Патофизиология

избирательным повреждением отдельных субклеточных комплексов. В этой связи иногда выделяют группы митохондриальных, лизосомальных, цитоплазматических ядов, мембранотоксикантов, генотоксикантов и т.д.

Особо сложной формой организации материи является клетка. Она представляет собой в известной степени самостоятельную единицу жизни, т.е. обладает всеми свойствами живого организма. Токсический процесс, развивающийся в многоклеточном организме, непременно связан со структурно-функциональными нарушениями клеток хотя бы одного типа.

В основе токсического действия веществ лежит повреждение клеток, сопровождающееся их структурно-функциональными изменения.

С усложнением организации биосистем формируются новые структуры, появляются новые функции, в результате увеличивается разнообразие способов их повреждения химическими веществами.

Токсичность разных веществ не одинакова. Она проявляется во взаимодействии ксенобиотика* с биологической системой, её величина зависит от свойств как токсиканта, так и биосистемы и в конечном итоге определяется:

1. Способностью вещества достичь структуры-мишени, взаимодействие с которой инициирует токсический процесс;

2.Характером и прочностью связи, образующейся между токсикантом и структуроймишенью;

3.Значением структуры-мишени для поддержания гомеостаза в организме. Взаимодействие токсиканта или продуктов его превращения в организме со

структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса, называется механизмом токсического действия. Взаимодействие осуществляется за счет физико-химических и химических реакции.

Мишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:

-структурные элементы межклеточного пространства;

-структурные элементы клеток организма;

- структурные элементы систем регуляции клеточной активности.

I. Каждая клетка организма окружена водной средой - интерстициальной или межклеточной жидкостью. Для клеток крови межклеточной жидкостью является плазма крови. Основные свойства межклеточной жидкости: её электролитный состав и определенное осмотическое давление. Электролитный состав определяется главным образом содержанием ионов Na*, К*, Са2*, Ct, НСОз и др.; осмотическое давление - присутствием белков, других анионов и катионов. Межклеточная жидкость содержит многочисленные субстраты для клеточного обмена, продукты метаболизма клеток, молекулы-регуляторы клеточной активности.

Попав в межклеточную жидкость, токсикант может изменять её физико-химические свойства, вступать в химическое взаимодействие с её структурными элементами. Изменение свойств межклеточной жидкости немедленно приводит к реакции со стороны клеток.

Возможны следующие механизмы токсического действия, обусловленные взаимодействием токсиканта с компонентами межклеточной жидкости:

1. Электролитные эффекты. Нарушение электролитного состава наблюдается при

отравлении веществами, способными связывать ионы.

Например, при интоксикациях фторидами (F), некоторыми комплексообразователями (Ма2ЭДТА, ДТПА и др.). другими токсикантами (этиленгликолем, метаболизирующимся с образованием щавелевой кислоты), происходит связывание ионов Са2" в межклеточной жидкости, развивается острая гнпокальциемия. сопровождающаяся нарушениями нервной деятельности, мышечного тонуса, свертывающей системы крови и т.д.

1 Ксенобиотик - это чужеродное (не участвующее в пластическом или энергетическом обмене) вещество, попавшее во внутренние среды организма.

54

2.рН-эффекты. Интоксикация рядом веществ может сопровождаться существенным нарушением кислотно-основных свойств внутренней среды организма.

Например, отравление метанолом приводит к накоплению в организме муравьиной кислоты, вызывающей тяжелый ацидоз. Изменение рН интерстициальной жидкости может быть также следствием вторичных токсических эффектов и развиваться вследствие нарушения процессов биоэнергетики, гемодинамики (метаболический ацидоз/алкалоз), внешнего дыхания (газовый ацидоз/алкалоз).

3.Нарушение осмотического давления. Существенные нарушения осмотического давления крови и интерстициальной жидкости при интоксикациях, как правило, носят вторичный характер (нарушение функций печени, почек, токсический отек легких). Развивающийся эффект пагубным образом сказывается на функциональном состоянии клеток, органов и тканей всего организма.

4.Связывание и инактивация структурных элементов межклеточной жидкости и плазмы крови. В плазме крови содержатся структурные элементы, обладающие высокой биологической активностью, способные стать мишенью действия токсикантов.

II.Действие токсикантов на структурные элементы клеток

Структурными элементами клеток, с которыми взаимодействуют токсиканты, как правило, являются:

-белки;

-нуклеиновые кислоты;

-липидные элементы биомембран;

-селективные рецепторы эндогенных биорегуляторов (гормонов, нейромедиаторов).

1.Взаимодействие токсикантов с белками.

Нарушение свойств белков химическим веществом возможно различными способами, зависящими как от структуры токсиканта, так и от строения и функций белка

(денатурация белка, блокада его активных центров, связывание активаторов и молекул, стабилизирующих протеин, и т.д.).

К числу веществ, денатурирующих белки, относятся крепкие щелочи, кислоты, окислители, ионы тяжелых металлов. При этом наиболее часто токсиканты взаимодействуют с COOK, NH~, ОН, ЯЯ-группами аминокислот. Многочисленные токсиканты, связывающиеся с SW-группами, называются тиоловыми ядами (тяжелые металлы - ртуть, мышьяк, сурьма, таллий и т.д.). Другие металлы более активно взаимодействуют С карбоксильными группами (свинец, кадмий, никель, медь, марганец, кобальт).

Особое значение в токсикологии придают действию ксенобиотиков на энзимы. Неудивительно, что вещества, модулирующие их активность, обладают высокой биологической активностью, являются высокотоксичными веществами.

2. Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами.

ДНК - основной компонент хромосомного аппарата клеток. Их функция - участие в синтезе белка. Многие ксенобиотики вступают во взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, изменяя их свойства (нитриты, сернистый, азотистый, кислородный иприты, этиленоксид,

этиленимин, гидразин и его производные, гидроксиламин, нитрозамины. аренокисды, полициклические углеводороды, метаболиты афлатоксинов. соединения мышьяка и многие другие вещества). Измененные молекулы ДНК могут подвергаться дальнейшей ферментативной и не ферментативной трансформации вплоть до разрушения под воздействием эндонуклеаз. Многие ксенобиотики меняют конформацию макромолекул.

3. Взаимодействие токсикантов с липидами.

Важнейшая функция липидов - формирование биологических мембран. Вещества, разрушающие, изменяющие структуру липидов, нарушающие взаимодействие между молекулами липидов повреждают биологические мембраны и поэтому называются

мембранотоксикантами (спирты, предельные и галогенированные углеводороды, детергенты, а также яды, обладающие фосфолипазной активностью и т. д.). Ряд токсикантов оказывает опосредованное мембранотоксическое действие, повышая уровень внутриклеточного Са2*, активируя эндогенные фосфолипазы, свободнорадикальные процессы в клетках.

4. Взаимодействие токсикантов с селективными рецепторами.

55

Селективные рецепторы клеточных мембран - это протеины, встроенные в липидные бислои. Рецепторы формирующие ионные каналы участвуют в передаче нервных импульсов в центральной нервной системе и на периферии (Я-холинорецептор, ГЛА/ЛГ-ергический, глицинергический рецепторы). Известно большое количество веществ, действующих на эти рецепторы.

Например, курарин, никотин, анабазин (действуют на холинорецепторы), бициклофосфаты, норборнан, пикротоксинин (действуют на /^Ш/С-рецепторы), стрихнин (действует на рецепторы к глицину).

Особый вариант передачи регуляторных сигналов представлен механизмом взаимодействия эндогенных лигандов с рецепторами, ассоциированными с G-протеинами. В этом случае сигналы, вызванные действием лиганда, приводят к конформационным изменениям рецепторного белка, затем переносятся на белки сопряжения, которые в свою очередь, уже или стимулирует или угнетает эффекторную систему в целом (М- холинорецепторы, а- и (3-адренорецепторы и т.д.). Токсиканты могут модифицировать описанный процесс на любом из этапов проведения сигнала.

Например, холерный и коклюшный токсины вызывают Д^Ф-рибозилирование С,-прогеииа после его связывания с молекулой /ТФ. В итоге развивается стойкая активация аденилатциклазы и перевозбуждение соответствующих клеток слизистых оболочек.

В настоящее время известно огромное количество веществ синтетических и естественного происхождения, избирательно взаимодействующих с рецепторами данного типа. Среди них многочисленные лекарственные средства (действующие на холинэргические. катехоламинергические, серотонинергические синапсы), интоксикация которыми развивается как при перевозбуждении, так и блокаде рецепторов. Сюда же относится большая группа веществ, обладающих психодислептической активностью (ЛСД, псилоцин, псилоцибин, буфотенин, мескалин, хинуклидинилбензилат и т.д.).

Кчислу важнейших общих механизмов, лежащие в основе цитотоксического

действия ксенобиотиков можно отнести следующие:

-нарушение энергетического обмена;

-нарушение гомеостаза внутриклеточного Са2*;

-активация свободнорадикальных процессов в клетке;

-нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления;

-повреждение клеточных мембран;

Очень часто два или несколько из упомянутых механизмов связаны между собой по типу "порочного круга".

Наиболее уязвимыми для действия токсикантов элементами биологической системы, обеспечивающей образование макроэргов в организме, являются: механизмы биологического окисления (ферменты ЦТК. ферменты дыхательной цепи), механизмы сопряжение биологического окисления и фосфорилирования (образования АТФ из АДФ и фосфата), механизмы доставки кислорода-к клеткам кровью. Нарушение процессов биоэнергетики приводит к повреждению биологических систем, вплоть до их гибели.

Например, мышьяк, ртуть, их органические и неорганические соединения, другие тяжелые металлы, иодацетат и прочие, могуг взаимодействовать с сульфгидрильными группами целого ряда энзимов гликолиза и цикла трикарбоковых кислот и подавлять их активность (сульфгидргпьные яды). Избирательно действуют вещества-аналоги природных субстратов (фторацетат, оксид углерода и т.д.). Они взаимодействуют с активными центрами соответствующих энзимов, угнетая отдельные этапы процесса энергообеспечения клеток. Ингибирование энзимов ЦТК является пагубным для клетки (фторированные спирты и фторкарбоновые кислоты). Большое токсикологическое значение имеют вещества, действующие на цепь дыхательных ферментов (цианиды, сульфиды). Некоторые вещества способны разобщать процессы биологического окисления и фосфорилирования (2.4-динитрофенол, динитро-о-крезол, хлорфенолы, днкумарол, а также салицилаты, арсенаты, тироксин и др.).

Роль Са2*, как регулятора физиологических процессов, протекающих в клетке, хорошо известна. Нарушение внутриклеточного гомеостаза этого иона, сопровождаю­ щееся существенным повышением его концентрации в цитоплазме клетки, лежит в основе механизма клеточной гибели при целом ряде патологических состояний, таких как ишемия, аутоиммунные процессы и т.д. Цитотоксическое действие самых разных токсикантов (цианидов, четыреххлористого углерода, свинца, метилртути, хлордекона, оловоорганических соединений, алкилирующих агентов, диоксина и т.д.), хотя бы отчасти, связано с повышением уровня Са * внутри клеток (цитотоксический эффект в

56

результате стойкого повышения содержания Са2' в цитоплазме в настоящее время связывают с развивающимся при этом повреждением целостности цитоскелета и неконтролируемой активацией катаболических энзимов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз).

Многие ксенобиотики, попав во внутренние среды организма, подвергаются метаболическим превращениям с образованием реактивных промежуточных продуктов в форме свободных радикалов. Основной путь образования свободных радикалов в клетке - энзиматический метаболизм ксенобиотиков. Центром образования такого радикала в молекуле могут быть атомы углерода, азота, кислорода, серы. Хорошо доказана возможность образования радикалов при метаболизме ацетаминофена, адриамицина (и других цитостатиков антрациклиновой группы), нитрофурантиона, параквата, фенилгидразина, четыреххлористого углерода, бенз(а)пирена и т.д.

В результате образования свободных агрессивных радикалов повреждаются самые разные структуры-мишени: липидные мембраны, свободные аминокислоты, полисахариды, нуклеиновые кислоты, рецепторные молекулярные комплексы, транспортные протеины. Итогом такого действия является изменение функционального состояния и гибель клетки, мутация её генетического кода, что, как уже указывалось, на уровне макроорганизма приводит к явлению массивной клеточной гибели (некроз), разрастанию соединительной ткани в органе (фиброз), мутагенезу, развитию новообразований в отдаленные периоды после действия токсиканта.

Содержимое клетки отграничено от окружающей среды плазматической мембраной. Свойства мембраны и обмен веществ в клетке тесно связаны. Вещества, вмешивающиеся в обмен липидов, существенно влияют на свойства биологических мембран. Цитоплазматические мембраны служат организующим субстратом для объединение в единый комплекс ряда энзиматических систем.

Например, мембраны митохондрий представляют собой сложную мозаику взаимодействующих энзиматических групп. В качестве матрикса для энзимов выступают и другие мембранные структуры:

гладкий и шероховатый эндоплазматнческий ретикулум, аппарат Гольджи.

Система внутриклеточных мембран является мишенью для действия многочисленных токсикантов, среди них можно выделить группу митохондриальных ядов, повреждающих различные звенья процессов биоэнергетики, веществ действующих на шероховатый (нарушение процессов синтеза белка) и гладкий эндоплазматнческий ретикулум (индукция или угнетение метаболизма ксенобиотиков), лизосомальные мембраны (аутолиз.клеток) И др.

Токсическое действие многих веществ сопряжено с их влиянием на состояние мембранных структур. Оно может быть прямым и опосредованным. Наиболее вероятными механизмами опосредованного повреждения биологических мембран при интоксикациях являются:

-активация перекисного окисления липидов;

-активация фосфолипазной активности.

Возможно, действие ксенобиотиков непосредственно на липидный бислой или белковые компоненты биомембран. В результате неспецифического действия многочисленных токсикантов (бензола, толуола, динитробензола. хлороформа, мылов, сапонинов, смачивающих веществ, тяжелых металлов и других денатурирующих агентов) может нарушаться структурная целостность мембран, что приводит к деформации, лизису клетки и её гибели.

Например, при действии таких веществ на мембраны эритроцитов развивается гемолиз.

Многие токсиканты избирательно действуют на мембраносвязанные энзимы, транспортные системы, рецепторные комплексы к биологически активным веществам

(гликозиды, агонисты и антагонисты нейромедиаторов и гормонов, блокаторы ионных каналов и многие Другие).

Кроме того, патохимические процессы, проходящие в мембране, приводят к образованию целого ряда биологически активных веществ, участвующих в патогенезе

токсического процесса.

57

Токсикологическое значение веществ, вмешивающихся в процесс синтеза белка и клеточное деление, обусловлено их цитостатическим, иммуносупрессорным, мутагенным, тератогенным и канцерогенным действием. Повреждающее действие химических веществ на ДНК называется генотоксическим. Наиболее чувствительны к генотоксическому действию клетки, способные к делению (эмбриональные, герменативные, костного мозга, эпителия почек, кожи, слизистой желудочно-кишечного тракта и т.д.). Последствия повреждения ДНК

зависят от дозы токсиканта. Высокие дозы вызывают цитостатический эффект (гибель пула делящихся клеток), более низкие - канцерогенное, тератогенное, мутагенное действие. В основе канцерогенного, тератогенного, мутагенного действия лежат, по сути, общие механизмы, однако превращение конкретного вещества в канцероген, тератоген, мутаген зависит от целого ряда условий.

Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Е ВЕЩЕСТВА , КАК ПОВРЕЖДАЮЩИЕ ФАКТОРЫ

Лекарственная болезнь - побочные явления лекарственной терапии, не отвечающие целям и задачам лечения, способные вызвать определенные нарушения в организме человека - патологию.

В 10% случаев применения лекарственных препаратов наблюдаются те или иные побочные эффекты.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Этио-иагогенстическая классификация

•Возникающие при первичном действии ЛС на клетки макроорганизма

>в основе патогенеза лежит воспаление

• иммунно-аллергическое

аллергические реакции I-V типов по классификации Gell & Coombs.

•не иммунное - псевдоаллергические (анафилактоидные) реакции

-неспецифическая дегрануляция тучных клеток

-активация комплемента без участия антител и др.

>в основе патогенеза лежит первичное повреждение структур клетки молекулами лекарственных веществ - фар м. а кото кси чески е реакции.

•непредотвратимые (прямого действия) - изучены в эксперименте, врач и больной знают о них из инструкции (цитостатики - угнетение кроветворения, аспирин - острый гастрит и эрозии слизистой желудка, ГК - кандидоз, антигистаминные - сонливость и др.)

•предотвратимые - результат неправильного использования лекарственного средства

-передозировка

•абсолютная - может быть вызвана у любого пациента при превышении фармакологических доз

•относительная - может быть вызвана у конкретного больного с патолог ически измененной реактивностью в результате нарушения метаболизма (патология печени) и экскреции (патология почек) лекарственного препарата.

•идиосинкразия - патологические реакции, возникающие в организме человека в отвез на применение лекарственных средств в результате ферментопатий

атипичная холинэстераза - патологическая реакция на дитилин

-недостаток Г-6-фосфатдегидрогеназы - гемолиз при применении противомалярийных средств

•Возникающие при первичном действии ЛС на клетки нормальной или патогенной микрофлоры организма человека.

>эндотоксиновая реакция обострения Ярша-Герксгеймера

>дисбактериоз

>кандидоз при лечении антибиотиками

•Возникающие при нарушении ЛС интегративных процессов на уровне всего организма в целом (действие на рецепторы к нейромедиаторам, гормонам и т.д.)

>парадоксальные психические реакции (например, возбуждение при приеме седативных препаратов

идр.)

>лекарственная зависимость

• к психотропным препаратам

-психическая

физическая

• к гормонам (синдром отмены после длительного приема глюкокортикоидных гормонов) Лекарственная устойчивость означает то, что препарат, обычно после неоднократного применения.

перестает оказывать свой эффект и симптомы болезни возобновляются и усиливаются. Понятие лекарственной устойчивости можно применить к макроорганизму (в том случае, если мишенью препарата являются структуры клеток макроорганизма), клеткам опухоли (в том случае, если мишенью препарата являются структуры опухолевых клеток) и микроорганизмам (аналогично). Лекарственная устойчивость - это не побочное явление терапии, а этап развития самой болезни, то есть этап эволюционного приспособления и выживания более устойчивых клонов опухолевых клеток, микробов, либо изменение клеток макроорганизма.

Повреждающее действие ионизирующей радиации

Радиация представляет собой поток элементарных частиц или квантов электромагнитного излучения, которые обладают высокой энергией и при взаимодействии с атомами и молекулами различных веществ, в том числе входящих в состав биологиче­ ских структур, вызывают ионизацию атомов и молекул. При этом происходит выбивание электрона с внешней орбиты атома или молекулы с образованием свободного электрона и положительно заряженного иона - отсюда и термин "ионизирующая радиация"'. Выделяют два вида ионизирующей радиации:

(1)электромагнитное излучение, включая жесткие ультрафиолетовые, рентгенов­ ские и у-лучи,

(2)корпускулярное излучение, т.е. поток элементарных частиц (нейтроны, протоны,

электронов и др.) или ядер атомов (например, ядер атомов гелия - а-частиц). Выделяют следующие источники ионизирующего излучения:

естественные (природные) - составляют так называемый природный радиационный фон:

1.Наружного облучения:

космическое облучение - источник различных видов ионизирующего излучения, большая часть которого поглощается в верхних слоях атмосферы озоновым слоем;

земная радиация - долгоживущие радиоактивные изотопы элементов, находящиеся в земной коре, воде и воздухе (изотопы урана, плутония, радона, йода и др.)

2. Внутреннего облучения:

радиоактивный газ радон - продукт распада (J23*, Т232.

искусственные

ядерные взрывы - в ходе ядерных и термоядерных реакций при испытаниях оружия массового поражения, катастрофах ядерных реакторов и др.;

атомная энергетика - используемые в промышленности, хозяйственной деятельности использующиеся в медицине - рентгеновские и гамма установки, радиоактивные изотопы и др. профессиональное облучение:

работники атомной промышленности медперсонал (R-кабинеты)

экипажи самолетов шахтеры

персонал курортов с радоновыми ваннами бытовые источники:

телевизоры часы со светящимися цифрами

Особенности радиации как повреждающего агента:

1. Нет специальных органов для распознавания действия этого фактора у живых организмов.

2.Способна вызвать отдаленные последствия: злокачественные опухоли, укорочение жизни, снижение иммунитета.

3.Способна глубоко проникать в облучаемую ткань.

4.Способна к суммарному кумулятивному действию.

5.Поражающий эффект возникает при ничтожных количествах поглощенной

энергии.

Механизмы повреждающего действия ионизирующей радиации

Радиация представляет собой поток элементарных частиц или квантов электромагнитного излучения, которые обладают высокой энергией и при взаимодействии с биологическими структурами вызывают ионизацию атомов и молекул. При достаточной

энергии излучения происходит выбивания электрона с внешней орбиты атома или молекулы с образованием свободного электрона и положительно заряженного иона - отсюда и термин "ионизирующая радиация".

Существуют две формы ионизирующей радиации:

(1)электромагнитное излучение, включая рентгеновские лучи, гамма лучи,

(2)корпускулярное излучение, т.е. поток элементарных частиц (нейтроны, протоны, электронов и др.) или ядер атомов (например, ядер атомов гелия - альфа частиц).

В механизме действия ионизирующей радиации на клетки различают прямой и не­ прямой эффект.

Прямое действие предполагает действие ионизирующей радиации непосредственно на биологические молекулы. Главной мишенью является ДНК, в которой радиация вызы­ вает разрывы в одной или обеих цепочках. Если такие разрывы не восстанавливаются до начала митоза, то могут образоваться внутримолекулярные или межмолекулярные пере­ крестные связи, что приводит:

-к нарушению синтеза жизненно важных белков, торможению деления и гибели клеток, что проявляется соматическими нарушениями;

-к мутациям, вызывающим генетические нарушения или злокачественную трансформацию клеток и возникновение рака.

Кроме ДНК, внутри клетки имеются другие атомы или молекулы (ферментов, структур­ ных белков, РНК), чувствительные к действию радиации.

Непрямое действие заключается в том, что ионизирующее излучение вызывает радиолиз воды с образованием свободных радикалов (ОН - радикал гидроксила, НОг - гидроперекисный радикал, /7.0. - перекись водорода, 0{ - атомарный кислород, 10° - синглетный кислород). Механизм их повреждающего действия рассматривался ранее (см. Повреждение). Здесь необходимо добавить, что конечные продукты свободнорадикального окисления липидов (альдегиды, кетоны, альдо- и кетокислоты) вызывают увеличение проницаемости липидного слоя для протонов, приводя к разобщению окислительного фосфорилирования и дыхания в митохондриях. Снижается активность ферментов.

Кроме того, ионизирующее излучение (а, р, у-излучение, рентгеновские лучи) возбуждает атомы и молекулы, которые становятся химически активными и вызывают физико-хи­ мические изменения в клетках и межклеточном веществе. В ядрах атомов Ог, Н, С, N2

происходят обменные ядерные реакции (нейтронное излучение) с выбрасыванием а-частиц или протонов, приводящие к прямому выделению энергии или непрямому за счет происходящего при этом у-излучения. Оно проникает внутрь ядер, приводя к появлению вторичных частиц и искусственных радионуклидов (протонное излучение).

Определенное значение имеют процессы миграции энергии в связи со стойким возбуждением молекул. Она мигрирует по специальным для данной структуры путям, поражая в наиболее «слабом» месте. Возникает скрытое повреждение макромолекул, которое выявляется при действии нерадиационных факторов.

Биологический эффект при воздействии радиации на клетки-мишени зависит от сле­ дующих факторов:

Доза радиации, вид воздействия. Чем выше доза, чем мощнее воздействие, так как происходит кумуляция и не успевает произойти полное восстановление ткани.

Способность клеток к репарации после воздействия радиации. Способность клеток восстанавливать структуру ДНК после повреждения находится в тесной зависимости от интенсивности их пролиферации. Когда радиация вызывает разрыв цепи ДНК, или точечную мутацию, или иной дефект ДНК, репарационные системы клеточного ядра способны элиминировать такой дефект. Однако в популяциях быстро делящихся клеток незначительные генетические дефекты, которые не приводят к гибели клетки или нарушению ее способности к делению, накапливаются в последующих поколениях клеток, вызывая те или иные нарушения.

Радиочувствительность клеток (тканей) прямо пропорциональна их митотической

активности и обратно пропорциональна степени их дифференцировки (Таблица).

Таблица. Радиочувствительность клеток разных тканей.

популяции пролиферирующих клеток имеет большое значение (с точки зрения возникновения радиационного повреждения) фаза клеточного цикла, в которой находится конкретная клетка. Пик чувствительности приходится на фазу G2 (премитотическая) и фазу М (митоза). В фазе d (пресинтетическая) чувствительность клетки ниже, а минимальная чувствительность приходится на поздние стадии фазы 5 (синтеза ДНК).

Степень оксигенации клеток и тканей. Чем выше оксигенация тканей, тем сильнее оказываемый излучением эффект. Эффект связан с тем, что из кислорода легко могут образовываться свободные радикалы.

Суммируя, следует заметить, что чем быстрее клетки делятся, тем более они подвержены повреждающему действию ионизирующей радиации.

Радиационные поражения клеток разных органов и тканей

Гемопоэтическая и лимфоидная система являются наиболее радиочувствительными, критическими органами, именно их поражение определяет течение и исход острой лучевой болезни, возникающей в течение нескольких часов вследствие равномерного облучения всего тела человека рентгеновскими и гамма лучами.

Содержание гранулоцитов повышается в первые сутки за счёт выхода из костного мозга зрелых форм, но затем начинает снижаться и к концу первой недели или началу второй - падает почти до нуля. В эти же сроки развиваются лимфопения, анемия и тромбоцитопения.

Гонады - не менее радиочувствительны, чем красный костный мозг и лимфоидная ткань. Возникающий радиационный некроз и апоптоз эпителия гонад в дальнейшем при благоприятном исходе болезни приводят к атрофии половых желез и замещению генеративного эпителия соединительной тканью. Развивается стерильность. Может возникнуть тотальная атрофия яичек.

ЖКТ - высокочувствителен, особенно эпителий кишечника, из-за высокой частоты митозов в клетках слизистой. В острый период, после массивного облучения, развивается отек, могут формироваться язвы, обусловленные изменениями сосудов и соединительной ткани в подслизистой. В поздний период после облучения могут возникнуть фиброз и атрофия подслизистой. Это может привести к рубцовым стриктурам (сужениям) и непроходимости (в том случае, если человек выживет после лучевой болезни).

Мозг - высокочувствителен к облучению во время эмбриогенеза. У взрослых он относительно радиоустойчив, но даже у них при очень высоких дозах (выше 80 Гр) может произойти повреждение клеток, возникнуть очаги некроза в головном и спинном мозге.

Легкие - поражение ткани обусловлено обильным кровоснабжением и высокой концентрацией кислорода. Из-за повреждения эндотелия альвеолярных капилляров повышается их проницаемость, развивается отек и как следствие, острая дыхательная недостаточность. В отдаленный период при благоприятном исходе лучевой болезни может развиться фиброз легких.

Кожа - из-за радиационного ожога возникает некроз эпителия, развивается радиационный дерматит вплоть до язв, в последующем - атрофия, рубцы и рак. Надо отметить, что указанные поражения кожи возникают, как правило, при контактном воздействии радионуклидов. При тотальном облучении всего тела в дозах, вызывающих лучевую болезнь (см. ниже), поражения кожи выражаются, в основном, в гибели волосяных фолликулов, сопровождающейся выпадением волос (аллопеиия).

Патогенез основных синдромов при остром лучевом поражении

Равномерное облучение всего тела человека высокими дозами проникающей радиации приводит к развитию острой лучевой болезни.

При остром лучевом поражении возникает ряд синдромов: анемический,

геморрагический, вторичный иммунодефицит, септический, гастроинтестинальный, церебральный. В соответствии с указанными синдромами выделяют формы лучевой болезни.

Воздействие минимальных доз радиации (1 Гр - 6 Гр) приводит к возникновению анемического синдрома, так как именно клетки красного костного мозга являются наиболее быстро размножающимися и, следовательно, радиочувствительными. В периферической крови снижается содержание эритроцитов. Через несколько суток после облучения (в зависимости от полученной дозы), после исчерпания резерва зрелых клеток, резко снижается концентрация эритроцитов, развивается анемия. Тяжелая анемия приводит к дефициту кислорода в тканях.

В лимфоузлах нарушается размножение и дифференцировка лимфоцитов и макрофагов, их взаимодействие, необходимое для образования антителообразующих и активации других эффекторных иммунокомпетентных клеток. Развиваются лейкопения и тромбоцитопения. Лейкопения и нарушение пролиферации лимфоцитов приводит к развитию вторичного иммунодефицита. Условно-патогенные микроорганизмы, обитающие на поверхности слизистых оболочек дыхательных путей и желудочнокишечного тракта, вызывают развитие инфекционных осложнений (септический синдром).

Гастроинтестинальный синдром, возникает при воздействии больших доз радиации (свыше 6 Гр), обусловлен поражением эпителиоцитов желудка и кишечника, и проявляется диареей, появлением некрозов и язв слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ротовой полости). Зоны радиационного некроза слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта становятся входными воротами для инфекции, быстро распространяющейся по организму, на фоне резкого угнетения иммунного ответа, и приводящей к перитониту и сепсису.

Церебральный синдром вызывается очень высокими дозами облучения (свыше 80 Гр), обусловлен поражением не размножающихся, но высоко оксигенированных нейронов головного и спинного мозга. Проявляется сильной головной болью, рвотой, дискоординацией движений, нарушением мыслительного процесса, а затем судорогами, параличами, постепенной утратой сознания и комой, возникающими в течение нескольких часов после облучения. Смерть при этом наступает в течение 1-2 суток.

Отдаленные последствия радиационного воздействия могут проявляться через месяцы и годы. К ним относятся:

-возникновение разных видов опухолей (из-за мутаций в соматических клетках);

-увеличение риска наследственных болезней (из-за мутаций в клетках-предшественниках

гамет);

-стерильность и нарушение половой функции вследствие поражения высоко чувствительных к радиации клеток половых желез;

-развитие рубцовой ткани в местах радиационных некрозов (кожа при локальном

облучении, кишечник, слизистые оболочки и др.).

Причем первые два возникают при воздействии, даже очень низкими дозами радиации, а последние - при воздействии высоких доз радиации.

Повреждающее действие электрического тока

Человек подвергается действию электрического тока при контакте с источниками технического или природного электричества. Тело человека представляет собой проводник электрического тока второго рода, так большей частью состоит из воды и растворенных в ней солей, то есть - электролитов.

Основное значение при действии на человека имеет величина проходящего через его тело тока, но влияет и род тока, его частота, путь тока через тело человека,

продолжительность действия тока и индивидуальные особенности пострадавшего.

Величина тока, протекающего через тело человека, зависит от напряжения прикосновения Unr и сопротивления тела человека R4.

l4=Unr/R4-

Сопротивление тела человека - величина нелинейная, зависящая от многих факторов: сопротивления кожи (сухая, влажная, чистая, поврежденная и т. д.); от величины тока

иприложенного напряжения; от длительности протекания тока.

Сростом тока, проходящего через человека, его сопротивление уменьшается, т. к. при этом увеличивается нагрев кожи и растет потоотделение. По этой же причине снижается Яч с увеличением длительности протекания тока. Чем выше приложенное напряжение, тем больше ток человека Л/, тем быстрее снижается сопротивление кожи человека.

Джоуль впервые показал, что химическая энергия, которая расходуется на поддержание в проводнике тока, приблизительно равна тому количеству тепла, которое выделяется в проводнике при прохождении тока. Он установил также, что выделяющееся в проводнике тепло пропорционально квадрату силы тока. Это наблюдение согласуется как с законом Ома (V = IR), так и с определением разности потенциалов (V = Wlq). В случае постоянного тока за время / через проводник проходит заряд q = It. Следовательно, электрическая энергия, превратившаяся в проводнике в тепло, равна:

(7) W= Vq = ( / / ? ) ( ! ) = I2Rt.

Эта энергия называется джоулевым теплом и выражается в джоулях (Дж), если ток / выражен в амперах, R - в омах, а / - в секундах.

Тепловое воздействие электрического тока характеризуется различными ожогами. Химическое воздействие сопровождается электролизом крови и других растворов в

организме, нарушением их химического состава и функций в организме.

Механическое действие электротока приводит к различным травмам частей тела под действием непроизвольного сокращения мышц.

Когда на человека действует электрический ток всегда нужно ожидать его биологического влияния, которое наиболее опасно. Как известно, работа сердца регулируется нервными импульсами, исходящими от нервной системы, под действием которых происходит его сокращение в определенном ритме. Дыхание также управляется нервной системой. Действие электрического тока нарушает влияния нервной системы на работу сердца и дыхания, что может привести к беспорядочному сокращению мышц сердца, называемому фибрилляцией, что равносильно его остановке, и к остановке дыхания, что ведет к смерти.

Биологическая ткань реагирует на электрическое раздражение, только в момент возрастания или убывания тока.

Постоянный ток как не изменяющийся во времени по величине и напряжению, ощущается только в моменты включения и отключения от источника. Обычно его действие тепловое (при длительном включении). При больших напряжениях он может вызывать электролиз ткани и крови. По мнению многих исследователей, постоянный ток напряжением до 300 В менее опасен, чем переменный ток того же напряжения. Большинство исследователей пришли к выводу, что переменный ток промышленной частоты 50 - 60 Гц является наиболее опасным для организма.

При приложении к клетке постоянного тока частицы внутриклеточного вещества расщепляются на ионы разного знака, которые устремляются к внешней оболочке клетки. Если на клетку воздействует ток переменной частоты, то, следуя за изменениями полюсов переменного тока, ионы будут перемещаться то в одну, то в другую сторону. При некоторой частоте тока ионы будут успевать проходить двойную ширину клетки (туда и обратно). Эта частота и соответствует наибольшему возмущению клетки и нарушению ее биохимических функций (50 - 60 Гц).

Сувеличением частоты переменного тока амплитуда колебаний ионов уменьшается,

ипри этом происходит меНьшее нарушение биохимических функций клетки. При частоте порядка 500 кГц этих изменений уже не происходит. Здесь опасным для человека являются ожоги от теплового воздействия тока.

Ток в теле человека проходит не обязательно по кратчайшему пути. Наиболее опасным является прохождение тока через дыхательные органы и сердце по продольной

ОСИ (от головы к ногам).

Часть общего тока, проходящего через сердце: путь рука - рука - 3,3 % общего тока; путь левая рука - ноги - 3,7 % общего тока;

путь правая рука - ноги - 6,7 % общего тока; путь нога - нога - 0,4 % общего тока.

Исход поражения при воздействии электрического тока зависит от психического и физического состояния человека.

Повреждающее действие изменений барометрического давления

Действие повышенного барометрического давления

Устойчивость организма человека к плавно возрастающему давлению велика. Человек может переносить давление 6 атм. без ущерба здоровью. При таком повышении давления происходит включение компенсаторных механизмов, которые при возвращении давления к норме полностью нормализуются.

Влияние повышенного давления чаще всего проявляется при подводных работах на значительной глубине. Наибольшая нагрузка при повышении давления ложится на ткани тела, граничащие с полостями (легкие, желудочно-кишечный тракт, среднее ухо и им подобные).

Значительная разница между наружным и внутренним давлением в области полостей и является основным травмирующим фактором.

В результате баротравмы возникают гиперемии, кровоизлияния, кровотечения, разрывы внутренних органов, и в первую очередь легочной ткани. Баротравма возникает при резких перепадах давления, особенно в момент всплытия.

По статистике, при неправильной работе с аквалангами или при их неисправности смерть в 80% случаев наступает от травм легких. В частности, наблюдаются: разрывы бронхов и альвеол, сопровождающиеся кровоизлияниями и кровотечениями; разрывы ткани легких приводят к пневмотораксу, газовой эмболии, тканевой и подкожной эмфиземе. При нахождении человека в условиях повышенного давления снижается чувствительность кожных рецепторов. В силу этого травмирование тканей проходит незамеченным, травмы обнаруживаются только при снижении давления (при всплытии на поверхность).

Так же необходимо помнить об отравлении газами, которые в условиях повышенного давления приобретают отравляющие или наркотическое действие (N2, СО2, О2). Кроме того, при некоторых видах работ, связанных с погружением на глубину, а также в медицине, используется кислород под большим давлением. От действия кислорода под давлением может развиться так называемая кислородная интоксикация. В зависимости от давления кислорода это поражение может проявиться в течение десятка минут (при давлении 2,5-3 атм. и выше) или нескольких часов (при давлении 1 -1,5 атм.). Различают

нейротоксическую (мозговую) форму поражения и легочную. Каждая из форм

64

характеризуется своей симптоматикой.

Пекомпрессионная болезнь (ДБ) - самая частая специфическая патология у людей, находящихся в условиях изменяющегося давления газовой среды. Наблюдается исключительно при искусственном повышении давления с последующим его снижением -

декомпрессией. Это бывает в практике водолазных, кессонных работ, в подводном спорте,

в скафандрах, в глубоких шахтах.

Причина декомпрессионной болезни. Вследствие значительной разницы между внешним и внутренним давлением наблюдается насыщение крови и тканей организма N2, Не или другими газами. Насыщение тканей организма N2 или Не в зоне повышенного давления продолжается до уравнивания давления этих газов во вдыхаемом воздухе с их давлением в тканях. Этот процесс обычно длится несколько часов, причем различные ткани насыщаются N2 или Не с разной скоростью. Кровь, например, насыщается быстрее, чем жировая ткань, но последняя растворяет N2 в 5 раз больше, чем кровь и другие ткани.

Считается, что для образования пузырьков необходимо пересыщение более 40 кПа. Такое, в общем-то, небольшое, пересыщение является критическим с точки зрения образования газовых пузырьков потому, что в живом организме есть условия, способствующие газообразованию. К ним относятся: турбулентный ток крови в местах ответвления сосудов и при наличии на стенках атеросклеротических бляшек, локальные участки пониженного давления, много гидрофобных (водоотталкивающих) поверхностей (поэтому в водолазы не берут людей с множественными рубцами) и так называемые "газовые зародыши". Теория "газовых зародышей" гласит, что в организме имеются микропустоты, в которые при пересыщении устремляются молекулы N2 •

При быстром переходе из зоны высокого давления в зону пониженного давления избыточно растворенный N2 не успевает выводиться через легкие, следствием чего является переход газов крови и тканей из растворенного состояния в газообразное с образованием пузырьков, приводящее к газовой эмболии (закупорка пузырьками воздуха) сосудов жизненно важных органов. Прежде всего, они образуются в межклеточной жидкости и в венозной крови, так как именно здесь больше всего содержится N2. Если их не очень много, то они внешне не проявляются (бессимптомное газообразование) или вызывают поражения (боли в суставах, кожный зуд и т.д.), характерные для легкой формы острой ДБ. В большинстве случаев через 3-6 часов после декомпрессии они не определяются ультразвуком в венозном кровотоке. Часть из них растворяется, часть закупоривает мелкие сосуды, нарушая доставку питательных веществ и кислорода к определенному участку ткани (например, при закупорки гаверсовых каналов нарушается питание кости), другие воздействуют на форменные элементы крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и внутренние стенки сосудов. Значимый вред для организма венозные газовые пузырьки приносят при систематическом возникновении, что обычно бывает у неустойчивых водолазов, и проявляется он хроническими декомпрессионными расстройствами. При больших пересыщениях газовые пузырьки могут образоваться в артериальной крови, что очень опасно, ведь один пузырек может закупорить важный сосуд, приведя к тяжелым последствиям (тяжелая форма острой ДБ).

При быстрой декомпрессии начинает выделяться N2 из крови, который переходит в ткани и органы, возникают эмболии различных локализаций. Эмболия легочных сосудов приводит к асфиксии. При поражении сосудов мозга наблюдаются головокружение, оглушенность, рвота, слабость, обмороки, иногда парезы и параличи. При поражении сосудов легких возникают загрудинные боли, резкий кашель. В зависимости от тяжести заболевания смерть может наступить либо через несколько минут после декомпрессии, либо в течение от одних суток до трех недель.

Если смерть не наступает, то у человека появляются симптомы ДБ: тошнота, мышечные и суставные боли, боли в груди и в животе, паралич конечностей, расстройство мочеиспускания, дефекации (при локализации поражения в спинном мозге) вплоть до потери сознания.

65

При длительном воздействии повышенного атмосферного давления в трубчатых костях обнаруживают очаги разрежения с перифокальным склерозом, в суставах - деформирующий остеоартроз.

Полет на самолете (в салоне на высоте происходит снижение давления до 0,75-0,8 атм; при аварийных ситуациях падение давления более значительное) приводит к уменьшению парциального давления 02 и снижению растворимости индифферентных газов, что вызывает, имеющих остаточное пересыщение тканей, дополнительный переход N2 из растворенного состояния в свободное. В конечном итоге такое снижение давления способствует формированию патологических газовых пузырьков и нарастанию гипоксии, что провоцирует развитие острой ДБ: Поэтому полеты разрешены через 24 часа после погружения, не потребовавшего проведения ступенчатой декомпрессии, через 48 часов после погружения с проведением ступенчатой декомпрессии и через 72 часа после многократных погружений в течение суток.

Действие низкого барометрического давления

Понижение барометрического давления может воздействовать на человека при нахождении в высокогорье (на высоте 2500—3000 м над уровнем моря и выше), при полетах на летательных аппаратах, и в других ситуациях. Повреждающее действие на организм человека в условиях пониженного давления оказывают: гипоксия от уменьшения количества 02 в воздухе; декомпрессионные проявления наподобие тех, которые возникают при переходе от повышенного давления к обычному.

Врезультате уменьшения парциального давления 02 в альвеолярном воздухе понижается насыщение гемоглобина крови 02 и ухудшается окисление венозной крови, притекающей в легкие.

Внормальных условиях насыщение гемоглобина 02 составляет 94—97%, на высоте 2 км оно равно 92%, 4 км — колеблется от 82 до 85% и 6 км—падает до 70%. Вследствие недостатка 02 уменьшается поступление его в ткани, что нарушает окислительные процессы. На небольших высотах (1,5—3,5 км) кислородная недостаточность компенсируется за счет усиления легочной вентиляции, сердечной деятельности, кровотока, повышения продукции эритроцитов. На высоте более 4 км в условиях разреженной атмосферы компенсация становится недостаточной и создается угроза появления горной (высотной) болезни.

Вследствие значительной разницы между атмосферным давлением и давлением внутри организма происходит расширение газов в желудке и кишечнике, которые подпирают диафрагму, затрудняя дыхание, а также вызывают боль в животе. Расширяются сосуды кожи и слизистых оболочек с последующим кровотечением из носа, где стенки их более хрупкие. Появляется боль в ушах вследствие выпячивания барабанной перепонки кнаружи, исчезающая после выравнивания давления с обеих сторон; этому способствуют зевание, глотание, создающие условия для сообщения среднего уха через евстахиеву трубу с наружным воздухом. В связи с недостатком 02 возникают одышка, головокружение, сердцебиение, цианоз и бледность кожных покровов и слизистых оболочек, мышечная слабость, тошнота, рвота.

При ходьбе в горных условиях может быть сильная одышка (мало О..), сердцебиение, тошнота, рвота.

У летчиков высотная болезнь проявляется в виде расстройства памяти, потери критики, опьянения, потери сознания. Причина смерти от быстрого падения барометрического давления - паралич дыхательного центра.

При декомпрессионном действии пониженного барометрического давления происходят изменения, аналогичные описанным выше для ДБ. Декомпрессионные проявления характерны для быстрого падения давления. При этом возникают боли в придаточных полостях носа и среднего уха, кровоизлияния в полости, разрывы барабанных перепонок. Происходят разрывы альвеол, а в тяжёлых случаях - полный

разрыв лёгких и висцеральной плевры, а также мягких тканей грудной клетки, разрывы желудка и кишечника. Если разряженность воздуха возникает резко и достигает значительных величин, например, при разгерметизации летательных аппаратов, то тканевые жидкости организма закипают, возникает выраженная подкожная эмфизема..

Эффект комбинированного действие на человека зон повышенного и пониженного давления можно наблюдать при взрывах большой мощности. Наблюдается воздействие фронта взрывной волны, который представляет собой перемещающуюся в пространстве от центра взрыва область сжатого воздуха, за которой следует волна низкого давления. Только в этом случае стенки полостей и альвеол разрываются из-за действия давления в направлении "снаружи внутрь". Последующая волна низкого давления может вызвать рез­ кое расширение брюшной и грудной полостей и разрывы кишечника и легких.

Применительно к ДБ и взрывной декомпрессии часто используется термин -

баротравма.

Нарушения в организме, обусловленные общим и местным действием высокой и низкой температуры

Действие низкой температуры

При длительном воздействии низкой температуры на человека возможно возникновение патологических изменений общего и местного типа. Степень повреждающего действия холода на человека зависит от многих внешних и внутренних

типа). Длительность сопротивления организма человека действию холодового фактора обусловлена наличием хороших защитных механизмов (внутренний фактор).

выдают импульс через нервное волокно в гипоталамус - главный центр терморегуляциии,

и в высшие отделы центральной нервной системы. В нем два отдела: один регулирует теплообразование (управляет химической терморегуляцией), другой - теплоотдачу (управляет физической терморегуляцией). Импульс возбуждает оба отдела сразу. Отдел, регулирующий теплообразование, через нервную систему выдает команду мышцам (внутренним органам) на усиление теплообразования - мышцы напрягаются (терморегуляторный тонус) и начинается дрожь. Отдел, регулирующий теплоотдачу, получает команду ослабить теплоотдачу.

Помимо нервной регуляции, в организме действует еще и гуморальная (гормональная), которую осуществляет кровь. При охлаждении тела охлаждается и циркулирующая кровь. Поступая в центр терморегуляции, она сигнализирует об охлаждении. В ответ на это отдел, регулирующий теплообразование, посылает импульс своим исполнительным органам (надпочечникам) об усилении теплообразования - усиливается секреция адреналина. Адреналин способствует сужению периферических сосудов и стимулирует распад гликогена в печени и в мышцах.

В развитии гипотермии различают две стадии. Сначала, несмотря на низкую температуру окружающей среды, температура тела не снижается. Этот период охлаждения называется стадией компенсации. В первую очередь включаются механизмы физической терморегуляции, направленные на ограничение теплоотдачи.

У человека теплоотдача происходит четырьмя способами (внешний фактор):

-проведением (кондукцией),

-конвекцией,

-излучением (радиацией),

-испарением.

Проведение - прямая передача тепла от тела к твердой среде. Максимальная теплоотдача кондукцией - в положении лежа. Вот почему быстро простужаются, лежа на

67

холодной земле или ходя босиком по ней.

Конвекция - теплоотдача посредством течения воздуха или воды по границам тела. Движущиеся частицы воздуха (воды) забирают тепло, нагреваются, уступая место новым холодным. Чем ниже температура среды и сильнее ветер (течение), тем выше конвекция. Поэтому даже в слабо морозный, но ветреный день мы чувствуем сильный холод.

Излучение (радиация) - отдача тепла в виде инфракрасных лучей. Вспомним, например, загрузку картошки в погреб осенью. Там нет ветра (конвекции), можно присесть отдохнуть на деревянную лестницу (отсутствует кондукция), но вблизи находятся толстые каменные или земляные стены с температурой около О0 С. Через некоторое время даже, у закаленных начинает капать с носа, результат излучения тепла из тела в стены.

Испарение влаги с кожных покровов и слизистых оболочек верхних дыхательных путей - потение. Испаряющийся с кожи пот охлаждается, забирается излишнее тепло тела. Этих реакций, направленных на уменьшение отдачи тепла, может быть достаточно для сохранения температуры тела.

При более интенсивном и продолжительном действии холода включаются механизмы химической терморегуляции, направленные на увеличение теплопродукции. Вот именно здесь появляется та самая мышечная дрожь, усиливающая обмен веществ и позволяющая нам согреваться. При физической нагрузке, которую можно подключить для согревания увеличивается распад гликогена в печени и мышцах, повышается содержание глюкозы в крови. Потребление 02 увеличивается, усиленно функционируют системы, обеспечивающие доставку 02 к тканям - чувствуется как тепло разливается по телу.

При воздействии холода мобилизуются следующие защитные реакции: интенсивнее переваривается пища; сахар крови перерабатывается в количестве, большем, чем обычно; используются запасы гликогена в печени, мышцах и некоторых других органах и тканях.

В условиях длительного или интенсивного действия холода возможно перенапряжение и истощение механизмов терморегуляции, после чего температура тела снижается и наступает вторая стадия охлаждения стадия декомпенсации, или собственно гипотермия. В этом периоде кроме снижения температуры тела отмечается снижение обмена веществ, потребления 02 и наступает перенасыщение им крови; жизненно важные функции угнетены. Отсутствие достаточной концентрации С02 в крови приводит к затормаживанию деятельности дыхательного центра. Нарушение дыхания и кровообращения приводит к 02 голоданию, угнетению функций ЦНС, снижению иммунологической реактивности. В конечном итоге наступают глубокие нарушения дыхания и кровообращения, которые приводят к остановке сначала дыхания затем кровообращения, что и является непосредственной причиной смерти. Смерть наступает при снижении внутренней температуры тела до +22° - +24° С.

Во второй стадии гипотермии тесно переплетены патологические и приспособительные явления. Более того, одни и те же сдвиги, являясь патологическими, были оценены как приспособительные.

Например, угнетение функций ЦНС можно назвать охранительным, так как понижается

чувствительность нервных клеток к недостатку Ог и дальнейшему снижению температуры тела. Снижение обмена веществ в свою очередь уменьшает потребность организма в О.. Чрезвычайно интересен тот факт, что в состоянии гипотермии организм становится менее чувствительным к самым разнообразным неблагоприятным воздействиям внешней среды - недостатку 0_> и пищи, интоксикации, инфекции, поражающему действию электрического тока, перегрузкам и т. д.

Местное действие холодового фактора приводит к образованию обморожений. Выделяют четыре степени отморожения. При первой отмечаются отек кожи и багровая окраска, заживление наступает на 5-8 день, в дальнейшем сохраняется повышенная чувствительность данного места на коже к воздействию холода. При второй степени отморожения образуются кровянистые пузыри с отеком и гиперемией вокруг, заживление наступает на 15-25 день без образования рубцов, длительно сохраняется повышенная чувствительность к воздействию холода на место отморожения. При третьей степени наблюдаются некроз (отмирание) кожи с развитием пограничного воспаления.

отмороженные ткани со временем отторгаются, на местах повреждений остаются рубцовые изменения. При отморожении четвертой степени развивается глубокий некроз, захватывающий костную ткань, в дальнейшем происходит отторжение поврежденных тканей, мертвевшие части тела ампутируются. Не смертельная холодовая травма очень часто приводит к стойкой утрате трудоспособности.

Действие высокой температуры

Нормальное функционирование человеческого организма возможно при температуре его внутренних органов и крови около 37° С, причем колебания температуры не должны превышать 1,5° С. Работа системы терморегуляции во многом зависит от функционирования терморецепторов. Если температура окружающей среды совместима с жизнью организма, то от терморецепторов по проводящим путям в ЦНС поступает постоянная импульсация, которая влияет на терморегуляцию. При повышении температуры окружающей среды, прямом действии теплового излучения или увеличении теплопродукции организма (мышечная работа) терморегуляция осуществляется с помощью реакций изменения теплоотдачи. Важнейшей ее частью является сосудистая регуляция, состоящая в изменении кровенаполнения кожи и скорости объемного кровотока через нее путем изменения тонуса сосудов. У человека наибольшее расширение сосудов кожи от состояния максимального сужения уменьшает общую величину теплоизоляции кожного покрова в среднем в 6 раз. При увеличении мышечной работы особое значение приобретают участки кожи над работающими мышцами. Часть крови от них устремляется непосредственно в вены соответствующих участков кожи, что значительно облегчает отдачу тепла от мышц путем конвекции.

Кроме сосудистого компонента в системе терморегуляции большую роль играет потоотделение. Просачивание воды через эпителий и последующее ее испарение носит название неощутимой перспирации и поглощает примерно 20% теплопродукции основного обмена. Неощутимая перспирация не регулируется и мало зависит от температуры окружающей среды. Пот выделяют потовые железы, расположенные в коже. При угрозе перегревания организма симпатическая нервная система стимулирует работу потовых желез, выделяющих при интенсивной работе до 1,5 и более литров пота в час.

Управление всеми реакциями поддержания постоянной температуры тела в разных условиях осуществляется центром терморегуляции, локализованным в головном мозгу. Он получает информацию по проводящим путям от термочувствительных нейронов, располагающихся в различных частях ЦНС, и от периферических терморецепторов.

Предполагают, что система терморегуляции реагирует на изменение суммы температур центральных и периферических точек тела и основным объектом ее регулирования является средняя температура тела, поддержание которой осуществляется с высокой точностью. В зоне температурного комфорта (28-30° С для обнаженного человека) сосудистая реакция терморегуляции развивается при изменении средней температуры тела всего на 0,1° С или менее. При этом любые условия, затрудняющие теплоотдачу (высокая влажность и неподвижность воздуха) или повышающие теплопродукцию (физическое

напряжение, усиленное питание), являются факторами, способствующими перегреванию. Перегревание организма (гипертермия) - это состояние, характеризующееся

нарушением теплового баланса. Основной путь теплоотдачи при гипертермии человека -

испарение влаги с поверхности тела и через дыхательные пути. Необходимо отметить, что перегревание не связано с первичным нарушением функции терморегуляции.

Перегревание организма человека наблюдается на производствах с высокой температурой окружающей среды или в условиях, затрудняющих теплоотдачу с поверхности тела, а также в районах с жарким климатом. При высокой температуре окружающей среды перегреванию организма способствуют рост теплопродукции, возникающий при мышечной работе, особенно в непроницаемой для водяных паров одежде, высокая влажность и неподвижность воздуха. В условиях затрудненной

еплоотдачи легко перегреваются дети раннего возраста, у которых недостаточно

сформирована система терморегуляции, а также взрослые с нарушением функци потоотделения.

При действии высоких температур на организм человека по характеру изменений теплового обмена, сердечно-сосудистой и дыхательной систем выделили четыре степени

перегревания организма (но А.Н. Ажаеву):

—/ степень (устойчивое приспособление) - температура окружающей среды около 40°

С.Теплоотдача осуществляется путем испарения влаги с поверхности тела и из дыхательных путей. Юна равна тепловой нагрузке, и температура тела при этом не повышается. Общее состояние удовлетворительное, жалобы сводятся к ощущению тепла, нередко ощущаются вялость и сонливость, нежелание работать и двигаться;

—// степень (частичное приспособление) - температура окружающей среды около 50°

С.Тепловая нагрузка не компенсируется испарением влаги, и в организме происходит накопление тепла. Температура тела может достигать 38,5° С. Систолическое давление повышается на 5-15 мм рт. ст., а диастолическое снижается на 10-20 мм рт. ст. Увеличиваются минутный и систолический объемы сердца, легочная вентиляция, количество поглощенного 02 и выделенной С02. Пульс учащается на 40-60 ударов. Наблюдается резкая гиперемия кожи, профузное потоотделение. Характерно ощущение жары.

—/// степень (срыв приспособления) - при воздействии температуры 60°С и выше. Температура тела может достигать 39,5-40°С. Систолическое давление повышается на 2030 мм рт. ст., а диастолическое снижается на 30-40 мм рт. ст., может прослушиваться эффект "бесконечного тона" (нулевое диастолическое давление). Число сердечных сокращений увеличивается до 160 ударов/мин., но систолический объем сердца уменьшается. За счет усиления легочной вентиляции увеличивается количество поглощенного 02 и выделенной С02. Кожа резко гиперемирована. Пот стекает каплями. Больные жалуются на ухудшение самочувствия, ощущение сильной жары, сердцебиение, давление в висках и головную боль. Может возникнуть возбуждение, двигательное беспокойство;

перегревания является нарушение терморегуляции. Надо отметить, что степень тяжести перегревания организма зависит не только от величины температуры окружающей среды, но и от продолжительности воздействия ее на организм человека. Таким образом, тепловой удар может возникнуть и при температуре до 40° С при длительном нахождении в этих условиях.

Перегревание организма сопровождается усиленным потоотделением со значительной потерей организмом воды и солей, что ведет к сгущению крови, увеличению ее вязкости, затруднению кровообращения и тканевой гипоксии. Большую роль в патогенезе теплового удара играют расстройства водно-электролитного баланса изза нарушения потоотделения и деятельности гипоталамического центра терморегуляции.

Часто тепловой удар сопровождается развитием коллапса. Нарушению кровообращения способствует токсическое действие на миокард избытка в крови К*, освобождающегося из эритроцитов. При тепловом ударе страдает регуляция дыхания и функция почек, различные виды обмена (белковый, углеводный, жировой). Поражается ЦНС с развитием гиперемии и отека оболочек и ткани мозга, множественных кровоизлияний. Также при тепловом ударе отмечают полнокровие внутренних органов, мелкоточечные кровоизлияния под плевру, эпикард и эндокард, в слизистую оболочку желудка, кишечника. Нередко бывает отек легких, дистрофия миокарда.

Гипертермия - чрезвычайно опасное состояние, которое может привести к смерти

(увеличение температуры тела свыше 43° С приводит к денатурации белков, утрате каталитической активности многими ферментами, резкому нарушению биохимических процессов прежде всего в головном

мозге и его необратимому повреждению). Кроме того, даже не столь значительное повышение

70

температуры тела увеличивает потребление тканями 02, и может приводить к гипоксическому повреждению клеток и накоплению в тканях кислых продуктов гликолиза, что ведёт к метаболическому ацидозу, расширению артериол и падению САД. Прогрессирующему снижению САД при гипертермии часто способствует уменьшение ОЦК в связи с избыточным потоотделением. Снижение давления усиливает гипоксию головного мозга, ведет к утрате сознания и смерти.

Любой термический агент (пламя, горячие жидкости, раскаленные предметы, лучевая энергия) при воздействии на живую ткань температурой свыше 45"С вызывает гибель клеток (местное повреждение). Объем поражения кожи зависит не только от фактической температуры, но и от времени ее воздействия, которое удлиняется за счет того, что кожа обладает достаточно высокой теплоемкостью и теплопроводностью.

Кратковременное воздействие вызывает лишь высвобождение биологически активных веществ, расширяющих сосуды. При этом возникает покраснение кожи - гиперемия (эритема - термический ожог / степени). При более значительных воздействиях высокой температуры возникает некроз тканей различной глубины - термический ожог //- IV степеней, то есть повреждение в виде деструкции тканей. Затем вокруг места некроза развивается острое воспаление. Обычно происходит инфицирование гноеродными бактериями с нагноением места ожога.

Тяжелая ожоговая травма приводит к развитию ожогового шока. Его особенностями, как известно, являются нарушения объема и состава циркулирующей крови, которые обусловлены плазмопотерей за счет наружной плазморрагии и вследствие интракорпоральных перемещений жидкости. Это приводит к гиповолемии и гемоконцентрации, несмотря на фактический дефицит эритроцитов. Указанные изменения обусловлены повышением проницаемости стенок капиллярного русла в результате воздействия множества медиаторов (гистамин, брадикинин, вазоактивные амины, простагландины, лейкотриены, комплемент и другие). Следствием гиповолемии становится централизация кровообращения для обеспечения кровью жизненно важных органов, приводящая к ишемии и гипоксии органов брюшной полости и почек. Однако тяжелые нарушения гемореологии (увеличение вязкости крови, гемоконцентрация, внутрисосудистое выпадение фибрина) препятствуют нормальному кровообращению в сердце, легких и мозге.

Обсемененность ожоговой раны микроорганизмами и их токсины становятся важнейшим источником бактериемии, эндогенной интоксикации, инфекционных осложнений, сепсиса, полиорганной недостаточности.

6 РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ. ВНУТРИУТРОБНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Понятие о наследственных, врожденных и приобретенных заболеваниях

Все болезни в зависимости от того, связаны ли они с изменением наследственной информации или возникают под действием внешних факторов в процессе онтогенеза, можно разделить на два вида - наследственные и приобретенные.

Наследственные болезни - заболевания, обусловленные генеративными хромосом­ ными и генными мутациями. Основой выделения наследственных болезней является не факт наследования (хотя часто это имеет место), а нарушение в наследственном (генетическом) аппарате половой клетки одного или обоих из родителей, а также зиготе.

Организм начинает свое индивидуальное развитие (онтогенез) с момента оплодотворения. Поэтому наследственными мы вправе называть те заболевания, которые

являются следствием изначально имеющейся, заложенной в яйцеклетке ил-" сперматозоиде, неправильной, дефектной генетической программы, которая реализуется в дефектный, плохо адаптированный организм даже в оптимальных условиях окружающей среды. Наличие в гамете такой неправильной программы развития есть генеративная мутация (см. ниже).

Приобретенные болезни возникают под действием факторов внешней среды, хотя в большинстве случаев имеет место наследственная предрасположенность индивида к развитию таких приобретенных заболеваний. Наиболее многочисленной группой заболеваний, в появлении которых повинны как генетические, так и экзогенные факторы являются мультифакториальные болезни.

Врожденные болезни - этот термин используют для обозначения тех заболеваний, фенотипические проявления которых присутствуют при рождении ребенка и могут быть выявлены. К врожденным относится большая часть наследственных болезней и та часть приобретенных, которые возникли во внутриутробном периоде развития в результате неблагоприятных влияний на эмбрион и плод различных факторов.

Фенокотш - приобретенные внутриутробно болезни по проявлениям сходные с на­ следственными. В отличие от наследственных болезней эти изменения фенотипа приобре­ таются организмом в процессе онтогенеза при действии патогенных факторов на эмбрион, плод в критические периоды их развития, или в постнатальном периоде, а не являются ре­ зультатом генных или хромосомных мутаций в родительских гаметах.

Например, спонтанно возникают и иногда передаются по наследству генные мутации, приводящие к незаращению верхней челюсти. Развивающаяся в этом случае патология является наследственным заболева­ нием. Однако сходное по фенотипическому проявлению состояние может развиваться и при нормальном ге­ нотипе - в результате воздействия разнообразных патогенных факторов на эмбрион в период формирования лицевого скелета. Очень часто данная патология является следствием тератогенного эффекта глюкокортикоидных гормонов, применяемых по жизненным показаниям в первой половине беременности. Факт влияния глюкокортикоидов на развитие пороков лицевого скелета подтвержден экспериментально на животных, хо­ рошо исследован на молекулярном уровне и является ярким примером индуцированных фармакологически­ ми агентами фснокопий.

Понятие мутации

Деление, рост, дифференциация клеток, их мутация - процессы, неразрывно связанные с обменом нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и синтезом белка. Эти процессы чрезвычайно сложны и включают множество этапов.

Мутации - это внезапные изменения генетического аппарата клетки (генетической информации, хранящейся в ДНК меток), сопровождающиеся реорганизацией воспроизводящих структур и качественными изменениями наследственных свойств организма.

Различные факторы химической и физической природы способны вызывать мутации. Химические вещества, способные вызывать мутации называются мутагенами.

Повреждающее действие веществ на ДНК называется генотоксическим. Наиболее чувствительны к генотоксическому действию клетки, способные к делению (например,

эмбриональные, герменативные. костного мозга, эпителия почек, кожи, слизистой желудочно-кишечного тракта и т.д.). Последствия повреждения ДНК зависят от дозы токсиканта. Высокие дозы вызывают цитостатический эффект (гибель пула делящихся клеток), более низкие - канцерогенное, тератогенное, мутагенное действие. В основе канцерогенного, тератогенного, мутагенного действия лежат, по сути, общие механизмы, однако,, превращение конкретного вещества в канцероген, тератоген, мутаген зависит от целого ряда условий

Далеко не всякая модификация молекулы ДНК (мутация) является опасной для организма. Более того, эволюция была бы не возможна без мутаций, поскольку именно она лежит в основе изменчивости. Опасность представляет случайный, ненаправленный мутагенез, как правило, несущий для организма негативные последствия. Неблагоприятные эффекты мутагенеза определяются тем, в клетках какого типа он реализуется: половых или соматических, стволовых и делящихся или созревающих

72

оелых Результатом грубых мутаций половых клеток и делящихся клеток развивающегося плода являются: стерильность особи, врожденная патология у потомства, тератогенез, гибель плода. Мутации стволовых и делящихся соматических клеток сопровождаются структурно-функциональными нарушениями тканей с непрерывной Физиологической регенерацией (система крови, иммунная система, эпителиальные ткани). Повреждение токсикантом ДНК зрелой соматической клетки не приводит к пагубным последствиям для организма.

Виды мутаций

Основными видами мутаций являются:

1) точковая (генная) мутация, связанная с модификацией одного нуклеотида в структуре ДНК, (замещение нуклеотида. выпадение нуклеотида из цепи, включение дополнительного

нуклеотида в цепь); Минимальным повреждением ДНК является замещение нуклеотида или

нуклеотидной пары, называемое точковой мутацией.

Выпадение или включение дополнительного нуклеотида в структуру ДНК кардинальным образом изменяет триплетный код, с помощью которого храниться информация о последовательности аминокислот в синтезируемом белке. Поскольку выпадение или включение основания приводит к "сдвигу" всей последовательности нуклеотидов последствия такой мутации, как правило, пагубны.

2) хромосомные аберрации, т.е. изменение структуры хромосом (разрывы молекул ДНК, транслокации фрагментов ДНК) или числа хромосом в клетке.

В репарации мутированных или неправильно синтезированных молекул ДНК участвуют энзимы (эндонуклеазы и лигазы). Так, поврежденный нуклеотид может быть вырезан из молекулы ДНК (эндонуклеазы), а на его место встроен неповрежденный фрагмент (лигазы). Ингибиторы лигаз угнетают процессы репарации ДНК и повышают частоту мутаций (например, бензамид и его производные). В ходе "сшивания" двунитевых разрывов хромосом весьма вероятны ошибки. Основные виды нарушений, возникающих при этом, это:

—делеция, тип хромосомной мутации, при которой утрачивается участок хромосомы;

—дупликация, тип хромосомной мутации, при которой удвоен какой-либо участок хромосомы;

—транслокация, хромосомная мутация, характеризующаяся изменением положения сегмента хромосомы;

—инверсия, тип хромосомной мутации при которой последовательность генов в участке хромосомы изменена на обратную.

Сбои в этом механизме могут приводить к повреждению генетического кода клеток. Увеличение числа хромосом в клетке может явиться следствием нарушения процесса их разделения в ходе митоза между двумя дочерними клетками. В итоге образуются

клетки с большим или меньшим числом хромосом (гетероплоидия).

Иногда кратно увеличивается весь набор хромосом. Это явление называется -

полиплоидия.

Н А С Л Е Д С Т В Е Н Н Ы Е Б О Л Е З Н И

Наследственные болезни — болезни, для которых этиологическим фактором является генная, хромосомная или геномная мутация.

Хромосомные болезни

Хромосомными болезнями называют большую группу наследственных болезней, в основе которых лежат хромосомные или геномные мутации. Иногда их объединяют нм термином «хромосомные аномалии». Клинически они характеризуются

73