- •Химиотерапия vs фармакодинамической терапии
- •Эссенцильные признаки рациональной химиотерапии инфекций:
- •Избирательная токсичность хс
- •1.Возбудитель должен быть чувствителен к аб.
- •2. Учет факторов пациента:
- •3. Применение адекватных режимов дозирования:
- •4. Оптимальная продолжительность противомикробной
- •5. Комбинированная антибиотикотерапия:
- •Особенности комбинирования аб
- •2. Цефалоспорины и цефамицины
- •Механизмы действия противомикробных средств
- •Занимательная антибиотика
Белорусский
государственный медицинский университет
Кафедра
фармакологии
Первый
шаг
в
антибиотикотерапию
Лекция
для студентов
2011/2012
уч.год
Ключевые понятия
Химиотерапевтические средства
ЛС, оказывающие селективное цитотоксическое действие на возбудителей инфекционных, паразитарных заболеваний и опухолевые клетки.
ХС: Антибактериальные; Противовирусные; Противогрибковые; Антипротозойные; Противоглистные; Противоопухолевые.
А/бактер.: антибиотики (АБ),
сульфаниламиды (СА), хинолоны, фторхинолоны, нитрофураны, оксихинолины, нитроимидазолы.
Средства выбора (основные,первого ряда);
резервные средства, препараты второго ряда
Эмпирическая (вероятностная) антимикробная терапия начальная терапия инфекции до установления этиологического диагноза.
Противомикробная химиопрофилактика использование ХС с целью уменьшения риска возникновения инф. заболеваний/осложнений.
Комбинированная антимикробная терапия использование двух и более ХС для потенцирования или расширения антимикробных эффектов.
Ступенчатая (sequential, step-down) терапия
2х этапное применение п/микробных пр-тов с переходом с парентерального на пероральный путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клин. состояния пациента.
Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) Наименьшая концентрация АБ (мкг/мл или мг/л), которая при исследовании in vitro вызывает гибель 99,9% м/о от исходного уровня в течение определенного периода времени.
Минимальная подавляющая/ингибирующая концентрация (МПК/МИК) Наименьшая концентрация АБ (мкг/мл или мг/л), способная подавить видимый рост м/о in vitro в течение 18-24ч инкубации.
МПК50 / МИК50 и МПК90 / МИК90 Минимальная
подавляющая/ингибирующая концентрация АБ (мкг/мл или мг/л) для 50% и 90% исследованных штаммов соответственно.
Неферментирующие бактерии Гр- бактерии, не ферментирующие глюкозу. К этой группе относятся Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. и некоторые другие.
Чувствительный м/о не имеет мех-мов резистент. к пр-ту и при лечении инфекций, вызванных этим возбудителем, отмечается хор. эффективность при использовании стандартных доз АБ. Терапевт. доза (ТД )> МПК в 2-4-10 раз.
Резистентный м/о имеет мех-змы резистент.
к данному пр-ту, и при лечении инф., вызванных этим возбудителем, нет клин. эффекта даже при использовании максимальных ТД А/Б.
Умеренно-резистентный м/о по своей чувств-сти занимает промежуточное положение между чувствительн. и резистент. штаммами и при лечении инф., вызванных этим возбудителем, хор. клин. эффективн. наблюдается только при использовании высоких ТД пр-та или при локализации инфекции в месте, где АБ накапливается в высоких концентрациях.
Метициллинорезистентный S.aureus (MRSA) Штаммы S.аureus, резистент. к метициллину (оксациллину). Истинные MRSA содержат ген резистент. тесА, обусловлив. изменение ПСБ.
MRSA нечувствительны ко всем -лактамным АБ: пенициллинам, в т.ч. ингибиторозащищенным, цефалоспоринам I-IV поколений и карбапенемам.
Кроме того, MRSA обычно резистент. к АБ др. классов (макролидам, линкозамидам, тетра-циклинам, аминогликозидам и др.), поэтому их еще называют «множест.-резистент. стаф-кокки».
Перекрестная резистентность (ПР)
Резистентность м/о к антимикробным пр-там одного хим. класса (например, к нескольким представителям аминогликозидов и т.д.).
Ассоциированная резистентность
Резистентн. м/о к антибактериальным пр-там более чем одного хим. класса одновременно (например, к -лактамам и аминогликозидам одновременно).
-лактамазы. Бактер-ные ферменты, способные инактивировать -лактамные А/Б.
По локализации кодирующих их генов в микроб-ной клетке: хромосомные и плазмидные.
По субстратной специфичности выделяют пенициллиназы, разрушающие пенициллины; цефалоспориназы, разрушающие цефалоспорины; -лактамазы широкого спектра действия и
-лактамазы расширенного спектра действия.
-лактамазы широкого спектра действия
Бактер-ные ферменты, вырабатываемые в основном представителями семейства Entero- bacteriaceae и некоторыми неферментирующими бактериями, способные инактивировать пенициллины, включая аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин),
антисинегнойные пенициллины (карбенициллин, пиперациллин и др.),
цефалоспорины I поколения и цефаклор (II).
-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) Бактер-ные ферменты, вырабатываемые м/о семейства Enterobacteriaceae (в основном K.pneumoniae, E.coli, реже другими энтеробактериями), способные инактивировать -лактамные АБ различных классов: пенициллины и цефалоспорины I-IV поколений, кроме цефамицинов (цефокситин, цефотетан) и карбапенемов.
Эффлюкс М-зм микробной резистентности, заклю-чающийся в активн. выведении АБ из микробной клетки.
Антибиотики/Пробиотики (эубиотики) бактериальные пр-ты на основе эубиотных микробных культур.
Пенициллиносвязывающий белок (ПСБ)
ПСБ называют ферменты м/о: транспептидазы и карбоксипептидазы. Мишень действия -лактамных АБ.
Постантибиотический эффект
Временное прекращение размножения м/о (в сравнении с контрольн. популяцией, содержащей такое же число м/о) после ограниченного периода воздействия АБ. Измеряется в мин и ч.
Бактерицидное/бактериостатическое действие
Нозокомиальная инфекция
Суперинфекция, микст-инфекция, дисбактериоз
Химиотерапия vs фармакодинамической терапии
Ф/динамич. терапия оперирует на уровне архитектуры функциональных систем
Ф/динамич. эффекты, как правило, обратимы
Для х/тер. наиболее ценны агенты с max необратимым д-вием
Ф/динамич. ср-ва вызывают градуальный ответ систем организма
Для ХС наиболее желателен эффект типа «все или ничего»
Ф/динамич. терапия имеет патогенетич. направленность:
вмешиваясь в течение заб-ния, ф/динамич. ср-ва вызывают остановку или замедление его развития
Х/тер. имеет этиотропную стратегию:направлена на уничтожение возбудителя или трансформированных клеток организма
Эссенцильные признаки рациональной химиотерапии инфекций:
Терапевтическая и экономическая эффективность
+ предотвращение селекции резистентных штаммов
Девиз химиотерапевта: «Найди микроб и убей его»
Бактерии бывают разные: голубые и красные
Гр−
Липопротеид
Тейхоевая
кислота
Полисахаридные
цепи
Поперечные
пептидные
связи
Белок
Enterobacteriaceae (киш. палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, серрация),
НГОБ: псевдомонада,ацинетобактер
гем. палочка,нейссерии, спирохеты, микоплазмы
Стрептококки, стафилококки, пневмококки, энтерококки, клостридии, микобактерии,
коринебактерии, лактобациллы. листерии, актиномицеты, бациллы
Избирательная токсичность хс
Уникальные метаболические пути
Синтез клеточной стенки
Утилизация ПАБК
Кинетика метаболизма и клеточного цикла
Различный аффинитет и чувствительность мишеней к ХС
Ингибирование транспортных систем
Антиметаболиты
Летальный синтез
Фармакокинетические различия
Различия в проницаемости (доступность мишени)
Различия в распределении
Большие размеры хозяина
Принципы рациональной х/терапии
Врач-химиотерапевт м/о пациент ХС
1.Возбудитель должен быть чувствителен к аб.
Микробиологический (бактериологический) диагноз → определение возбудителя и его чувств-сти к АБ
Правило «НАИЛУЧШЕГО ПРЕДПОЛОЖЕНИЯ» референтные таблицы с учетом региональных популяционных особенностей и характера
антибактериальной чувствительности
2. Учет факторов пациента:
Аллергоанамнез
Функции почек и печени
Иммунокомпетентность
Переносимость АБ при р.о. приеме, жалобы пациента
Тяжесть состояния
Возраст, пол
Беременность
Вскармливание ребенка
Оральные контрацептивы
3. Применение адекватных режимов дозирования:
АБ должен создавать терапевт. [С] в очаге инф. (учесть локализацию инф., ф/к-ку и ф/д-ку АБ,
дозу, способ введения и побочные эффекты)
тяжелые инф. → бактерицидный АБ;
< тяжелые → бактериостатический
время начала лечения:
крайне тяжелые (сепсис, менингит, быстропрогрес- сирующая анаэробная инф. и т.д.) → немедленно
тяжелые состояния (угроза жизни) → сразу после взятия материала на посев;
< тяжелые → возможна отсрочка до определения м/о и его чувствительности;
путь введения: тяжелые состояния → в/в;
в остальных случаях в/м или р.о.
оценка в динамике клин. течения инф.
длительн. и хар-р течения инф.
(острая, хрон., бак/носительство)