Перенос витамина В12 в организме (рис.1)
В12
ВФ
Подвздошная
С
R-белок
В12
ВФ
R-белок
В12
Желудок
В12
ТК
В12
Транскобаламин II
Кровь
Печень
Костный мозг
Биохимические процессы с участием витамина В12 (рис.2)
Гидрокси-в12
Фолиевая кислота
Г омоцистеин N5-метилтетрагидрофолат
М
Тетрагидрофолат
Жирные кислоты, треонин, изолейцин, валин
Метил-в12
Синтез кислотНуклеиновых
М етилмалонил-КоА
5’-дезоксиаденозил-В12
Сукцинил-КоА
Недостаточное образование 5’-дезоксиаденозил-В12 при дефиците витамина В12 сопровождается подавлением синтеза жирных кислот в нервной ткани и развитием тяжелой неврологической симптоматики.
Недостаточное образование тетрагидрофолата из-за дефицита витамина В12 или фолиевой кислоты ведет к мегалобластной анемии в результате снижения синтеза нуклеиновых кислот
Мегалобластные анемии
Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК, могут быть как наследственными, так и приобретенными. Общим признаком анемий является наличие в костном мозге мегалобластического кроветворения. Чаще наблюдается дефицит витамина В12, реже фолиевой кислоты.
Анемии, обусловленные дефицитом витамина в12
Пернициозная анемия описана в 1849 году Адиссоном. Несколько позже, в 1872 году Бирмер дал определение ее как «прогрессирующей пернициозной анемии». Эрлих обнаружил в костном мозге крупные клетки со своеобразной структурой хроматина и назвал их «мегалобласты». В 1926 году Майнот и Мэрфи показали возможность излечения пернициозной анемии при назначении сырой печени, содержащей внешний фактор – витамин В12. практически одновременно Каслом (1920г.) был открыт внутренний желудочный фактор, а Смитом и Риккесом (1948г.) – витамин В12, что способствовало установлению патогенеза пернициозной анемии. Частота встречаемости В12-дефицитной анемии возрастает с возрастом и составляет у молодых 0,1%, пожилых – 1%, после 75 лет регистрируется у 4% лиц.
Обмен витамина в12
Химическая структура витамина В12 представлена в виде двух частей – одна напоминает нуклеотид, вторая, наиболее характерная часть, представляет собой корриновую структуру, содержащую 4 пиррольных кольца, в центре которых расположен атом кобальта (Со+3). Витамин В12 содержится в продуктах питания, богатых белком: мясо, яйца, сыр, молоко, особенно много его в печени и почках. В пище он связан с белком. Для того чтобы Витамин В12 всосался, сначала он освобождается от белков пищи путем кислотного гидролиза в желудке или трипсинового протеолиза в кишечнике и связывается с R-белком, вырабатываемым слюнными железами. Под влиянием протеаз панкреатического секрета комплекс R-В12 соединяется с внутренним фактором Касла (ВФ, IF – intrinsic factor) – белком, секретируемым париетальными клетками слизистой фундального отдела и тела желудка. Образуется комплекс ВФ-В12, который димеризуется и в подвздошной кишке является фактором, лимитирующим скорость процесса поступления витамина В12 в организм. В присутствии Са2+ и рН 7,0 этот комплекс расщепляется, и витамин В12 проникает в клетки слизистой оболочки кишки. Отсюда витамин В12 проникает в кровь, где соединяется с транспортными белками транскобаламином I, II и III, которые доставляют витамин к клеткам печени, костного мозга и другим клеткам (рис.1). Высвобождение витамина В12 из комплекса с транскобаламином II в клетке происходит в три этапа: 1) связывание комплекса с рецепторами клетки; 2) его эндоцитоз; 3) лизосомальный гидролиз с освобождением витамина. Транскобаламины I и III высвобождают витамин В12 только в печени. Главным депо витамина является печень, в 1 г которой содержится 1 мкг витамина В12. суточная потребность в витамине для взрослого человека составляет 5-7 мкг. Витамин В12 в основном выделяется с желчью, его потеря происходит также с калом. В сутки теряется 0,1% от всего депонированного витамина. Доказано существование кишечно-печеночного кругооборота витамина В12 – около 3/4 выделяемого с желчью витамина вновь реабсорбируется. Этим объясняется развитие мегалобластной анемии через 1-3 года после прекращения поступления витамина в организм.
Роль витамина В12
У человека известны две биохимические реакции, в которых необходимо участие витамина В12: 1) образование из N5-метилтетрагидрофолата тетрагидрофолата, в этом же процессе гомоцистеин превращается в метионин; 2) производное витамина В12 - 5’-дезоксиаденозилкобаламин выполняет роль Ко-фактора при переходе метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА (рис.2). Первая реакция – ключевая в развитии мегалобластной анемии при недостатке витамина В12 или фолата. Принципиальным является невозможность N5-метилтетрафолата перейти в тетрафолат (развивается так называемый тетрафолатный блок), уменьшается образование фолатов, необходимых для синтеза пурина и пиримидина. Нарушение образования тимидина приводит к замедлению синтеза ДНК, деления клетки, появлению мегалобластного типа кроветворения. Нарушение синтеза ДНК при дефиците В12 можно ожидать практически во всех ядросодержащих клетках, тем не менее, дефицит витамина В12 в первую очередь сказывается на гемопоэзе, так как гемопоэтические клетки обладают наиболее высокой пролиферативной активностью по сравнению с другими системами.
Вторая реакция, в которой участвует витамин В12, необходима для нормального обмена жирных кислот. При распаде жирных кислот образуется пропионовая кислота, в процессе метаболизма которой синтезируется ряд промежуточных продуктов, в частности метилмалоновая кислота, последняя под влиянием 5’-дезоксиаденозилкобаламина превращается в янтарную кислоту. При отсутствии или недостатке этого фермента отмечается метилмалоновая ацидемия, нарушается синтез жирных кислот, результатом которого являются неврологические расстройства.