3. Схема иммунопоэза. (развития клеток иммунной системы)

Способность развивать иммунный ответ зависит от специализированных клеток тканей и органов. Иммунная система имеет некоторые отличия от других систем организма, как например, от таких как пищеварительная или сердечно-сосудистая. Одной из главных ее особенностей является то, что клетки иммунной системы вырабатывают сугубо специфические молекулы антител, различные по своей специфике в отношении каждого антигена. Понятие "иммунный ответ" или "иммунологическая реактивность" предполагают именно специфические реакции на антиген и не требуют добавления этого слова, ибо сами термины иммунный или иммунологический означают высокоспецифическую способность организма реагировать на чужеродные молекулы. Развитие иммуноцитов (клеток иммунной системы) начинается со стволовых клеток костного мозга. В костном мозге находится самоподдерживающая популяция стволовых клеток (СК)- родоначальниц всех остальных клеток крови (эритроцитов, лимфоцитов, гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов). Важнейшим этапом в изучении стволовых клеток является открытие канадскими учеными Т.Тиллом и Е. Маккуллохом в 1961 г. способности кроветворных стволовых элементов образовывать колонии клеток. СК это своего рода исходная точка роста для всех лимфоидных клеточных популяций. Из костного мозга в кровоток постоянно мигрируют СК. Миграция СК из костного мозга необходима для замещения постоянно истощающейся популяции лимфоцитов в центральных лимфоидных органах. Лимфоидные СК размножаются в центральном органе иммунной системы в тимусе и превращаются в лимфоциты тимусного происхождения (Т-клетки, тимус-зависимые клетки). Тимус-зависимые лимфоциты образуют 3 основные популяции: Т-хелперы (помощники), Т-киллеры (эффекторы клеточного иммунитета), Т-супрессоры (подавляющие развитие клеточного иммунитета). Система В-лимфоидных (бурса-зависимых) клеток развивается непосредственно в костном мозге из гемопоэтических стволовых клеток.

Популяция Т-лимфоцитов чувствительна к гормонам адаптации, чувствительна к ультрафиолетовым лучам. В периферической крови Т-клетки составляют 60% общего количества лимфоцитов. В функциональном отношении Т- лимфоциты ответственны за развитие клеточного иммунитета (реакция хозяина против трансплантата), осуществляют противоопухолевую защиту, оказывают иммунотоксическое действие на чужеродные клетки, регулирующие становление иммунного ответа; обеспечивают резистентность при ряде бактериальных и вирусных инфекций, а также являются хранителями иммунологической памяти.

Т-хелперы (Т-х, Т-помощники)-являются вспомогательными клетками для В-лимфоцитов, индуцируя пролиферацию В-лимфоцитов.

Т-эффекторы (Т-эфф или Т-киллеры-убийцы) разрушают клетки злокачественного роста, чужеродные клетки, обеспечивают противовирусный иммунитет.

Т-супрессоры-блокируют развитие гуморального и клеточного иммунитета и тем самым способствуют становлению иммунологической толерантности (терпимости). На долю Т-супрессоров приходится также и функция регуляции численного состава различных популяций лимфоцитов, поддерживая их постоянное соотношение.

Предполагается, что увеличение числа аутоиммунных заболеваний с возрастом-результат дефицита Т-супрессоров; а пониженная иммунологическая реактивность при опухолевых заболеваниях-результат их гиперактивности.

В-лимфоциты-отвечают за антителообразование. На поверхности В-лимфоцитов имеются рецепторные R-участки для иммуноглобулинов разных классов. Благодаря наличию рецепторов к иммуноглобулинам они способны присоединять комплексы "антиген-антитело", на чем и основана реакция их количественного учета.

Ежеминутно в кровоток с лимфой поступает огромное количество лимфоцитов. Лимфоцит выступает в роли взаимодействующей клетки, способной включать в иммуногенез другие клетки-предшественники. Так, В-лимфоциты, отличаясь от Т-лимфоцитов по происхождению и функциональным свойствам, не могут работать в одиночку без Т-лимфоцитов. Чтобы выработать антитела, В-клетки должны вступить в кооперацию с Т-лимфоцитами. Т-хелперы помогают В-лимфоцитам синтезировать антитела. Т-супрессоры по механизму обратной связи с вырабатываемыми В-клетками антителами регулируют выработку антител: либо стимулируют, либо сдерживают. Т-киллеры соединяются с чужеродными антителами и убивают их. Еще один класс клеток иммунной системы - макрофаги или А-клетки. Символ "А" от английского adherense-прилипать. Макрофаги хорошо прилипают к поверхности многих материалов, например, стеклу, пластику. Макрофаги вырабатываются в костном мозге кроветворной стволовой клеткой и мигрируют в кровеносную систему. Они отвечают за захват и обработку антигена и затем представляют его Т- и В-лимфоцитам.

На антиген А вырабатываются антитела анти-А, которые больше ни с каким антигеном не взаимодействуют, на антиген Б - не менее специфичные анти-Б. Неспецифического иммунного ответа или неспецифической иммунологической реактивности не существует. Однако сопротивляемость организма инфекциям, его защита от микроорганизмов зависят не только от способности развивать иммунный ответ, но и от непроницаемости для большинства микроорганизмов нормальных кожных и слизистых покровов, наличия бактерицидных субстанций в кожных секретах, кислотности содержимого желудка, присутствия в крови и многих жидкостях организма (слезы, слюна и др.) таких ферментных систем, как лизоцим, пропердин и др., от экскреции через почки некоторых микроорганизмов, в частности, вирусов.

Все эти механизмы относятся к неспецифическим факторам защиты. Они не могут быть названы неспецифической иммунологической реактивностью, т.к. никакого специального реагирования фактически нет. Кожа и слизистые оболочки непроницаемы независимо от того, попали на них микробы или нет; усиления непроницаемости т.е. реагирования при попадании микробов не происходит. Кислотность желудочного сока не есть реакция на попадание микробов. Лизоцим вырабатывается организмом также для других целей-для регулирования проницаемости мембран и тканевых барьеров путем воздействия на полисахаридные компоненты. Поскольку оболочка некоторых микроорганизмов содержит полисахаридные компоненты, то лизоцим разрушает их. Однако это не реакция на микроб, а один из неспецифических факторов защиты. Панцирь черепахи также защищает ее от микробов, но он, как и перечисленные выше факторы защиты, не относится к иммунологической реактивности, даже если добавить слово неспецифическая.

Итак, в иммунологии известны 6 форм специфических реакций, из которых складывается иммунологическая реактивность:

1. выработка антител

2. гиперчувствительность немедленного типа

3. гиперчувствительность замедленного типа (это 2 типа аллергий)

4. иммунологическая память

5. иммунологическая толерантность

6. аутоиммунитет-взаимодействие между клетками иммунной системы и клетками собственного организма.

При электрофорезе сыворотки млекопитающих обнаруживается, что антитела мигрируют в электрическом поле в составе гамма-глобулинов; к классу этих сывороточных белков они и относятся. После иммунизации в сыворотке увеличивается содержание -глобулинов. В этой фракции белков содержатся все антитела, выделяемые лимфоидной системой организма и обладающие всеми возможными специфичностями. Число возможных антител неизвестно, считают, что их не менее 10000.

Совокупность сывороточных белков, несущая "антительную" активность, получила название иммуноглобулинов и символ Ig. В продажу поступают Ig: противогриппозный, противокоревой, против вируса клещевого энцефалита. Исследования Ig показали, что существует 5 разновидностей молекул с молекулярной массой от 900000 до 150000, это: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD.

Есть коммерческие препараты, выявляющие иммуноглобулины того или иного класса. Не следует думать, что антитела против того или иного антигена принадлежат к какому-то одному из пяти классов Ig. Наоборот, антитела данной специфичности почти всегда

представлены разными классами. При этом наиболее общее правило следующее: первыми после иммунизации (или заражения) появляются антитела класса IgM, затем IgG, еще позже IgA. По тому, какой класс антител обнаруживается у человека, можно определить давность инфекции. IgM появляется через 2-4 дня при заболевании клещевым энцефалитом и при обнаружении его, говорим о наличии инфекции (в крови и антиген, и антитела). Позже появляется IgG.

Основную массу Ig составляют IgG-70  80%, IgA-10  15%, IgM-5  10%, IgE и IgD-0,2%. Известно, что прохождение материнских антител через плаценту свойственно только IgG, поэтому у новорожденных в крови имеется только этот тип иммуноглобулинов. Собственная продукция начинается только после рождения, уже через 3 месяца обнаруживаются IgM, IgA, а указанные выше концентрации устанавливаются к 14-16 годам.

Динамика накопления в крови иммуноглобулинов и исчезновения их из нее имеет принципиальные характеристики. При первичном иммунном ответе антитела обнаруживаются через

3-4 дня после введения антигена. В течение этих дней (латентный

период) в организме протекают скрытые процессы восприятия антигенного раздражения и его реализация, завершающиеся поступлением иммунных глобулинов в кровь. Затем содержание Ig резко возрастает и держится максимальным некоторое время, а затем постепенно снижается.

Вторичный иммунный ответ развивается не только при повторной иммунизации, проводимой через 2-4 недели после первой, но способнось к такой усиленной реакции сохраняется на протяжении неcкольких месяцев и даже лет. Эта способность служит одним из проявлений иммунологической памяти - пример противокоревой и противооспенный иммунитеты. Люди, переболевшие этими инфекциями, приобретают специфический иммунитет на всю жизнь.

Характеризуя иммуноглобулины, можно в заключение сказать, что: IgM - ранние антитела, IgG - поздние, сохраняются долго, передаются от матери к ребенку, IgA - секреторные, выделяются слизистыми оболочками организма, выходят в просвет кишечника, дыхательных путей, являясь "первой линией обороны" организма. Современную иммунологию называют новой не только потому, что

у нее появились новые цели, но и потому, что произошло переосмысление предмета в целом. Знания в области иммунологии за последние десятилетия расширились и переросли рамки старой классической иммунологии, которая была определена ее основоположниками: Л.Пастером и И.Мечниковым как наука о невосприимчивости организма к инфекционным болезням. Сейчас трактовка иммунитета как части учения об инфекциях, не только сужение границ предмета, но и искажение его сущности. Начало новому осмыслению предмета положил в 1945 году П. Медавар,- доказавший, что иммунитет защищает организм не только от микробов, но и от клеток, тканей любого другого генетически чужеродного организма.

В течение ближайших 15 лет благодаря использованию линейных линий мышей, стало ясно, что чужеродным для иммунной системы являются не только ткань какого-то генетически отдаленного организма, но и орган или клетка организма весьма близкого. Было доказано, что иммунитет срабатывает на чужие клетки, ткани или органы даже в том случае, если они отличаются всего по одному гену гистосовместимости, т.е. по минимальному признаку. Это поставило перед исследователями вопрос: для чего нужен такой строгий контроль, который умеет отличить чужеродную клетку по минимальному генетическому признаку- одному гену. Этот вопрос явился кульминационным для переосмысления всей иммунологии.

Тело большинства млекопитающих состоит из - генотипически идентичных друг другу клеток. Естественно, что каждая из них подвержена мутационному риску. Частота мутаций в природе такова, что при клеточном делении примерно одна из миллиона клеток мутирует и становится генетически отличной от исходной. Следовательно, в организме человека в каждый данный момент должно быть около 10 миллионов измененных клеток.

Рассмотрим последствия мутационных изменений отдельных клеток в больших клеточных популяциях, имея в виду общеизвестное положение о том, что подавляющее большинство мутаций рецессивно, а мутантные клетки менее жизнеспособны или дефектны в отношении того или иного синтеза. Если из миллиона свободноживущих одноклеточных организмов мутирует одна клетка, то вся клеточная популяция в целом не заметит этого события и не пострадает. Если представить себе совокупность многоклеточных организмов, каждый из которых состоит из 1000 клеток, то мутационный риск для вида в целом также не страшен. При данной частоте мутаций вероятнось изменений хотя бы одной клетки в отдельном тысячеклеточном организме равна . Иначе говоря, только один из 1000 организмов будет иметь порочную генетически изменившуюся клетку. Даже если ее ненормальная работа приведет к заболеванию или гибели всего организма, то остальные 999 особей данной популяции будут жить нормально. Следовательно, на данном уровне организации многоклеточных существ естественная частота мутирования соматических клеток опасности для вида в целом не представляет. Если же представить себе многоклеточные существа, состоящие из 10 миллионов делящихся клеток, то в теле каждого организма должно появиться несколько мутантных клеток. Их неправильная работа или дефектное функционирование возникших из них клонов мутантных клеток могут сделать маложизнеспособной каждую особь всей совокупности многоклеточных данного уровня организации.

Фактически многоклеточные существа, состоящие более чем из 10 миллионов делящихся клеток, могли возникнуть и функционировать при одном обязательном условии-наличии специальной системы распознавания и удаления соматических мутаций.

Иммунологический надзор за внутренним постоянством многоклеточных популяций организма-это и есть главная функция иммунитета.

После того, как было обнаружено, что иммунная система распознает чужеродность при отличии клетки по одному гену, стало возможным предположить, что такую функцию надзора за генетическим постоянством совокупности соматических клеток несет иммунная система.

Распознавание и уничтожение проникших извне генетически чужеродных клеток, включая микроорганизмы, является следствием данной основной функции. Коль скоро раковые клетки генетически отличаются от нормальных, одна из важнейших целей иммунологического надзора - удаление раковых клеток.

В настоящее время накоплены факты, доказывающие реальность и жизненную необходимость иммунологического надзора.

Пример 1. Наблюдение за группой больных, получивших иммунодепрессивную терапию в связи с трансплантацией почек. На 12000 наблюдений было показано, что у людей, находящихся в состоянии подавленной иммунологической реактивности, резко возрастает количество раковых заболеваний. Частота лимфом увеличивается в 3-5 раз, а частота ретикулоклеточных сарком-в 350 раз по сравнению с людьми, не подвергшимися иммунодепрессии.

Пример 2. Наблюдения над детьми с врожденными дефектами иммунной системы. При таких формах иммунодефицитов, когда полностью или почти полностью выключены клеточные реакции иммунитета, частота злокачественных опухолей возрастает более чем в 1000 раз.

Таким образом, теперь стало ясно, что главная задача иммунитета-уничтожение клеток, которые генетически отличаются от собственных, будь то клетки чужеродные или своего тела, но изменившаяся в генетическом отношении.

Иммунитет-способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности. В понятие живых тел и веществ, несущих на себе признаки чужеродного генома, могут быть включены бактерии, вирусы, простейшие, черви, белки, ткани, клетки, измененные аутоантигенами, в том числе и раковые.

Есть основание полагать, что все иммунологические феномены являются следствием основной функции иммунитета- охраны постоянства внутренней среды (гомеостаза) организма в течение жизни индивидуума от всего генетически чужеродного независимо от экзогенного или эндогенного происхождения. В этом смысле иммунитет можно рассматривать как одну из сторон единого биологического закона охраны индивидуальности. Наследственность охраняет ее в нисходящем ряду поколений, иммунитет-на протяжении индивидуальной жизни организма.