикации по теме диссертации
На правах рукописи
РЫВКИН Александр Михайлович
ЭЛЕКТРОННО-КОНФОРМАЦИОННАЯ ТЕОРИЯ СТОХАСТИЧЕСКОЙ ДИНАМИКИ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ САРКОПЛАЗМАТИЧЕСКОГО РЕТИКУЛУМА СЕРДЕЧНОЙ КЛЕТКИ
03.01.02 – Биофизика
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата физико-математических наук
Пущино – 2013
Содержание
Содержание 2
Введение 4
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Механизмы сокращения клеток сердечной мышцы 11
1.2 Рианодиновый рецептор – основной элемент управления кальциевой динамикой в клетке 14
1.3 Эксперименты по изучению изолированных RyR-каналов 16
1.4 Модели функционирования RyR-каналов 22
Стохастическая динамика и электронно-конформационные взаимодействия в белках 24
1.5 Кооперативная динамика группы RyR-каналов. Са2+-высвобождающая единица 27
1.6 Локальные высвобождения Са2+ в кардиомиоцитах 27
1.8. Теория локального контроля 30
1.9 Моделирование активности клеток водителей сердечного ритма 33
1.9.1 Современные представления об авторитмической активности пейсмейкеров 34
1.9.2 Концепция внутренних Са2+-«часов» 35
1.9.3 Модель Мальцева-Лакатты 35
Глава 2. Построение модели. 39
2.1 Электронно-конформационная модель RyR-канала 39
2.1.1 Гамильтониан канала 43
2.1.2. Конформационный потенциал 44
2.1.3 Влияние уровня trans[Ca] на форму конформационного потенциала RyR-канала 45
2.1.4. Структурные изменения канала в электронно-конформационной модели 47
2.1.5 Динамика конформационной координаты 49
2.1.6 Динамика электронной степени свободы 49
2.1.7 Инактивационое состояние RyR-канала 50
2.1.8. Зависимость вероятности электронных переходов от концентрации Са2+ в cis-части 52
2.1.9 Эффекты туннелирования 57
2.1.10 Проницаемость RyR-канала 58
2.2 Математическая модель Са2+ высвобождающей единицы 60
2.2.1 Электронно-конформационная модель решетки RyR-каналов 61
2.2.2 Схема динамики RyR-каналов в решетке высвобождающей единицы 62
2.2.3 Сопряжение динамики RyR-каналов с динамикой кальция в отделах высвобождающей единицы 64
2.2.4 Модель Са2+-высвобождающей единицы 65
2.3 Методы численной реализации модели 67
2.3.1 Метод Эйлера-Марайамы 68
2.3.2 Реализация электронных и туннельных переходов. Метод Монте-Карло 69
2.3.3 Численная схема для ЭК-модели RyR-канала 72
2.4 Описание программного комплекса 74
2.5 Заключение 77
Глава 3. Результаты численного моделирования. Активность одиночного RyR-канала при стационарных условиях 79
3.1 Анализ временных зависимостей конформационной координаты Q 80
3.2 Медленная конформационная динамика RyR-канала 83
3.2.1 Параметр эффективного трения Г. Конформационная динамика RyR-канала 83
3.2.2 Влияние коэффициента упругости канала K на форму конформационного потенциала 85
3.2.3 Зависимость конформационного потенциала от параметра электронно-конформационного взаимодействия а 87
3.3 Стохастическая динамика RyR-канала. Быстрые переходы 89
3.3.1 Кинетические характеристики динамики RyR-канала 92
3.3.2 Зависимость вероятности электронных переходов от cis[Ca] 96
3.4 Активация одиночного канала 98
3.5 Исследование процесса закрытия RyR-канала 101
3.6 Процесс адаптации RyR-каналов к продолжительной стимуляции 105
3.7 Динамика одиночного RyR-канала при установившемся уровне cis[Ca] 109
3.7.1 Зависимость активности RyR-канала от времени 110
3.7.2 Зависимость активности RyR-канала от уровня cis[Ca] 112
3.7.3 Влияние ионов Mg2+ на динамику одиночного RyR-канала 116
3.8 Заключение 120
ГЛАВА 4. Моделирование динамики ионов Са2+ между отделами кардиомиоцита 122
4.1 Анализ модели высвобождающей единицы 122
4.1.1 Процессы открытия и закрытия каналов в высвобождающих единицах. 122
4.1.2 Анализ кооперативной динамики RyR-каналов в кластере 124
4.1.3 Эффект задержки туннелирования в процессе динамики Са2+ 127
4.1.4 Анализ модели динамики ионов Са2+ между компартментами клетки 130
4.2 Результаты моделирования Са2+ высвобождающей единицы 135
4.2.1 Высвобождающая единица как самоподдерживающийся кальциевый осциллятор 135
4.2.2 Моды динамики Са2+-«часов» 138
4.2.3 Влияние взаимодействия между RyR-каналами на стабильность осцилляций системы 142
4.2.3 Эффект случайной остановки автоколебаний 145
4.3 Заключение 153
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 155
Список литературы 157
ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 169
Природа — сфинкс. И тем она верней Своим искусом губит человека, Что, может статься, никакой от века Загадки нет и не было у ней.
Ф. И. Тютчев