Разнообразие иммуноглобулинов.

Иммуноглобулины в любом организме представлены чрезвычайно разно­образными по структуре, специфичности и функциям макромолекулами. Физические, антигенные и функциональные различия между константными областями тяжелых цепей определяют у всех млекопитающих и человека наличие 5 классов иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE (Рис. 5-9; 5-10). Небольшие вариации в С-областях молекул одного класса определяют подклассы антител. У человека известно 4 подкласса IgG: IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄ и 2 подкласса IgA: IgA₁ и IgA₂. Подклассы IgG различаются ме­жду собой числом дисульфидных мостиков, соединяющих Н- и L-цепи и амино­кислотной последовательностью в шарнирных участках иммуноглобулинов. Различия между подклассами IgA сводятся к числу и расположению дисульфидных мостиков и к взаимному расположению Н- и L-цепей. Изучение иммуноглобулинов показало, что отдельные классы и подклассы антител несут характерные только для данного класса или подкласса антигенные детерминанты, получившие название изоти-пических детерминант (Рис.5-11). Наличие изотипических детерминант позволяет иммунологически отличать классы и подклассы иммуноглобулинов друг от друга.

Р и с. 5-9. Классы и подклассы иммуноглобулилов человека.

Кроме изотипических детерминант иммуноглобулиновые молекулы несут аллотипические детерминанты (Рис.5-11). Аллотипические маркеры (ангигенные детерминанты) позволяют иммуноглобулины одного человека (например IgG) отличить от иммуноглобулинов другого человека (IgG).

Иммуноглобулиновые молекулы также чрезвычайно разнообразны по строению их антигенсвязывающей области (V-региону), которая определяет специфичность антитела. Разнообразие антител по специфичности превышает 10⁸. В антигенсвязывающей области антитела располагаются как паратопы, так и идиотопы (Рис. 5-11а).

Р и с. 5-10. Структура иммуноглобулинов.

Р и с. 5-11. Антигенные детерминанты иммуноглобулинов.

Р и с. 5-11а. Идиотипы антиген-распознающих молекул.

Функциональная н физико-химическая характеристика отдельных классов иммуноглобулинов

Основные физико-химические и биологические свойства иммуноглобулинов человека представлены в табл. 5-1.

Т а б л и ц а 5-1. Основные характеристики иммуноглобулинов человека.

Свойство	IgM	IgG	IgA	IgD	IgE
Молекулярная форма	пентамер	мономер	мономер, димер, и т.д.	мономер	мономер
Обозначения:
Н-цепи					
L-цепи	 или 	 или 	 или 	 или 	 или 
Молекулярная формула	(22)5 (22)5	22 22	(22)n (22)n	22 22	22 22
Дополнительные цепи	J-цепь	–	J-цепь, секреторный компонент	–	–
Подклассы		IgGl,IgG2, IgG3, IgG4	IgAl, IgA2
Подклассы Н-цепей	–	l, 2,3,4	1, 2	–	–
Аллотипы Н-цепей	Мm(2)	Gm (ок. 20)	Аm(2)	–	–
Количество доменов Н-цепи	5	4	4	4	5
Молекулярная массса	950 000	150 000	160 000	175 000	190 000
Валентность антител	5 или 10	2	2	?	?
Коэффициент седиментации (S)	19S	6,6S	7S, 9S, 11S, 14S	7S	8S
Содержание углеводов (%)	10	3	7	9	13
Концентрация в сыворотке, г/л	0,5 – 2,0	12,0 – 14,0	1,8 – 2,1	0,4	0,0025
Процент от общего количества	5-10	75-85	7-15	0,3	0,003
Период полураспада (дни)	5,1	23	5,8	2,8	2,5
Скорость синтеза (мг/кг в день)	6,7	33	24	0,4	0,016
Парапротеинемия	макрогло- булинемия	миелома	миелома	миелома	миелома

Продолжение таблицы 5-1.

Свойство	IgM	IgG	IgA	IgD	IgE
Агглютинирующая актив­ность	100	1	–	–	–
Фиксация комплемента	+	+(IgGl, 2,3)	–	–	–
Активация комплемента(альтернативный путь)	–	+(IgG4)	+(IgAl,2)	+	–
Цитофильность к:
макрофагам,	–	+	–	–	–
лимфоцитам,	–	+	–	–	+
К-клеткам,	+	+	–	–	–
нейтрофилам,	–	+	+	–	–
Моноцитам	–	+	–	–	–
Тучным клеткам	–	+	–	–	+
Другие биологические свой­ства	первичный иммунный ответ	вторичный иммунный ответ; перенос через плаценту	характерные антитела в секретах	основная молекула поверхности лимфоцитов	гомоцито-тропные антитела; анафи­лаксия; ал­лергия

IgG представляют собой мономер, имеет у-образную форму, мол. массу 150 000, двухвалентен. Концентрация его в сыворотке здоровых людей составляет в среднем 12,0 г/л.

Молекулы IgG свободно диффундируют из крови в тканевую жидкость; здесь находится почти половина (48,2%) имеющегося в организме IgG. В ткане­вой жидкости IgG наиболее значим среди других классов иммуноглобулинов в нейтрализации бактериальных токсинов и связывании микроорганизмов. IgG, связываясь с бактериями, активирует комплемент по классическому пути, вы­зывает хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов.

Скорость биосинтеза IgG составляет 33 мг/кг массы в день, период полу­распада – 23 дня (IgG₃ – 7-9 дней).

IgM представляет собой пентамер, имеет мол. массу 950 000, валентность - 10 (Рис. 5-13). Концентрация IgM в сыворотке крови составляет 0,5-2 г/л. Этот иммуноглобулин обладает выраженной способностью преципитировать, агглютинировать антигены и лизировать микроорганизмы при участии комплемента. Среди всех иммуноглобулинов IgM проявляет наибольшую способность к свя­зыванию комплемента.

Р и с. 5-13. Структура IgM.

Скорость биосинтеза IgM составляет 6,7 мг/кг массы в день, период полу­распада – 5,1 дня. IgM синтезируется на ранних стадиях иммунного ответа, обеспечивая первую линию обороны при бактериемии.

IgA содержится в сыворотке и секретах организма. Сывороточный IgA представлен мономерной формой, двухвалентен, имеет мол. массу 160 000. Концентрация его в сыворотке в среднем составляет 2 г/л. IgA не обладает способностью связывать комплемент, не способен преципитировать растворимые и агглютини-ровать корпускулярные антигены, лизировать микроорганизмы.

Р и с. 5-14. Строение секреторного иммуноглобулина А

Секреторный IgA состоит из двух IgA-молекул, которые ковалентно связаны J-цепью и с секреторным компонентом (SC). Секреторный компонент представляет собой полимерную иммуноглобулиновую молекулу, состоящую из пяти Ig- подобных доменов. С помощью дисульфидных мостиков SC связан с димером IgA

Секреторный IgA содержится в слюне, слезной жидкости, носовых выде­лениях, поте, секретах бронхов, легких, слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и мочеполовых путей. Секреторный IgA обеспечивает защиту слизистых оболочек от микроорганизмов, является основным фактором местно­го иммунитета. Секреторный IgA существует в основном в форме димера, четырехвалентен (Рис 5-14). Синтезируется иммуноглобулин плазматическими клет­ками лимфоидных скоплений слизистых оболочек в виде мономеров, которые внутри клетки димеризуются при участии J-цепи (Рис. 5-15). В слизистой к димеру IgA присоединяется секреторный компонент (SC - secretory component), продуцируемый эпителиоцитами слизистых оболочек. Секреторный компонент (SC) предохраняет молекулу антитела от действия многочисленных ферментов, находящихся в составе секретов слизистых оболочек.

Р и с. 5-15. Транспорт IgA в секреторную жидкость.

Секреторный IgA формируется как единая молекулярная структура в процессе транспорта димера IgA через слизистую. Продуцируемый в подслизистом слое плазматическими клетками, димер IgA связывается поли-Ig-рецепторами (полимерными иммуноглобулиновыми молекулами) эпителиальных клеток слизистого слоя, расположенных на базолатеральной мембране. Образовавшийся комплекс рецептор-IgA затем транспортируется с помощью механизма эндоцитоза внутрь эпителиальной клетки с образованием в ней везикулы, в составе которой этот комплекс далее транспортируется к ее наружной мембране. После слияния везикулы с плазматической мембраной клетки поли-Ig-рецептор энзиматически отщепляется от стенок везикулы и, став свободным (несвязанным с ней), уже в качестве секреторного компонента окончательно встраивается в структуру димера IgA. Путем экзоцитоза, сформированный таким образом sIgA, высвобождается в слизистый секрет.

IgD представляет собой мономер, имеет мол. массу 175000, двухвалентен. Его концентрация в сыворотке составляет до 0,4 мг/мл. Скорость его биосинтеза составляет 0,4 мг/кг массы в день, период полураспада – 2,8 дня. Биологическая функция сывороточного IgD не выяснена.

IgE, по строению мономер, имеет мол. массу 190000, двухвалентен. Кон­центрация в сыворотке составляет 0,25 мг/л. Скорость биосинтеза IgE составля­ет 0,02 мг/кг массы в день, период полураспада – 2,5 дня. IgE не обладает спо­собностью связывать комплемент, но прочно и быстро связывается с клетками, в частности, с тучными клетками и базофилами. Взаимодействие IgE с антигеном на поверхности тучных клеток приводит к их дегрануляции и высвобождению вазоактивных аминов, обусловливающих симптомы аллергических реакций. Основная физиологическая функция IgE заключается в защите слизистых обо­лочек от инфекций. В общем виде структура и функция антител представлена на рис.5-16.

Р и с. 5-16. Структура и функции антител.