Общие механизмы повреждения.

1. Нарушение энергетического обеспечения процессов, происходящих в клетке.

Этот механизм является часто инициирующим и ведущим в альтерации клетки.

Энергообеспечение может нарушаться на этапах:

• ресинтеза АТФ в результате:

• дефицита кислорода и субстратов метаболизма,

• снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза,

• повреждения и разрушения митохондрий.

• транспорта АТФ. В норме энергия АТФ доставляется от мест ее синтеза (из митохондрий и гиалоплазмы) к эффекторным структурам (миофибриллы, ионные каналы и т.д.) с участием ферментативных систем: АДФ-АТФ–транслоказы и креатинфосфаткиназы (КФК). При повреждении этих систем на фоне высокого общего содержания АТФ развивается его дефицит в энергорасходующих структурах.

• утилизации АТФ в результате:

• снижения активности АТФаз (АТФазы актомиозина, К+Na+ зависимой АТФазы плазмолеммы и т.д.).

Нарушение энергообеспечения приводит к повреждению мембранного аппарата клетки, их ферментативных систем, баланса ионов и жидкости.

2. Повреждение мембранного аппарата.

Повреждение мембраны рассматривается как центральное звено в патогенезе необратимого повреждения клетки, независимо от того, какой повреждающий фактор вызывает данное повреждение. Разрушается цитоскелет, теряется гибкость и «рыхлость» мембраны, необходимые для функционирования поверхностных мембранных белков (рецепторов и ферментов) и трансмембранных гликопротеидов (формирующих мембранные каналы); нарушается избирательная проницаемость мембраны, изменяется концентрация ионов (особенно натрия и кальция).

Повреждение плазматической мембраны независимо от причины вызывает ряд типовых патохимических изменений.

Выделяют 3 основные механизмы повреждения мембран:

1. Перекисное окисление их компонентов.

2. Гидролиз фосфолипидов фосфолипазами.

3. Механо-осмотическое растяжение мембраны.

1. Свободно-радикальное повреждение

Важный механизм повреждения клетки – это повреждение, вызванное свободными радикалами. Активные кислородсодержащие радикалы – это высокотоксичные химически реакционноспособные молекулы с нечетным количеством электронов, способные повреждать клеточные мембраны, хроматин и белки.

Отнимая электроны у различных молекул, они превращают их в перекисные соединения с неспаренными электронами и запускают цепные реакции внутри клетки.

Активные формы кислорода:

• супероксид – О₂^-;

• перекись водорода – Н₂О₂;

• гидроксильный радикал - ^.ОН.

Наиболее важными «мишенями» свободных радикалов являются:

• липиды клеточных мембран,

• поверхностные и трансмембранные белки,

• молекулы ДНК.

Перекисное окисление липидов мембран.

Свободные радикалы кислорода вызывают:

• перекисное окисление липидов клеточных мембран. Полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав липидов мембран, содержат фрагменты, в которых связь углерода и водорода, следующая после двойной связи (–СН=СН–СН₂–СН=СН–), очень слабая, и поэтому наиболее уязвима для действия свободных радикалов. Образующийся углеродный радикал (R^*) вступает в реакцию с кислородом, приводящую к образованию перокси-радикала (rоо^*). Этот свободный радикал запускает аутокаталитическую цепную реакцию, которая заканчивается полным окислением липидов мембраны.

Перекисному окислению липидов подвергается не только цитоплазматическая мембрана, но и мембраны органелл, что приводит к повреждению эндоплазматического ретикулума, митохондрий и других микросомальных компонентов.

• Перекрестное связывание белков. Свободные радикалы, действуя на такие лабильные аминокислоты, как метионин, гистидин, цистин, лизин, приводят к образованию между ними сульфгидрильных мостиков, нарушая структуру поверхностных мембранных белков. Это вызывает хаос во всей деятельности клеток, инактивируя ферменты, особенно содержащие сульфгидрильные группы. Под действием радикалов может нарушаться структура трансмембранных гликопротеинов.

• Повреждение ДНК. В результате реакции свободных радикалов с тимидином ДНК, образуются одноцепочечные обрывки днк. Такое повреждение может привести к гибели клетки или к возможной опухолевой трансформации. Аналогичным образом повреждается и митохондриальная ДНК.

Антиоксиданты – соединения, защищающие организм от возможного повреждающего эффекта свободных радикалов, связанного с их высокой активностью.

К антиоксидантной системе относятся:

• антиоксидантные ферменты клетки:

• супероксиддисмутаза, нейтрализующая супероксид;

• глютатионпероксидаза, нейтрализующая гидроксил и пероксид за счет окисления восстановленной формы глутатиона;

• каталаза, разлагающая пероксид.

• антиоксиданты, называемые «ловушками радикалов» - витамины Е (альфа-токоферол), А, С, К, сульфгидрильные соединения (цистеин, глутатион, D-пеницилламин), которые нейтрализуют свободные радикалы, а также плазменные белки церулоплазмин и трансферрин, тормозящие образование радикалов за счет связывания металлов переменной валентности (соответственно, меди и железа).

Возможность свободно-радикального повреждения обусловливается равновесием между образованием свободных радикалов и их обезвреживанием. В зависимости от наличия и количества защитных ферментов и антиоксидантов, клетки могут быть более или менее уязвимы к повреждению свободными радикалами.