Синдром елерса-данлоса

До складу з’єднувально-тканинних дисплазій входить велика група нозологічних варіантів синдрому Елерса-Данлоса (СЭД). СЭД – група спадкоємних захворювань з переважною поразкою шкіри і суглобів, в основі яких лежить дефект синтезу коллагену, вперше описаний у 1901 році дерматологом Ehlers, а потім Danlos у 1908 році. Його частота складає 1:100000 немовлят, однак стерті форми зустрічаються значно частіше.

В даний час виділяють більш десяти типів синдрому, що підкреслює його генетичну гетерогенність і клінічний поліморфізм.

Клінічні ознаки різних типів СЭД надзвичайно подібні між собою і практично немає критеріїв для їх клінічної диференцировки (табл.2). Вони з'являються гіперрозтяжністю та ранимістю шкіри, гіперрухливістю суглобів і симптомами гемморагічного діатезу. При цьому часто виявляється патологія опорно-рухового апарата, око, серцево-судинної і бронхо-легеневої систем, шлунково-кишкового тракту.

Для більшості типів СЭД характерна дуже м'яка, тендітна шкіра. Шкіра бархатиста, приємна на дотик, іноді тістоподібна, нерідко крізь неї просвічують судини, легкорастягується. На долонях і підошвах виражені зморшки.

Її можна підняти на 1,5-2 см у тих місцях, де це практично неможливо в здорової людини – на чолі, кінчику носа, вушних раковинах. При мінімальному травмуванні шкіри легко виникають “рвані” рані, що гояться вкрай повільно з утворенням атрофічних фляків з тонкою лискучою зморшкуватою поверхнею (“цигаркові” фляки). Часто формуються також келлоїдні фляки (звичайно післяопераційні); при цьому хірурги часто звертають на увагу на розбіжність швів. Під час операцій таку шкіру важко зіставити при зашиванні рані. Іноді відзначається наявність “псевдопухлин”, що утворяться в місцях найбільшого тиску (наприклад, в області колінних і ліктьових суглобів). Можливе утворення на передній поверхні гомілок вузликів, що формуються в результаті аномального росту жирової тканини і покритих фіброзними стінками, що містять кальцій. На шкірі в області гомілковостопних суглобів і гомілок хворих СЭД можливе утворення трофічних виразок.

Слизуваті оболонки при СЭД характеризуються аналогічними зі шкірою властивостями. Гіпереластичністю слизуватих оболонок порозумівається наявність у ряду пробандів симптому Горлина (здатність дістати мовою кінчик власного носа), що зустрічається в половини хворих із СЭД і в 10 % здорових облич. Результатами травм у хворих із СЭД можуть бути великі гематоми. Це зв'язано з поганою здатністю судин скорочуватися, у результаті чого вони довгостроково зяють: укол з діаметром голки довго залишається відкритим, розширюючи згодом.

Таблиця 2.

Характер поразок та їх частота при різних типах синдрому Елерса-Данлоса (I, II, III, IV типи) (по ю.Є. Вельтіщєву, н.П. Бочкову, 1995).

Характер поразки	частота (%)
	I	II	III	IV
Поразка суглобів: - артралгія	50	58	93	41
- артрити	21	25	40	41
- біль у спині	46	17	70	41
- сколіоз	22	25	50	18
- гіпермобільність суглобів	100	92	100	88
- плоскостопість	71	33	43	59
Вивихи: - ключиці	4	8	13	6
- плеча	29	25	63	12
- ліктя	21	0	23	12
- пальців стіп	17	8	20	18
- гомілковостопних суглобів	8	0	27	29
- колінних суглобів	25	8	57	41
- стегна	12	17	40	12
- уроджений вивих тазостегнового суглоба	8	0	0	12
Поразка шкіри: - крихкість	100	42	37	88
- погане загоєння ран	63	50	40	59
- рубці келоїдні	100	67	60	82
- гіпереластичність	100	58	80	59
- гематоми	100	58	17	100
- варикозне розширення вен	42	33	50	100
Серце: - біль в області серця	29	17	33	24
- тахікардія	17	25	30	18
- шуми	33	8	17	53
- пролапс мітрального клапану	33	33	43	35
Очі: - міопія	17	75	50	65
- пресбіопія	12	0	30	12
- блакитні склери	4	0	7	18
Інші зміни: - судорожний синдром	75	33	77	76
- постійна загальна слабість	50	42	63	76
- стопа-качалка	8	25	40	26
- підвищена кровоточивість ясен	100	58	77	100

Рисунок 6. Синдром Елерса-Данлоса

Рисунок 7. Синдром Елерса-Данлоса

Рисунок 8. Синдром Елерса-Данлоса

Незмінної залишається при всіх типах захворювання гіпермобільність суглобів, у результаті якої хворі можуть виконувати складні акробатичні вправи без попереднього тренування. Маніфестація цієї здатності звичайно виявляється наприкінці першого, початку другого року життя, коли дитина починає самостійно ходити. Наслідком гіперрухливості можуть бути повторні вивихи суглобів, що іноді ускладнюються випотом у суглобну сумку й остеоартритом.

У хворих СЭД легко виникають екхимози, синці, гематоми різної локалізації. Типові кровотечі з ясен, матки, шлунково-кишкового тракту, тривала непояснена гематурія.

Серед змін очей при СЭД досить часто зустрічаються птоз, косоокість, легкість вивороту століття, блакитні склери, кератоконус, мікрокорнєа, ектопія кришталиків, міопія, патологія очного дна.

Явища періодонтиту специфічні для стоматологічного типу СЭД. У пробандів із СЭД у ряді випадків виявляється часткова відсутність зубів, їхнє неправильне формування, аномальне розташування і зменшення в розмірах. Патологія опорно-рухового апарата характеризується кифосколіозом, деформаціями грудної клітки. М'язова гіпотонія буває вираженої і може імітувати нервово-м'язові захворювання. У хворих легко виникають грижі, обумовлені зниженням механічної міцності фасцій.

Поразки внутрішніх органів також типові для СЭД, з них найбільш небезпечні ушкодження серця і судин, бронхо-легеневої системи, патологія шлунково-кишкового тракту.

Описано розриви судин від великого до дрібного калібрів, множинні аневризми (аорти, судин головного мозку), артеріо-венозні фістули. Варикозне розширення вен є також загальною ознакою для СЭД .

Зміни серця характеризуються різними уродженими пороками (клапанні дефекти, стеноз атріовентрикулярного клапану, тетрада Фалло, аномалія Епштейна й ін.) і пролапсом мітрального клапану.

Поразка кістяка при всіх типах СЭД дозволило застосувати оцінну шкалу від 0 до 55. Виявлення однієї ознаки вимагає пошуку наступних. Серед них:

• пасивне згинання гомілковостопних суглобів на 90;

• торкання великим пальцем кисті передпліччя;

• перерозгинання ліктьового суглоба понад 10;

• перерозгинання колінного суглоба понад 10;

• переднє згинання тулуба таким чином, що долоні розташовуються без утруднення на підлоги.

Виявлення трьох чи більш з перерахованих ознак робить діагноз СЭД ймовірним.

Диференціальний діагноз варто проводити із синдромом Марфана, Мартін-Белла і cutis laxa. Найбільш важким представляє розмежування “марфаноїдного” фенотипу при СЭД і синдрому Марфана. Відмітними ознаками СЭД можуть служити більш тонка шкіра, відсутність стрий, формування цигаркових фляків, “псевдоопухолей” і різні прояви гемморагічного діатезу. У дітей із синдромом Марфана ця симптоматика, як правило, відсутня. У хворих із синдромом ламкої Х-хромосоми (синдром Мартін-Белла) можуть відзначатися такі загальні із СЭД ознаки, як підвищена розтяжність шкіри, гіперрухливість суглобів, астенічна статура, дуже слабкий розвиток підшкірної клітковини, пролапс мітрального клапана. Однак дослідження каріотипу (виявлення ламкої ділянки в Х-хромосомі) дозволяє об'єктивно довести наявність у дитини щирого діагнозу - синдрому Мартіна-Белл.

Рисунок 9. Хвороба Педжета

Xвороба Педжета

Серед ендокринних захворювань цієї групи особливе місце займає хвороба Педжета – онкогенетичний ендокринний синдром, що характеризується аномалією будівлі кісти в результаті порушення рівноваги між остеобластичним костякоутворенням і резорбцією кісти остеокластами.

Основні клінічні ознаки хвороби Педжета підкрадаються зненацька і, нерідко, виявляються випадково при рентгенологічному чи біохімічному дослідженнях, виробленим у процесі пошуку причини хворій у кісті чи суглобі, а іноді і по інших приводах. Серед ознак хвороби можуть бути стійкий головний біль, деформація кісти, збільшення розмірів черепа, переломи, зміна температури над ураженою кістою, застійна серцева недостатність, нейропатії, як наслідок обмеження, утрата слуху. Широкий спектр неврологічних порушень зв'язаний з тиском розростання кісток черепу на головний мозок і черепні нерви, обмеженням спинномозкових нервів і тиском змінених хребців на спинний мозок. Нерідко деформація черепа, ключиць, довгих кісток, що приводять до збільшення розмірів і атипічним контурам кісток, виявляють випадково. Хвороба перебігає проградієнтно: розвиваються артрити, переломи, первинний гіперпаратиреоз, нефролітиаз, остеопороз, захворювання щитовидної залози. При хворобі Педжета спостерігаються як локальні, так і множинні поразки кістяка. Найчастіше уражається кісти таза, стегна, черепа, великоберцової кісти, плеча, рідше – кісти передпліччя, ключиці, лопатки і ребра.

Ускладненнями, пов'язаними з хворобою Педжета є малігнизація, переломи, деформація кісток, артрит, ураження серцево-судинної системи, кальцифікація судинних клапанів, неврологічні порушення у виді спінального стенозу, паралічу черепних нервів, окклюзійної гідроцефалії, іммобілізаціонної гіперкальціємії. Пухлини відрізняються агресивністю і найчастіше локалізуються в тазових і довгих кістках (1% хворих).

Рентгенологічні зміни при хворобі Педжета залежить від фази захворювання:

• рання остеолітична фаза – перевага резорбції костей остеокластами,

• друга фаза – підвищення активності остеокластів і остеобластів,

• третя фаза – менш активний період кісткового ремоделювання на тлі вираженого склерозу.

Зміни в кістках черепа – в остеобластичній фазі відбувається стовщення своду черепа, неоднорідне збільшення щільності кісток ("ватообразний" вид кісток).

Лабораторні методи діагностики хвороби Педжета відрізняються різними показниками в залежності від того, підвищена кістеутворення чи резорбція кісти. Активність лужної фосфатази може бути нормальної під час лізису кісти. підвищення рівня лужної фосфатази в 10 разів супроводжує поразка черепа, при зміні інших кіст, рівень її не так високий.

Лікування хвороби Педжета проводиться кальцитонином, біофосфонатами і клікаміцином, симптоматичними і хірургічними методами.

Акроостеоліз з остепорозом і змінами черепа і нижньої щелепи (артродентоостеодисплазія) – аутосомно-домінантне захворювання, по гістологічним даним акроостеоліз у даному випадку обумовлений нейро-васкулярною дисфункцією з локальним вивільненням медіаторів остеолізу з тучних кліток, що є присутнім в уражених тканинах.

Клінічними ознаками являються:

• псевдоакроостеоліз

• дислокація надколінника

• множинні червоподібні кістки

• гідроцефалія

• аномалія Арнольда-Кіарі за даними ЯМРТ

• гіпоплазія нижньої щелепи

• готичне піднебіння

• раннє випадіння зубів

• генерализований остеопороз

• множинні переломи

• низький зріст

• кили

• полікистоз нирок

• поразка клапанів серця по типу миксоматозної дегенерації з ділянками кальцинозу

Остеодиспластична геродермія

(дварфізм Уолта-Діснея) - аутосомно-рецесивне захворювання.

Його ознаки:

• дварфізм

• передчасне старіння шкіри

• «млява» шкіра

• остепороз

• гіпоплазія верхньої щелепи і прогнатія

• компресія хребців

• вормієви кісточки

• «риб'ячі» хребці

Хвороба Вінчестера

захворювання сполучної тканини без лизосомальної ферментопатії (аутосомно-рецесивний тип успадкування).

Його ознаки:

• низький зріст

• виражені контрактури суглобів

• помутніння рогівки

• карпальний і тарзальний остеоліз

• генералізований остеопороз

• підвищена екскреція олігосахаридів із сечею

• метахромазія культури шкірних фібробластів з підвищеним рівнем уронової кислоти

Синдром Урбана-Роджерса-Мейера

(Прадера-Вилі фенотип, остеопенія і камптодактілія) – аутосомно-рецесивне захворювання.

Його ознаки:

• генитальні аномалії

• розумова відсталість

• низький зріст

• ожиріння

• камптодактілія

• остеопороз

• дефекти будівлі Говерсовых каналів і розростання епіфізів кісток кистей і стоп

Синдром остеопорозу – псевдогліоми

(недосконалий остеогенез, включаючи очну форму) - аутосомно-рецесивне захворювання, пов'язане з мутацією в 11q12-q13.

Його ознаки:

• низький зріст

• псевдогліоми очей

• гіперплазія склоподібного тіла

• вторинна глаукома

• помутніння рогівки

• сліпота

• остепороз у дитячому і підлітковому віці

• деформація кісток нижніх кінцівок

• множинні переломи

• «риб'ячі» хребці

• метафзарні кисти

• вормієві кісточки

• гіпермобільність суглобів

• гіпотонія

• дефекти міжшлуночкової перетинки

Церебро-окуло-лице-скелетний синдром

(синдром Пена-Шокера) – аутосомно-рецесивний тип успадкування.

Його ознаки:

• мікроцефалія

• мікрогнатія

• артрогрипоз

• кіфосколіоз

• остеопороз

• гіпотонія

• лицьові аномалії

• камптодактілія

Кісткова дисплазія, тип Сан -Дієго

аутосомно-рецесивне захворювання.

Його ознаки:

• значна затримка росту в постнатальному періоді

• помірна затримка ментального розвитку

• укорочення тулуба

• черепно-лицьові дизморфії: глибоко посаджені очі, мікрогнатія,

• виступаюче перенісся

• платіспондилія

• тонкі ребра

• недостатня осифікація

• генералізований остеопороз

Метафізарна дисплазія з гіпоплазією верхньої щелепи, брахідактілією – аутосомно-домінантне захворювання.

Його ознаки:

• метафізарна дисплазія

• низький зріст

• гіпоплазія верхньої щелепи

• короткий фільтр

• клювоподібний ніс

• тонкі губи

• дистрофія зубної емалі

• раннє випадіння зубів

• остеопороз

• короткі середні фаланги 2 і 5 пальців

• платіспондилія

• множинні дрібні переломи хребців

Гіперостоз кортикальний деформуючий ювенільний

(хвороба Педжета, ювенільний тип) – аутосомно-рецесивний тип успадкування, онкогенентичний ендокринний синдром.

Його ознаки:

• низький зріст

• макроцефалія

• пігментна дегенерація сітківки

• раннє випадіння зубів

• в остеолитичній фазі - підвищена резорбція довгих трубчастих кісток, осередкова деминералізація кісток черепу

• в остеобластичній фазі – наявність ділянок підвищеної кісткової щільності і груба трабекуляція кісток

• остеопороз

• деформація і ламкість кісток

• підвищення рівня лужної фосфатази, лейцинамінопептідази, гіперфосфатемія, гіперурикемія, гідроксіпролінемія, гідроксіпролінурія

Синдром де Тоні-Дебре-Фанконі

(ренальний канальцевій синдром Фанконі) - аутосомно-рецесивне захворювання.

Його ознаки:

• генералізована гіперамінацидурія

• глюкозурія, натріурія, гіперфосфатурія

• поліурія

• відставання в рості

• м'язова гіпотонія

• гіпорефлексія

• скривлення довгих трубчастих кісток

• остеопороз

• спонтанні переломи

Таким чином, різні форми сполучно-тканинних дисплазій, що як усякі моногенні хвороби характеризуються плейотропною дією гена, включають у свою симптоматику різноманітні порушення в тому числі зміна структури кісткової і хрящової тканини. Для адекватної терапії вторинного остеопорозу при спадкоємних синдромах необхідні точна діагностика і знання механізму порушень, що розвиваються.

Таблиця 3.

Олігосахаридози з ранньою (неонатальною) маніфестацією

Система	Симптоми/ маркери	Захворювання
		1.1.	1.2.	1.3.	1.4.	1.5.	1.6.	1.7.	1.8.	1.9.
Клінічна картина	Вік (р.) маніфестації Вік (р.) летального наслідку	<1 <10	1-2 *	<1-2 <10- *	<0,5 <1-7	<1-3 10-20	<0,3 <2	1-3 *	1-5 *	<1
Риси обличчя	Гурлер-подібний фенотип Макроцефалія Мікроцефалія	++ +	+	+	++ ±	++ ±	++ ±	++ +	+ ±
Скелетна система	Низький зріст/ порушення зросту Множинні дізостози Вертебральні зміни Остеолізис/ остеонекроз	± ++ ++	±	+ + +	+ ++ ++	+ ++ ++	++ + +	+ + +	± ± +
Очі	Роговині помутніння Помутніння кришталику Симптом "вишневої кістки" Оптична атрофія	+ +		±	+ + ±	± + ++	+ ±	± ± +	±	+
Вуха	Втрата слуху	++	++	±	±	++	±	+		+
Центральна нервова система	Затримка розвитку Прогресуючі неврологічні розлади/деменція Судоми Гіперакузія Міоклонус Атаксія Пірамідні симптоми/ спастичність Гіпотонія Офтальмоплегія/ страбізм	+ + +	+ + +	+ + + + +	++ + + +	+ + + + + + +	++ +	+ ±	+ + ± ±	++ ++ + ± + + + + +
Кардіальна система	Гіпертрофія/ вальвулярне потовщення					+	+	+	+
Ниркова система	Ураження нирок / едема				++		++
Печінкова система	Гепатомегалія	+		±	++	+	+	+
Селезінка	Спленомегалія	+		±	++	+	+	+
Шлунково-кишковий тракт	Кили	+		±	+	+	+	+	+
Дерматологічні прояви	Ангіокератоми			+
Специфічні лабораторні показники	Вакуалізовані лімфоцити/ "пінні" кістково-мозкові гістіоцити Знижена швидкість нервової кондукції Підвищений рівень кислої фосфотази	+		+	++	++ +	++	++	+

1. – α-маннозідоз тип І

2. – β- маннозідоз неонатальний

3. – фукозідоз

4. – сіалідоз важкий неонатальний

5. – сіалідоз м'який неонатальний (муколіпідоз І)

6. – галактосіалідоз (ранній неонатальний)

7. – галактосіалідоз (пізній неонатальний)

8. – аспартілглікозамінурія

9. – дефіцит α-NAGA тип І (хвороба Шинглера)

* - Дорослий період

Таблиця 4.

Різомелічна хондродисплазія (класична форма), дефіцит дегідроксіацетонфосфатацилтрансферази та алкілдегідроксіацетонфосфатсинтази

Система	Симптоми/маркери	Неонатальний період	Грудний період	Дитинство	Підлітковий період
Незвичайні клінічні знахідки	Укорочення довгих кісток, диспропорціональне ураження стегна та плеча Контрактури суглобів Катаракти Мікроцефалія Важка затримка розвитку Порушення росту	+ + + ±	+ + + ± + +	+ + + + + +
Рутинні лабораторні тести X-ray	Епіфізіальні та періартикулярні кальціфікати Метафізарна та епіфізарна дисплазія Розчеплення грудних та поперекових вертебральних тіл	+ + ±	+ + ±	+ + ±
Специфічні лабораторні тести	Жирні кислоти з дуже довгим вуглеводним ланцюгом (С) Проміжні метаболіти жовчних кислот (С) Фітанова кислота (С) Прістанова кислота(С) Плазмалогени (червоні кров'яні тільця)	n n n-↑ n ↓	n n n-↑ n ↓	n n n-↑ n ↓
Очі	Катаракти, сліпота	+	+	+
Внутрішнє вухо	Сенсорна глухота		±	±
Центральна нервова система	Важка затримка розвитку Спастичний парез Епілепсія		+ ± ±	+ ± ±
Скелетна система	Укорочення тубулярних кісток Важкі порушення росту Контрактури Скелетна дисплазія	+ ± + +	+ + + +	+ + + +
Шкіра	Іхтіоз		±	±
Дихальна система	Підвищений рівень інфекційних процесів: пневмонія, отити		+	+

C- сироватка крові.

Рисунок 10. Синдром МакКьюна-Олбрайта

Рисунок 11. Множинний хондроматоз

Рисунок 12. Гіперпролінемія у трійні

Рисунок 13. Мітохондропатія

Рисунок 14 Валінемія

Рисунок 15 Крапкова хондродисплазія