Генетическая гетерогенность наследственных болезней. Предсказание феномена с.Н.Давиденковым. Способы доказательства генетической
гетерогенности. Клинические примеры.
Генетическая гетерогенность – явление, когда один и тот же патологический фенотип может быть обусловлен различными мутациями в одном и том же гене (аллельная гетерогенность), либо мутациями в различных генах (локусная гетерогенность). В настоящее время установлено генетическая гетерогенность практически для всех групп менделирующих наследственных болезней.
Выраженная генетическая гетерогенность наследственных болезней привела к пересмотру классификации и созданию новой систематики. В данной систематике каждому варианту на основании картирования локуса и/или идентификации гена выделяется отдельный номер по каталогу Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM).
Предсказание феномена С.Н.Давиденковым. Появление таких классификаций еще в 30-е годы XX века предвидел основоположник отечественной нейрогенетики Давиденков Сергей Николаевич. В своей книге «Проблема полиморфизма наследственных болезней нервной системы» он указывал, что рациональная классификация наследственных болезней должна быть каталогом генов, а не фенотипических различий.
Способы доказательства генетической гетерогенности. Выяснение степени генетической гетерогенности проходит по двум направлениям – клиническому и генетическомую
Клиническое направление. Анализ фенотипа (клинической картины болезни). Чем точнее изучен фенотип, тем больше возможностей в открытии новых форм болезней, в разделении изучаемой формы на несколько нозологических единиц.
Классические клинические методы - несколько форм нервно-мышечных дистрофий, наследственных форм карликовости.
Клинико-биохимические методы - наследственные несфероцитарные анемии, гемоглобинопатии, гликогенозы.
Иммунологические методы - дифференцированы первичные иммунодефицитные состояния.
Клинико-физиологические методы - описана гетерогенность гемофилии, цветовой слепоты.
Метод культуры клеток - мукополисахаридозы, болезни репарации ДНК.
1. Генетическое направление. Позволяет изучить тип наследования, установить локализацию гена, выяснить первичный биохимический дефект и установить тип мутации на уровне ДНК
Генеалогический метод позволяет разделять мутации с доминантным и рецессивным типами наследования - синдром Марфана (доминантное наследование) и гомоцистинурия (рецессивное наследование),
имеющие сходную клиническую картину (высокий рост, подвывих хрусталика, деформация грудной клетки).
Молекулярно-генетические методы - отнесение гена к одной или разным группам сцепления, локализация гена, его структура, сущность мутаций позволяют.
Структура гена. Экзоны, интроны, регуляторные области, спейсеры.
Определение: экзоны - кодирующие участки генов. Определение: интроны - некодирующие участки генов.
На
долю
интронов
приходится
в
5-7
раз
больше
нуклеотидных
пар,
чем
на
долю
экзонов.
Количество
экзонов
в
гене
больше,
чем
интронов.
Определение: сплайсинг - вырезание копий интронов из про-mРНК и сшивание копий экзонов с образованием mРНК.
Средний по размеру ген человека имеет кодирующую часть общей длиной в несколько тысяч пар оснований. Однако, общая длина гена значительно больше, поскольку кроме экзонов (кодируют) в состав гена входят интроны и участки, располоденные до (с 5’ - конца) и после (с 3’-конца) кодирующей части.
Наиболее рациональна гипотеза Джилберта: экзоны соотвествуют доменам белка, и в процессе эволюции гены белков собирались из соответствующего «набора» экзонов. Вполне возможно также, что функция интронов в том, чтобы обеспечить место для кроссинговера без разрыва кодирующих фрагментов и, следовательно, без нарушения функции домена.
Интроны вырезаются из первичного транскрипта гена в процессе
формирования зрелой мРНК.
С учетом интронов общая длина генов возрастает подчас до десятков раз. Кодирующая часть гена начинается всегда с метионинового кодона (из зрелого белка этот метионин удаляется). До начала кодирующей части расположены участки регуляции транскрипции. В районе 25-30 нуклеотидов «выше» (с 5’-конца) сайта инициации транскрипции в генах большинства эукариот, в том числе и человека, расположен участок, обогащенный А и Т, ТАТА-бокс. Ещё одна регуляторная последовательность – САТ-бокс – расположена в районе 70-80 нуклеотидов от сайта инициации транскрипции.
Межгенные участки ДНК – спейсеры, функция их невыяснена. У человека самым распространённым семейством таких последовательностей являются Alu-повторы, названные так из-за того, что они содержат сайт рестрикции для нуклеазы AluI. В геноме человека насчитывается несколько сотен тысяч копий Alu-повторов в спейсерах и интронах. (298-300 н)
STR (2-6 н) – микросателлиты
VNTR (варабилити намбер тамбер репид) – минисателиты (7-50 н)
Энхансеры – увеличивают скорость транскрипции, сайленсоры – уменьшают или прекращают.