Примеры доказательства роли генетических и средовых факторов в происхождении болезней с наследственным предрасположением.

Многофакторные (мультифакториальные, широко распространенные, комплексные, полигенные) заболевания (МФЗ) - заболевания, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний нормальных аллелей разных генов) и факторов среды.

Доказательства роли генетических факторов (см. Вопрос выше) Болезни обмена клеточных органелл. Митохондриальные болезни (этиология, патогенез, клиника, диагностика).

Митохондриальные болезни – гетерогенная группа наследственных заболеваний, возникающая в результате нарушения активности окислительного фосфорилирования или интегральных функций митохондрий и обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий и нарушением тканевого дыхания (. Основной клинической характеристикой митохондриальной патологии является сочетание поражения ЦНС , низкой переносимости физической нагрузки, мышечной слабости и гипотонии.

Общие свойства митохондриальных болезней:

1. материнский тип наследования.

2. феномен гетероплазмии.

3. феномен пороговой экспрессии фенотипа. 4.прогрессирование заболевания с возрастом.

5. скорость мутации мДНК в 6– 17 раз превышает таковую ядерной ДНК. Классификация митохондриальных болезней:

Наследственные: Мутации ядерной ДНК, в том числе:

1. Дефекты транспорта субстратов.

2. Дефекты утилизации субстратов.

3. Нарушение цикла Кребса.

4. Нарушение окислительного фосфорилирования.

5. Дефекты цепи транспорта электронов.

6. Нарушение переноса белка через мембрану митохондрий.

Мутации митохондриальной ДНК, в том числе:

1. Спорадические делеции митохондриальной ДНК.

2. Точковые мутации структурных митохондриальных геномов.

3. Точковые мутации синтезирующих митохондриальных геномов.

Межгеномные дефекты, в том числе:

1. Множественные делеции митохондриальной ДНК, наследуемые аутосомно-доминантно.

2. Уменьшение количества (деплеции) мДНК, наследуемые аутосомнорецессивно.

Приобретенные: Токсины, лекарственные препараты, старение.

Пример. Оптическая нейропатия Лебера.

Заболевание характеризуется острой или подострой безболезненной потерей центрального зрения, вызванной тяжелой, обычно двусторонней атрофией зрительного нерва. Возраст начала заболевания варьирует от 8 до 60 лет. У большинства больных клинические проявления ограниваются патологией зрительного нерва, но в некоторых случаях сочетаются с симптомами, присущими митохондриальным энцефалопатиям.

Диагностика митохондриальных болезней – клинико-генеалогический анализ, морфологические исследования, биохимические исследования, исследования митохондриальных мутаций в различных клетках.

Первичный скрининг митохондриальных болезней – оценка окислительновосстановительного статуса: определение концентрации лактата, пирувата, 3-оксибутирата, ацетоацетата и гидроксимасляной кислоты в норме и после различных нагрузок (голодание, физическая нагрузка, нагрузка глюкозой).

Лизосомные болезни накопления (этиология, патогенез, клиника, диагностика)

Лизосомные болезни – группа наследственных заболеваний, связанных с недостаточностью или отсутствием белков (ферментов, активаторов, стабилизаторов, транспортеров), контролирующих процессы расщепления макромолекул в лизосомах, что приводит к накоплению недеградированных субстратов и гибели клеток в органах-мишенях.

Около 50 нозологических форм, частота 1:5 000-8 000 (суммарно) и 1:100

000 (в отдельности)