Кининовая система и нейропептиды

Кининовая система — система убиквитарных коротких пептидных медиаторов, активируемая после прямого контакта фактора Хагемана с полианионными поверхностями. [348]

Короткий пептид ХIIа, отщепляемый от фактора Хагемана, активирует фермент прекалликреин путем его протеолиза. Тот переходит в калликреин и расщепляет плазменный α₂-гликопротеид-предшественник (печеночного, тромбоцитарного и макрофагального происхождения) — высокомолекулярный кининоген (ВК) с образованием главного кинина крови — нонапептида брадикинина. ВК содержится также в эндотелии и тучных клетках, но не доказано, что он там образуется.

Аутокаталитический механизм этого каскада заключается в том, что и ВК и прекалликреин способны дополнительно активировать фактор Хагемана. Калликреин содержат яды многих опасных змей, например, джарараки. Именно этой южноамериканской змее мы обязаны открытием кининовой системы, поскольку бразильский патофизиолог М. Роха-э-Силва (1948) обнаружил брадикинин, изучая механизмы действия ее яда.

Аналогичные каскадные реакции приводят к появлению в тканевой жидкости декапептида каллидина (лизил-брадикинина) из тканевого предшественника каллидиногена — аналога ВК, под действием калликреинов поджелудочной, слюнной и других желёз, почек и других органов.

Параллельно этим процессам, как уже говорилось выше, запускаются и другие компоненты сторожевой полисистемы. В частности, калликреин способствует превращению плазминогена в плазмин. Плазмин, как и трипсин, способен оказать обратное кинин-освобождающее действие на кининогены. Кинины образуются не только в крови и тканевой жидкости, но и в секрете ряда желёз, особенно, слюнных. Они входят в состав ядов, выделяемых соответствующими железами осьминога, ос, пчел, скорпионов и амфибий. Кинины относятся к короткоживущим медиаторам (время полужизни брадикинина в плазме — 30 сек), быстро расщепляемые карбоксипептидазой N (кининазой, содержащейся, в плазме, лейкоцитах и, особенно, в эозинофилах), а также карбоксипептидазой В, активируемой путем протеолиза. Поэтому они выступают исключительно в роли местных аутокоидов. Близкими к кининам являются некоторые нейропептиды, в частности, вещество Ρ и нейрокинин А. Медиаторы ренин-ангиотензиновой системы родственны кининам по принципам своей активации, структуре и спектру действия. Однако они, в основном, реализуют противоположные кининам эффекты, в частности, на сосуды и рассматриваются некоторыми авторами, как физиологические антагонисты кининовой системы (Т. С. Пасхина 1965). Интересно, что лёгочная ангиотензинконвертаза активирует систему ангиотензинов, но разрушает кинины. Поэтому её блокада фармакологическими агентами сдвигает баланс этих систем в пользу кининов, что используется в терапии гипертензий.

Кинины в норме служат медиаторами рабочей артериальной гиперемии (см. соответствующий раздел выше), особенно, в функционирующих железах, например, слюнных. Вполне возможно, что их совокупное действие способствует поддержанию оптимального уровня общего периферического сопротивления и предохраняет от гипертензий (О. А. Гомазков, А. А. Дзизинский, 1976). При воспалении образуются значительные количества кининов. Их эффекты представлены в таблице 20.

Брадикинин в отношении большинства этих эффектов более активен, чем каллидин, а тот, в свою очередь, превосходит третий из выделенных кининов — метионил-лизил-брадикинин. В отношении системного гипотензивного эффекта соотношение активности кининов строго обратное.

Ряд эффектов кининов опосредован их действием на апудоциты диффузной эндокринной системы. Например, ингаляция брадикинина не вызывает бронхоспазма у здоровых индивидов, но провоцирует приступ у лиц, страдающих «астмой, вызванной физическими усилиями», в патогенезе которой имеет большое значение химическая и физическая стимуляция апудоцитов подслизистого слоя бронхов, выделяющих вещество Ρ и другие бронхоконстрикторы. [349]

Вещество Р, ундекапептид, в котором первые 2 аминокислоты совпадают с брадикинином, вообще, связано с кининами физиологически. Как и другие нейропептиды (полипептид, ассоциированный с геном кальцитонина, нейрокинин А) оно участвует в механизмах воспаления в тесной кооперации с кининами.

Нейропептиды синтезируются апудоцитами и сенсорными нейронами, которые образуют на периферии немиелинизированые нервные С-волокна. Эти чувствительные волокна образуют разветвления, пригодные для осуществления местных аксон-рефлексов, на соединительнотканных тучных клетках. С-волокна служат полимодальными ноцирецепторами. Их физические и химические раздражения, включая действие гистамина, простагландинов, простациклина и, в первую очередь, кининов — вызывают чувство боли (dolor). Нейропептиды, особенно, вещество Р, потенцируют их болевые эффекты. Аксон-рефлексы с участием нейропептидов вызывают дегрануляцию мастоцитов и освобождение из них новых порций болевых медиаторов (см. ниже «Боль и ее роль»).

Субстанция Ρ ответственна за проведение болевого ощущения в спинной мозг. Этот эффект блокируется алкалоидом красного перца капсаицином, что объясняет обезболивающее действие перцового Пластыря при радикулите. Эндорфины также блокируют Р-зависимое спинальное проведение боли.

Вещество Ρ может само вызывать анальгетический центральный эффект в дорсальных ядрах шва, а его протеолитические фрагменты, например тетрапептид Р являются гиперальгетиками. Общая направленность действия этого нейропептида зависит от путей его протеолиза, уровня концентрации и пермиссивного действия других регуляторов (см. ниже раздел «Боль…»).

Итак, боль весьма зависит от координированного действия кининов и нейропептидов при важной роли элементов диффузной нейроэндокринной системы. Следует отметить, что боль при остром воспалении может быть выражена в разной степени — от мучительных приступов, сопровождающих массированное освобождение кининов (в форме опоясывающих болей при панкреатите или симптома «раскаленных щипцов» при подагрическом артрите суставов первого пальца стопы), и до, практически, полного отсутствия этого признака (например, при пневмонии, не вовлекающей париетальную плевру, с её ноцирецепторами

Кроме альгоэргического действия, нейропептиды, через мастоцитарные медиаторы, повышают проницаемость сосудов и потенцируют привлечение нейтрофилов в очаг воспаления.

Остальные компоненты сторожевой подсистемы рассматривались в главе «Тромбоз». Это позволяет перейти к характеристике следующей химической группы медиаторов. [350]