Патофизиология

Каждое функциональное проявление клетки - это результат совместной работы все взаимосвязанных компонентов. Понятно, поэтому, что структурные изменения клетки отражающие нарушения ее функции, не могут быть поняты без учета возможны изменений каждой из ее двух основных частей - ядра и цитоплазмы, ее органелл метаплазматических образований и включений. От нарушений элементарных структу, клетки и их функций к патологии клетки, элементарной саморегулирующейся живо^ системе, и к патологии клеточных коопераций, объединенных конечной функцией, - такой, путь познания патологии клетки - структурной основы патологии человека.

представлена не только достаточно стереотипными изменениями той или ино ультраструктуры в ответ на различные воздействия, но и настолько специфичными изменениями ультраструктур, что можно говорить о хромосомных болезнях и "болезнях" рецепторов, лизосомных, митохондриачьных, пероксисомных и др.

• во-вторых, изменения ее компонентов и ультраструктур в причинно-следствен­

ных связях. При этом речь идет о выявлении общих закономерностей повреждения клетки и ее реакции на повреждение. Сюда могут быть отнесены: рецепция патогенной информации клеткой и реакция на повреждение, нарушения проницаемости клеточных мембран и циркуляции внутриклеточной жидкости; нарушения метаболизма клетки, смерть клетки (некроз1), клеточная дисплазия и метаплазия, гипертрофия и атрофия, патология движения клетки, ее ядра и генетического аппарата и др.

На уровне клетки повреждающие факторы "включают" несколько патогенетических звеньев:

I. Нарушение энергетического обеспечения процессов, протекающих в клетке:

1. Снижение интенсивности и (или) эффективности процессов ресинтеза А ТФ.

2.Нарушение транспорта энергии АТФ.

3.Нарушение использования энергии АТФ.

II. Повреждение мембранного аппарата и ферментных систем клетки; III. Дисбаланс ионов и жидкости в клетке;

IV. Нарушение генетической программы клетки и (или) механизмов ее реализации:

А.Нарушение генетической программы:

•.Изменение биохимической структуры генов.

2.Дерепрессия патогенных генов. 3.Репрессия "жизненно важных" генов.

4.Внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК с патогенными свойствами.

Б. Нарушение реализации генетической программы: I .Расстройство митоза.

2.Нарушение мейоза.

V. Расстройство внутриклеточных механизмов регуляции функции клеток:

1.Нарушение рецепции регуляторных воздействий.

2.Нарушение образования вторичных посредников.

3.Нарушение фосфорилирования протеинкиназ.

Патология клеточной мембраны

Биологические мембраны наряду с элементами цитоскелета формируют ультраструктуру протоплазмы (рис. 5). Кроме того, они выполняют множество функций, нарушение любой из которых может привести к изменению жизнедеятельности клетки в целом и даже ее гибели.

К патологии мембран клетки могут вести нарушения мембранного транспорта, измене-

34

Гликокаликс

Цитоскелет каналы АТФазы Рисунок 5. Схематическое изображение типичной мембраны с указанием тех ее элементов,

повреждение которых может иметь место в патологии и лежать в основе развития

предполагает перенос ионов и других субстратов против градиента концентрации. Транспорт может быть активным, тогда он требует АТФ и "подвижности" транспортных белков в мембране, или пассивным посредством различных диффузионных и обменных процессов.

Энергетической основой его работы являются процессы фосфорилирования и дефосфорилирования ферментов - аденозинфосфатаз за счет энергии АТФ. Эти ферменты "вмонтированы" в белковую часть клеточных мембран. Там же работают ионные каналы, через которые проходят в клетку и из клетки ионы, вода и другие вещества. В зависимости от вида проходящих по каналу ионов различают Na-K-АТФхху, Ca-Mg-

накопление в ней ионов Na*, что характерно для гипоксических состояний, токсических повреждений клетки (яд кобры, каракурта), инфекционных поражений, аллергии, снижения температуры внешней среды. С транспортом ионов Na" и К* тесно связан транспорт ионов Са2*. Следует отметить, что повреждение мембран митохондрий является ключом клеточного повреждения. В его прогрессировании большая роль принадлежит нарушению контроля уровня Са'' в цитоплазме. В митохондриях резко падает эффективность окислительного фосфорилирования, они набухают, вначале увеличивается проницаемость их внутренней мембраны, в дальнейшем повреждение становится тотальным и необратимы.».

Нарушение Na-K обмена ведет к вытеснению Са2* из митохондрий. В результате в Цитоплазме повышается уровень ионизированного Са 4 и увеличивается связывание его с

Эндоплазматическая сеть накапливает воду и ионы, следствием чего является расширение ее канальцев и цистерн, развитие гидропической дистрофии. Усиление гликолиза сопровождается истощением гликогена, накоплением лактата и снижением клеточного

РН.

J3

Ацидоз* - один из наиболее важных и легко Измеряемых показателе, повреждения клетки. Различают ацидоз „срочный - вследствие активации протеолиза, глико. енолиза и

возникающий в воспаленной ткани значительно позднее (через несколько часов после Повреждения).

Весьма значительную роль в повреждении клетки о,водят лизосомам - "органам" •' внутриклеточной, пищеварения, которые известны еще и как "убийцы" клетки. ^Физиологическая ir.no.ioi ическая активность лизосом зависит в основном от двух

факторов:

-состояния (стабилизации) мембран лизосом;

-активное!и их ферментов.

голодание, нарушение КЩР, эндокринопатии, шок, травмы. Эти факторы объединяются под названием ыбилизаторов мембран. Антагонистами их являюк-я сгабилизаторы

(противовоспалительные юрмпмы, хлороксин. холестерол и др.).

Впатологических условиях возникают конкурентные взаимоотношения между

Изменения проницаемости мембран. Проницаемость мембраны позволяет поддерживать не только постоянство электролитного состава клетки - ионный гомеостаз, но и ионный Iсмерогенитет, т.е. вполне определенные, резко выраженные различия ионном! состава внутриклеточной и внешней среды.

.Ьшнлный слой клеточной И •нутриклеточных мембран выполняет две основные функции: барьерную и матричную (структурную). В нормально функционирующей клетке срединная часть липидного слоя представляет собой сплошную пленку, образованную yi двоюродными хвостами фосфолипидных молекул. Эта пленка практически непроницаема для ионов и молекул водорастворимых веществ, таких, как углеводы, аминокислоты, белки, нуклеотады и нуклеиновые кислоты.

Контроль мембранной проницаемости предполагает поддержание структуры как фосфолипидного бислоя мембраны с необходимым обменом и ресинтезом, так и еоо шествующих белковых каналов. Важная роль в осуществлении этого контроля принадлежит гликокаликсу и взаимодействию мембранных белков с цитоскелетом, а |акже гормонам, взаимодействующим с мембранными рецепторами.

Повреждение липидных компонентов клеточных и субклеточных мембран возникает несколькими путями. Важнейшими из них являются перекисное окисление липидов (ПОЛ),

Наиболее тяжелые последствия вызывает повреждение липидного слоя мембран. Повреждение этого сплошного барьера приводит к нарушению регуляции внутриклеточных процессов и тяжелым расстройствам клеточных функций. Изменения проницаемости могут быть тяжелыми (необратимыми) или поверхностными.

В основе нарушения барьерных свойств липидного слоя мембран (и мембран в целом) лежат четыре причины:

-перекисное окисление липидов,

-действие мембранных фосфолипаз,

-механическое растяжение мембран или адсорбция полиэлектролитов.

ар1сРи.,ьной К[ЮВИ), „ р н в о д , щ е е кy^zzz—3%z^:rионов,болге47-

36

Действие каждого из этих факторов может быть специфическим.

Так, ПОЛ вызывает избирательную проницаемость мембран для ионов И* (или Off) и ионов Са2*.

Фосфолипазы вызывают появление в мембране каналов для катионов, таких, как К*. Поликатионы также, по-видимому, могут вызвать появление пор в липидном слое

мембран.

Например, изменения мембранной проницаемости появляются при повреждении тяжелыми металлами (ртуть, уран). Тяжелые металлы, взаимодействуя с сульфгилрильными группами мембранных белков, изменяют их конформацию и резко увеличивают проницаемость мембраны для Na*, К4, СГ, Са2' и Mg2', что приводит к быстрому набуханию клеток, распаду их цитоскслета.

Изменения мембран отмечаются при повреждении их комплементом ("болезни гиперчувствительности"). В мембранах образуются бреши, что снижает их сопротивление и резко увеличивает проницаемость.

Например, изменение проницаемости мембраны эритроцитов для ионов при гемолизе, вызванном иммунной травмой. Процесс гемолиза начинается с увеличения проницаемости мембраны эритроцитов для ионов К*. Na*. Са2*. Нарушается функция Na-K-насоса. из эритроцитов выходит К*, а входит Na'. Увеличивается проницаемость мембран для молекул глюкозы, аминокислот и ряда других метаболитов. Тормозится обмен СГ и НСО.Г (феномен Гамбургера) и СГ и S04~ за счет фиксации на эритроците гемолизина и комплемента.

Изменения подвижности мембран и формы клеток. Различают два типа изменений, связанных с нарушением подвижности мембран: выпячивание мембраны наружу - экзотропия и внутрь цитоплазмы - эзотропия. При зкзотропии мембрана, выпячиваю­ щаяся во внеклеточное пространство, образует окруженную мембраной цитоплазматическу ю структуру. При эзотропии появляется окруженная мембраной полость. Изменения формы клеток связаны не только с экзо- и эзотропией, но и упрощением клеточной поверхности (например, потеря малых отростков подоцитов при нефротическом синдроме).

Нарушения синтеза и обмена мембран. Возможн о усиление синтеза мембран

(например, при воздействии ряда химических веществ на клетку) при его ослабление (например, снижение синтеза мембран щеточной каемки энтсроцитов при угнетении мембранных ферментов). В равной возможно усиление обмена мембран (например, при стимуляции аутофаюцитоза) или его ослабление (например, при лизосомных болезнях).

Плазматическая мембрана Плазматической мембране свойственны различные функции, из которых основные:

•информационная - обеспечивается рецепторами мембраны;

•транспортно-обменная - самой мембраной;

•защитная - самой мембраной;

Шконтактная - клеточными стыками.

Клеточная рецепция и патология клетки.

Плазмолемма (се гликокаликс) содержит сложные структуры - рецепторы, воспринимающие различные раздражения ("сигналы") внешней среды. Они специализированы для восприятия "сигналов" гормонов, многих биологически активных веществ, антигенов, иммуноглобулинов и их фрагментов, компонентов комплемента и т.д. Рецепторы представлены обычно гликопротеидами, они способны свободно перемещаться как по поверхности клеточной мембраны, так и внутри ее - так называемая латеральная диффузия рецепторов. Поэтому рецепторы можн о рассматривать как своеобразные многокомпонентные мембранные комплексы.

Механизм реализации рецепторного сигнала довольно универсален, так как рецепторы связаны с аденилатциклазой (АЦ). Эта связь представлена трехкомпонентной системой: рецептор на внешней поверхности мембраны, транедуктор (фосфолипиды) и катализатор на внутренней поверхности мембраны (аденияатциямпа). АЦ катализирует внутриклеточное превращение АТФ в АМФ, который в отношении стимуляции клеточных ферментов универсален. Считают, что изменения в любой компоненте рецептора

(надмембранном. шутримембранном или падмембранном) ДОЛЖНЫ привести К Молекулярным

изменениям клеток. Таким образом, основное значение в нарушении рецепторной информации придается разобщению звеньев рецепторного комплекса. Ряд болезней связан с отсутствием или блокадой рецепторов клетки

Например, отсутствие апо- и В. Е-рсцепторов у паренхиматозных и мезенхимальных клеток ведет к развитию гомозиготной гиперлиттротеинемии На типа, известной также как семейная эссенциальная гиперхолестеринсмия. Пересадка печени с сохранными апо-В Е-рецспторами при гомозиготной гиперлипопротсинемии снижает уровень холестерина в крови до нормы, ведет к исчезновению проявлений атеросклероза и коронарной болезни. С врожденным дефектом рецепторов к Fc-фрагментам иммуглобулинов у мезангиоцитов связывают идиопатическую мембранозную нефропатию.

Блокаду рецепторов клетки нередко вызывают аутоантитела. Возникает одна из разновидностей цитотоксических реакций (реакции инактивации и нейтрализации), проявляющаяся антительными болезнями рецепторов.

Например, миастения, в развитии которой участвуют антитела к ацетилхолиновым рецепторам нервно-мышечной пластинки, а также инсулинрезистентный сахарный диабет, при котором антитела против клеточных рецепторов к инсулину блокируют эти рецепторы и не позволяют клетке отвечать на инсулиновый сигнал.

Нарушение проницаемости плазматической мембраны и состояние клетки.

Существуют два принципиально различных механизма проникновения взвешенных частиц в клетку через плазмолемму: микропиноцитоз (образование микропиноцитозных везикул) и диффузия. При воздействии на клетку факторов, нарушающих проницаемость плазмолеммы, может преобладать один из этих механизмов.

Усиленное везикулообразование (усиленный эндоиитоз), как правило, отражает повышение проницаемости цитолеммы и приводит к дефициту ее поверхности ("минусмембрана").

Увеличение поверхности плазмолеммы за счет мембран микропиноцитозных пузырьков является признаком резкого набухания клетки. Общая площадь плазмолеммы, испытывающей предельное натяжение, при этом увеличивается ("плюс-мембрана"), в' результате срыва такой адаптации цитолеммы к нарастающему отеку клетки возникает ее гибель.

Образование цитоплазматических отростков и инвагинаций плазмолеммы

встречается при воздействии на клетку самых различных патогенных факторов и свидетельствует об активности цитоплазматической мембраны.

Микроклазмацитоз и плазмацитоз - отделение части цитоплазмы наружу, которая затем распадается и нередко реутилизируется в межклеточной среде. Механизм его сводится к образованию цитоплазматических ограниченных мембранных выростов, что ведет к отрыву части цитоплазмы от клетки. К усилению микрокламацитоза и клазмацитоза ведут различные воздействия на клетку (антигены, иммунные комплексы гипоксия).

Утолщение плазмолеммы возникает по ряду причин и может влиять на мембранную проницаемость. Одной из причин является уменьшение ионов Са2* во внеклеточной жидкости, при этом изменяется проницаемость мембраны для ионов Na* и К* в клетке накапливается жидкость. Другой причиной может быть удаление фосфолипидов из мембраны воздействием фосфолипаз.

Образование "крупных" микропор в цитоплазматической мембране связано с нарушением обменной диффузии в клетке. В нормально функционирующей клетке, т е при нормально протекающей обменной диффузии (ионы ЛГ и Na, анионы СГ и др.), микропоры не превышают 0,4-0,6 нм; при нарушении обменной диффузии они могут достигать 9 нм. Появление "крупных" микропор ведет к изоосмотическому набуханию клетки и ее гибели.

Бреши" в плазмолемме (локальные разрушения мембраны), размеры которых могут достигать 1 мкм, связаны с лизисом мембраны, который может быть вызван самыми разными агентами. "Бреши" в мембране, независимо от того, "сквозные" они или поверхностные", ведут к осмотическому набуханию клетки и ее гибели.

Своеобразным изменениям плазмолеммы, встречающимся не только при нарушении ее проницаемости, является образование миелиноподобных структур. Эти структуры появляются в связи с перекисным окислением липидов мембран, усиливающимся под воздействием разных агентов. Высвобождающиеся из разрушающихся при перекисном окислении мембран фосфолипиды (дезагрегация и реагрегация мембраны) образуют сложные миелиноподобные структуры. Подобные структуры появляются и при скручивании удлиненных цитоплазматических отростков.

Изменения клетки при повреждении плазмолеммы.

Повреждение плазмолеммы ведет к утрате так называемого активного мембранного транспорта: концентрации интра- и экстрацелюлярного Na" и К* выравниваются, внутрь клетки проникают низкомолекулярные анионы, а затем и катионы, повышается внутриклеточное осмотическое давление. Таким образом, резко нарушается мембранный водно-электролитный транспорт, следствием чего становятся набухание и отек клетки. Нарушение активного мембранного транспорта может приводить также к избирательному поступлению в клетку определенных продуктов обмена (белки, липиды, углеводы, пигменты) и накоплению их после истощения ферментных систем, метаболизирующих эти продукты.

Например, так развиваются клеточные дистрофии инфшьтрационного генеза (жировая дистрофия гепатоцитов при гиперлииидсимиях; гиалиново-капельная дистрофия нефроцитов при нефротическом синдроме).

При резком повреждении плазмолеммы и поступлении в клетку ряда токсических или биологически активных веществ возможна деструкция структурных комплексов клетки с высвобождением составляющих их химических веществ (белки, липиды и др.), что ведет к их накоплению. Возникают клеточные дистрофии декомпозиционного генеза (например, жировая дистрофия миокарда при дифтерии, гидропическая дистрофия гепатоцитов при вирусном гепатоците). Следует заметить, что инфильтрационный механизм развития дистрофии может сменяться декомпозиционным и наоборот. В ряде случаев повреждения плазмолеммы позволяют проникнуть в клетку веществам, способным извратить синтез того или иного продукта. Тогда возникают клеточные дистрофии извращенного синтеза (например, синтез алкогольного гиалина гепатоцитом под воздействием этанола). Финалом тяжелого повреждения плазмолеммы является гибель клетки - ее некроз.

Патология клеточных стыков

Втканях человека клеточные стыки ответственны за три главные функции:

Шмежклеточную адгезию, как чисто механическую функцию ранее связывали в первую очередь с десмосомами. В настоящее время установлено, что в межклеточной адгезии участвуют все типы клеточных стыков;

•"тесное общение" клеток. Медиаторами "тесного общения" (или сопряжения) клеток считают щелевидные стыки, которые обеспечивают прямое сообщение между клетками, перенос ионов и малых молекул без потери их во внеклеточное пространство. Это способствует регуляции метаболических процессов в клетках и их дифференцировке.

•герметизацию слоя эпителиальных клеток - обеспечивается плотными стыками, степень ее коррелирует с количеством стыков и внутримембранных тяжей. Плотные стыки отвечают за поддержание осмотических и электрохимических градиентов эпителиального пласта и отчасти за состояние внеклеточных структур, окружающих этот пласт.

Изменение межклеточной адгезии. Показано, что степень межклеточной адгезии ослабевает при опухолевом росте, причем уже на ранних стадиях онкогенеза. Количество и распределение клеточных стыков на поверхности опухолевых клеток могут быть одним из критериев характеристики роста опухоли.

Изменение "тесного общения" клеток. Как уже говорилось, "тесное общение" клеток предопределяет их непосредственный контакт для обмена информационными молекулами и обычно осуществляется с помощью щелевидных стыков, гидрофильные каналы которых пропускают ионы и молекулы с молекулярной массой до 1000. Считают,

39

что дефекты "тесного общения" клеток могут играют важную роль в развитии и поведении опухолей.

Нарушения межмембранных связей клеток тканевых барьеров. Плотные стыки являются структурной основой таких тканевых барьеров, как кровь - мозг, кровь - легкие, кровь - желчь, кровь - почки. Поэтому эти стыки находятся, как правило, в эпителии. Они предотвращают "произвольный обмен" белками и другими макромолекулами между клеточными "партнерами" барьеров. Наиболее частым следствием повреждения тканевых барьеров является увеличение проницаемости плотных стыков клеток, что ведет к "трансэпителиальной протечке" (например, при повышении внутрисосудистого гидростатического давления, мозговой коме, холестазе, шоке, нефротическом синдроме).

Патология мембраны рассматривается как центральное звено в патогенезе необратимого повреждения кчетки, независимо от того, какой патогенный фактор его вызывает. Возникающие структурные дефекты мембраны приводят к нарушению разнообразных, жизненно важных функций мембраны.

Ворганизме человека самая распространенная причина гибели клетки - это

недостаток кислорода в окружающей ее среде, то есть в ткани (тканевая гипоксия), который, в свою очередь, может быть вызван недостатком содержания кислорода во вдыхаемом воздухе, плохой циркуляцией крови.

Повреждение клеток при недостатке кислорода (гипоксии1).

Одними из первых в клетках повреждаются митохондрии. Они начинают слабее окислять субстраты за счет потребления молекулярного кислорода и, главное, теряют способность синтезировать АТФ (рис. 6.). И то и другое, в конечном счете, связано с увеличением проницаемости мембран митохондрий для ионов и потерей разности потенциалов на митохондриальной мембране, создание которой - необходимое условие для синтеза А ТФ из АДФ и ортофосфата.

Однако митохондрии повреждаются, только если в среде содержится небольшое количество ионов Са * и при этом отсутствует кислород. В присутствии кислорода митохондрии не повреждаются при инкубации независимо от того, содержится небольшое количество ионов Са2" или нет. При отсутствии кислорода митохондрии также не повреждаются, если в окружающем их растворе нет ионов Са2\

В присутствии ионов Са2* и при отсутствии кислорода в среде митохондрии повреждаются. Но если наряду с Са2' в среде есть кислород, ионы Са * "заглатываются" митохондриями (рис. 6.) и, находясь внутри, уже не оказывают повреждающего действия. Дело в том, что внутренние мембраны митохондрий содержат фермент фосфолипазу А2, который расщепляет фосфолипиды мембран и делает мембраны проницаемыми для ионов (рис. 6.). Напомним, что фосфолипаза А2 расщепляет сложноэфирную связь в молекуле фосфолипида, при этом образуются свободная жирная кислота (СЖК) и лизофосфолипид

(ЛФ).

Одна из особенностей фосфолипазы А2, содержащейся во внутренней мембране митохондрий, состоит в том, что этот фермент активируется ионами Са *, находящимися снаружи, а не внутри митохондрий. Гидролиз фосфолипидов фосфолипазой дает начало событиям, которые приводят к серьезным повреждения» мембран митохондрий. Поврежденные митохондрии, хотя и потребляют кислород, не могут удержать мембранный потенциал и поэтому не удерживают внутри ионы Са и неспособны к синтезу АТФ; они погибли, и клетка, содержащая такие митохондрии, уже нежизнеспособна.

1 I. Типовой патологический процесс, возникающий в организме в результате недостаточного снабжения

тканей кислородом или нарушения его утилизации в процессе биологического окисления.

2. Состояние, возникающее при понижении содержания кислорода в организме или отдельных органах и тканях. Г. Возникает из-за нарушения поступления кислорода в организм, его доставки к тканям и использования в процессе биологического окисления.

40

twuo. Са-АТФа

ДЕФИЦИТ КИСЛОРОДА

Рисунок 6. Схема основных звеньев патогенеза повреждения клетки при недостатке кислорода.

Одно из наиболее постоянных проявлений повреждения клеток при самых разных повреждающих воздействиях, включая недостаток кислорода, - это увеличение объема митохондрий, которое называют их набуханием. Причина набухания митохондрий после повреждения ее мембраны собственной фосфолипазой А2 сейчас хорошо известна. В результате частичного расщепления фосфолипидов, формирующих липидный слой мембран митохондрий, в нем появляются дефекты (небольшие поры в мембране), через которые в митохондрию могут проникать катионы из окружающего раствора. При этом на ранней стадии действия фосфолипазы через образующиеся поры могут проходить преимущественно только катионы (в первую очередь ионы К'). В нормальных (интактных. или неповрежденных) митохондриях в присутствии кислорода и субстратов происходит энергизация, то есть появление разности электрических потенциалов и разности рН по сторонам внутренней мембраны. Это связано с тем, что перенос электронов по дыхательной цепи митохондрий сопряжен с переносом протонов из матрикса

41

митохондрий наружу.

В митохондриях, поврежденных в результате действия собственной фосфолипазы А2, внутренняя мембрана становится проницаемой для катионов, которые начинают накапливаться в матриксе, движимые электрическим полем. Одновременно происходит накопление фосфата (в результате разности рН). Увеличение осмотического давления в результате накопления катионов и фосфата приводит к входу воды внутрь митохондрий и их набуханию. Набухание может привести к разрыву наружной мембраны митохондрий и выходу части внутренней мембраны из образовавшейся трещины. Последующее растяжение внутренней мембраны приводит к дальнейшему увеличению ее проницаемости и окончательной потере способности митохондрий синтезировать АТФ и накапливать ионы Са''.

Характерная особенность развития патологических процессов в организме человека - это существование порочных кругов (рис. 7.). Такая же ситуация возникает в случае повреждения клетки при недостатке кислорода. При недостатке кислорода клетка начинает испытывать недостаток энергии, следствием энергетического голода становится выключение насосов, выкачивающих из клетки ионы Са2* и Na*, и как результат - увеличение содержания ионов Са2* в цитоплазме (рис. 7.). Это приводит к активации мембранных фосфолипаз, что сопровождается ростом ионной проницаемости мембран митохондрий и может привести (в частности, с участием механизма набухания) к полной потере их барьерных свойств. Это означает, что митохондрии будут вырабатывать меньше энергии в форме АТФ (или не вырабатывать ее вообще) и далее по кругу. Если клетка не сможет из него выйти, она обречена.

Свободные радикалы - причина повреждения мембран.

Молекулярный кислород является широко распространенным окислителем в живых системах. Для эффективной реализации окислительной способности молекулярного кислорода и образования молекулы воды к нему необходимо присоединить 4 электрона. При постадийном присоединении электронов к молекулярному кислороду образуются

супероксидный анион-радикал (О Д пероксидный радикал (СОО) и гидроксид-радикал (ОН~). Изменение спинового состояния электронов в молекуле кислорода может проис­ ходить и без присоединения электронов, например при поглощении кванта света. При этом образуется синглетпый кислород (/ОД также обладающий свойствами окислителя.

Обладая способностью и отдавать, и принимать электроны, супероксид-анион может выступать и как восстановитель, и как окислитель. Окислительный потенциал его весьма мал, тем не менее, в клетке он обычно выступает как окислитель. Среди его мишеней

небольшие органические молекулы - катехоламины, низкомолекулярные тиолы, аскорбат, тетрагидроптерины. В кислой среде он способен образовывать

гидропероксильный радикал (Н2О2, рКа), являющийся гораздо более активным окислителем, чем САР, но составляющий менее 1% клеточного фонда супероксид-аниона.

Простетические группы Fe/S-содержащих дегидратаз (аконитазы. фумаразы. дегидратаза 6-фосфоглюконата) эффективно окисляются в клетке супероксидом, при этом их железосерный кластер становится нестабильным и теряет ионы железа.

Супероксидный радикал и продукты его метаболизма (Н2О2, НО-, ОО , СЮ~)

называют активными формами кислорода (АФК).

Одновременно образуется гчдроксид-радикач - соединение, которое является активным окислителем, способным атаковать нуклеиновые кислоты, белки и фосфолипиды. В противоположность этому, более гидрофобный пероксид водорода H2Q2, образующийся при дисмутации супероксид-аниона, является практически инертной молекулой. Возможно, что именно различия в свойствах супероксид-аниона и пероксида

супероксид-дисмутазы, водорода.

С а 2 +

инр.нб. СагЛТФаи» »Г|~1 -

ДЕФИЦИТ КИСЛОРОДА

рисунок 7. Схема образования положительных обратные связей (порочных^кругов) повреждения клетки при недостатке кислорода. (Обозначены пунктирными стрелками).

аминокис.iniiiMc остатки белков, ЯО"вызывает денатурацию последних и инактивирует ферментi.i. В нуклеиновых кислотах НО' разрушает углеводные мостики между

нуклеотидами и, таким образом, разрывает цепи ДНК и РНК; в результате чего происходят мутации и гибель клеток. Внедряясь в липидный слой клеточных мембран, гндроксильный радикал запускает (инициирует) реакции цепного окисления липидов, что приводит к повреждению мембран, нарушению их функций и гибели клеток. Таким образом, радикал НО' - это радикал-разрушитель, радикал-убийца.

Реакция цепного окисления липидов играет исключительную роль в клеточной патоюгии, и следует остановиться на ее механизме. Она протекает в несколько стадий, которые получили название инициирование, продолжение, разветвление и обрыв цепи. Инициирование цепной реакции начинается с того, что в липидный слой мембран или липопротеинов внедряется свободный радикал. Чаше всего это радикал гидроксша. Будучи небольшой, по размеру незаряженной частицей, он способен проникать в толщу гидрофобного липидного слоя и вступать в химическое взаимодействие с полиненасышеннымн жирными кислотами (которые принято обозначать как ///) входящими в состав биологических мембран и липопротеинов плазмы крови. При этом образуются липидиые радикалы:

HO + LH->H;0 + L-

Липидный радикал (L ) вступает в реакцию с растворенным в среде молекулярным кислородом; при этом образуется новый свободный радикал - радикал липоперекиси (LOO-):

L + 0 j - > L O O -

Этот радикал атакует одну из соседних молекул фосфолипила с образованием гидроперекиси липида LOOH и нового радикала L:

L OO + LH -> LOOH + L-

Чередование двух последних реакций как раз и представляет собой цепную реакцию перекисного окисления липидов. Существенное ускорение пероксидацин липидов наблюдается в присутствии небольших количеств ионов двухвалентного железа. В этом случае происходит разветвление цепей в результате взаимодействия Fe~' с гидроперекисями липидов:

Fe!* + LOOH -> Fe5' + НО- + LO-

Образующиеся радикалы LO- инициируют новые цепи окисления липидов: LO + LH-X.OH + L-;

L- + 0 2 - > L O O - - > H T . д.

В биологических мембранах цепи могут состоять из десятка и более звеньев. Но, в конце концов, цепь обрывается в результате взаимодействия свободных радикалов с антиоксидантами (/л//), ионами металлов переменной валентности (например, теми же Fe:') или друг с другом:

LOO- + Fe:* + И* -> LOOH + Fe"

LOO- + InH -> In- + LOOH

LOO- + LOO- -> молекулярные продукты + фотон

Еще один окислитель - пероксинитрит ONOO -образуется при взаимодействии супероксид-аниона с /VO-раднкалом, образуемым Л"0-синтазой и обладающим целым рядом важных биологических свойств. Существенной особенностью пероксинитрита является его мощная окислительная способность, которую он проявляет как сам по себе, так и генерируя гидроксид-радикал в кислой среде и в присутствии ионов двухвалентного железа.

Окисление ненасыщенных жирных кислот в составе клеточных мембран является одним из основных эффектов свободных радикалов. Свободные радикалы также повреждают белки (особенно тиолсодержашис) и ДНК. Морфологическим исходом окисления липидов клеточной стенки является формирование полярных каналов проницаемости, что увеличивает пассивную проницаемость мембраны для ионов Са2', избыток которого депонируется в митохондриях. Окисление мембранных фосфолипидов, которые содержат ненасыщенные жирнокислотные остатки, происходит по цепному механизму. Эти процессы приводят к быстрому нарушению целостности клеточных мембран, не совместимому с жизнедеятельностью клетки. Молекулярными продуктами окисления фосфолипидов являются гидрапероксиды жирных кислот, а также соединения альдегидной природы - гидроксиноненали и малоновый диалъдегид. При нормальных усло­ виях функционирования концентрация этих соединений в тканях мала, но в условиях нарушения кислородного метаболизма создается ситуация, характеризующаяся повышенной продукцией АФК и носящая название окислительного стресса. Гидропсроксиды липидов нарушают регулярную упаковку мембранного бислоя и вызывают образование в мембране дефектных зон. Гидроксиноненали обладают

44

способностью образовывать аддукты с фосфолипидами, белками и нуклеиновыми кислотами, приводя к их повреждению. Малоновый диальдегид, взаимодействуя с белками и нуклеиновыми кислотами, кроме того, вызывает образование внутри- и межмолекулярных сшивок, причем это его свойство активируется при ацидозе.

Результат перекисного окисления липидов связан с тем, что продукты такого окисления обладают способностью непосредственно увеличивать ионную проницаемость липидного слоя. Так, показано, что продукты перекисного окисления липидов делают липидную фазу мембран проницаемой для ионов Н* и Са2'. Это приводит к тому, что митохондрии теряют способность к синтезу АТФ и клетка оказывается в условиях энергетического голода. Одновременно в цитоплазму выходят ионы Са'', которые повреждают клеточные структуры. Уменьшение стабильности липидного слоя, что может привести к электрическому пробою мембраны под действием разности потенциалов, которую сама мембрана и создает.

Чрезвычайно важно для патологии клетки то обстоятельство, что электрическая прочность мембран, мерой которой служит потенциал пробоя, снижается под действием повреждающих факторов. Как уже говорилось, основными причинами нарушения барьерных свойств мембран в патологии являются перекисное окисление липидов, действие мембранных фосфолипаз, механическое растяжение мембран или адсорбция на них некоторых белков. Изучение влияния этих действующих факторов на электрическую прочность мембран показало, что все они снижают потенциал пробоя мембран. Таким образом, электрический пробой мембран оказывается универсальным механизмом нарушения барьерной функции мембран в патологии.

Процессы повреждения белков и нуклеиновых кислот под действием АФК могут происходить параллельно с окислительным повреждением мембранных липидов. В окислительную модификацию белков вовлекаются различные аминокислотные радикалы. Амино- и сульфгидрильные группы белков особенно легко окисляются АФК и гипохлоритом. Этот вид модификации является, как правило, обратимым, и его обращение зависит от энергетического потенциала клетки и наличия в ней восстановлен­ ных форм глутатиона, цистеина, тиоредоксина.

Окисление белков может приводить к нарушению или модификации их функций. Так, влияние АФК на Ыа/К-АТФюу вызывает утрату чувствительности фермента к регулирующему действию АТФ; окислительная атака 5//-групп УУМОЛ-рецепторов приводит к подавлению их функции, что отражает контроль за экзайтотоксическими эффектами глутамата со стороны АФК. Фермент ксантиндегидрогеназа модифицируется в условиях окислительного стресса двумя различными способами, осуществляющимися с различной скоростью.

Окисление 5Я-групп приводит к образованию дисулъфидных связей в молекуле ксантиндегидрогеназы и изменяет характер катализируемой ею реакции окисления гипоксантина и ксантина: она превращается в ксантиноксидазу и начинает продуцировать супероксид-анион, что приводит к увеличению внутриклеточного уровня АФК.

Иной путь модификации осуществляется с участием Са-активируемой протеиназы кальпаина, который отщепляет от фермента хвостовую часть, что приводит к такой же модификации катализируемой им реакции. Первый путь занимает десятки секунд, а второй - минуты и осуществляется в случае, когда нарушение мембранной структуры клеток АФК приводит к повышению внутриклеточной концентрации Со .

Окисление тиоловых групп приводит к появлению дефектов в мембранах клеток и митохондрий. Под действием разности электрических потенциалов на мембранах через такие поры в клетки входят ионы Na*, а в митохондрии - ионы К*. В результате происходят увеличение осмотического давления внутри клеток и митохондрий и их набухание. Это приводит к еще большему повреждению мембран. Значительную роль в

АТФазы приводит к замедлению откачивания ионов Са2* из клетки и одновременно к ускорению входа кальция в клетку. Это сопровождается увеличением внутриклеточной концентрации ионов Са * и повреждением клетки.

Типы вызываемых свободными радикалами повреждений определяются не только агрессивностью продуцируемых радикалов, но и структурными и биохимическими характеристиками объекта воздействия.

Например, во внеклеточном пространстве свободные радикалы разрушают гликозаминогликаны основного вещества соединительной ткани, что может быть одним из механизмов деструкции суставов (например, при ревматоидном артрите). Свободные радикалы изменяют проницаемость (следовательно, и барьерную функцию) цитоплазматических мембран в связи с формированием каналов повышенной проницаемости, что приводит к нарушению водно-ионного гомеостаза клетки.

Клеточные механизмы компенсации при повреждении

1.Компенсация нарушений энергетического обеспечения клеток:

a)интенсификация синтеза АТФ в процесса гликолиза, а также тканевого дыхания

внеповрежденных митохондриях;

b)активация механизмов транспорта А ТФ\

c)активация механизмов утилизации энергии А ТФ;

2.Защита мембран и ферментов клеток:

a)повышение активности факторов системы антиоксидантной защиты;

b)активация буферных систем;

c)повышение активности ферментов детоксикации микросом;

d)активация механизмов синтеза компонентов мембран и ферментов;

3.Уменвшение степени или устранение дисбаланса ионов и жидкости в клетках:

a)снижение степени нарушения энергообеспечения;

b)снижение степени повреждения мембран и ферментов;

c)активация буферных систем;

4. Компенсация расстройств регуляции внутриклеточных процессов:

a)изменение числа "функционирующих" рецепторов клетки;

b)изменение сродства рецепторов клетки к регулирующим факторам;

c)изменение активности аденилат- и гуанилатциклазной систем;

d)изменение активности и содержания внутриклеточных регуляторов метаболизма (ферментов, катионов и др.);

5. Снижение функциональной активности клеток.

6.Регенерация

7.Гипертрофия

8.Гиперплазия.

I.Компенсация нарушений процесса энергетического обеспечения клеток.

Одним из способов компенсации нарушений энергетического обмена вследствие поражения митохондрий является интенсификация процесса гликолиза. Определенный вклад в компенсацию нарушений энергообеспечения внутриклеточных процессов при повреждении вносит активация ферментов транспорта и утилизации энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы, ЛГФ-азы), а также снижение функциональной активности клетки. Последнее споробствует уменьшению расхода А ТФ.

2. Защита мембран и ферментов клеток.

Одним из механизмов зашиты мембран и ферментов клеток является ограничение свободнорадикальных и перекисных реакций ферментами антиоксидантной защиты (супероксидмутазой, каталазой, глутатионпероксидазой). Другим механизмом защиты мембран и энзимов от повреждающего действия, в частности, ферментов лизосом, может быть активация буферных систем клетки. Это обуславливает уменьшение степени внутриклеточного ацидоза и, как следствие, избыточной гидролитической активности лизосомальных ферментов. Важную роль в защите мембран и ферментов клеток от повреждения играют ферменты микросом, обеспечивающие физико-химическую

3. Компенсация дисбаланса ионов и жидкости.

Компенсация дисбаланса содержания ионов в клетке может быть достигнута путем активации механизмов энергетического обеспечения ионных "насосов", а также защиты мембран и ферментов, принимающих участие в транспорте ионов. Определенную роль в снижении степени ионного дисбаланса имеет действие буферных систем. Активация внутриклеточных буферных систем (карбонатной, фосфатной, белковой) может способствовать восстановлению оптимальных соотношений ионов К+, Na+, Са + другим путем уменьшения содержания в клетке ионов Н*. Снижение степени дисбаланса ионов в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания внутриклеточной жидкости.

7. Гипертрофия.

Гипертрофия представляет собой увеличение объема и массы структурных элементов органа, клетки. Гипертрофия неповрежденных органелл клетки компенсирует нарушение или недостаточность функции ее поврежденных элементов.

8. Гиперплазия.

Гиперплазия характеризуется увеличение числа структурных элементов, в частности, органелл в клетке. Нередко в одной и той же клетке наблюдаются признаки и гиперплазии и гипертрофии. Оба эти процесса обеспечивают не только компенсацию структурного дефекта, но им возможность повышенного функционирования клетки.

С М Е Р Т Ь КЛЕТКИ . НЕКРОЗ И АПОПТОЗ

Понятие о некрозе и апоптозе, роль в норме и патологии

Смерть клетки — постоянное проявление жизнедеятельности организма и в здоровом состоянии оно сбалансировано физиологической регенерацией клеток. Клеточная смерть определяется как коагуляция зернисто-глыбчатый распад, который развивается путем онкоза (Еибель клеток в результате нарушения водно-электролитного баланса и их набухания). Смерть клетки может происходить в живом организме в результате "насильственных" действий внешних повреждающих (патогенных) факторов. Кроме того, структурные компоненты клеток и целые клетки изнашиваются, стареют, гибнут и требуют замены. Поддержание различных органов и тканей в здоровом состоянии невозможно без "естественного" физиологического обновления, а, следовательно, без смерти отдельных клеток1. Мертвые клетки полностью прекращают свое функционирование. Гибель клетки сопровождается необратимыми биохимическими и структурными изменениями.

Таким образом, смерть клетки может происходить двумя путями: некроза и

апоптоза.

Форма клеточной гибели - по пути апоптоза или некроза - во многом определяется внутриклеточной концентрацией NAD* и АТФ. Снижение уровня NAD* и АТФ ведет к индукции некроза.

Некроз — травматическая гибель клеток, развивающаяся при действии повреждающих факторов, проявляющаяся набуханием клеток с разрывом мембраны и выходом содержимого в среду. Он характеризуется разрывом цитоплазматической и

пространство (рис. 8). Этот вид гибели клеток генетически не контролируется.

Причины некроза:

—прямой некроз:

-физические (огнестрельное ранение, радиация, электричество, отморожение и ожог);

-токсические (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, ферменты, лекарственные препараты, этиловый спирт и др.);

-биологические (бактерии, вирусы, простейшие и др.);

-аллергические (эндо- и экзоантигены, например, фибриноидный некроз при ннфекционноаллергических и аутоиммунных заболеваниях, феномен Артюса);

-сосудистый (инфаркт - сосудистый некроз);

1Роль апоптоза в многоклетоном организме:

1.поддержание постоянной численности клеток;

2.определение формы организма и его частей;

3.обеспечение правильного соотношения численности различных клеток;

4.удаление генетически дефектных клеток.

48

- трофоневротический (пролежни, незаживающие язвы).

Апоптоз

Рис. 8. Изменение упьтраструктуры клеток животных при некрозе и апоптозе. 1 - нормальная клетка, 2 - апоптотическое сморщивание клетки с образованием пузырчатых выростов. 3 - фрагментация клетки с образованием алолтотических везикул, 4 - набухание клетки при некрозе, 5 - некротическая дезинтеграция клетки.

Некрозу предшествует период некробиоза, морфологическим субстратом которого являются дистрофические изменения. В начальном периоде некробиоза клетка морфологически не изменена. Через 1-3 часа появляются изменения, распознаваемые при электронной микроскопии или гистохимические, и через 6-8 часов - изменения, выявляемые при световой микроскопии. Макроскопические изменения появятся еще позже.

Необратимые повреждения, сопровождаются накоплением Са2* внутри клеток. Са2* активирует эндонуклеазы (гидролиз, расщепление ДНК), фосфолипазы (разрушение мембран) и протеазы (деструкция, переваривание цитоскелета), вызывающие появление морфологических проявлений некроза,

Некроз — процесс необратимый. При относительно благоприятном исходе вокруг омертвевших (коагуляционный [сухой] некроз) тканей возникает реактивное воспаление, которое отграничивает мертвую ткань. Неблагоприятный исход некроза - гнойное (септическое) расплавление очага омертвения (колликвационный [влажный] некроз). Некроз ведет к функциональной недостаточности органа.

Например, возникновение острой сердечной недостаточности в результате обширного некроза (инфаркта) миокарда (острая ишемическая болезнь сердца).

Тяжесть клинических проявлений зависит от типа, объема пораженной ткани относительно общего ее количества, сохранности функции оставшейся живой ткани. Некроз жизненно важных органов, особенно крупных участков их, нередко ведет к смерти организма.

Апоптоз — морфологическое выражение запрограммированной клеточной гибели,

результат реализации генетической программы.

Апоптоз представляет собой процесс, посредством которого внутренние или внешние факторы, активируя генетическую программу, приводят к гибели клетки и ее эффективному удалению из ткани. Апоптоз — это механизм гибели клеток, который имеет ряд отличительных биохимических и морфологических признаков от некроза. Апоптоз — это биохимически специфический тип гибели клетки, который характеризуется активацией нелизосомальных эндонуклеаз, расщепляющих ядерную ДНК на маленькие фрагменты (рис. 9).

При апоптозе сохраняется целостность мембран, органеллы выглядят

49

морфологически интактными, а продукты дробления клетки, апоптозные' тельца представляют собой отдельные фрагменты, окруженные мембраной.

Морфологически апоптоз проявляется гибелью единичных, беспорядочно расположенных клеток, что сопровождается формированием округлых, окруженных мембраной телец ( 'апоптотические тельца "), которые тут же фагоцитируются окружающими клетками и макрофагами.

Это энергозависимый процесс, посредством которого удаляются нежелательные и дефектные клетки из организма. Апоптоз играет большую роль в морфогенезе и является механизмом постоянного контроля за размерами органов. При торможении апоптоза происходит накопление клеток (например, опухолевый рост). При активации апоптоза наблюдается прогрессивное уменьшение количества клеток в ткани (например, атрофия) (рис. 9).

J I

Участи* аполтоаа а формировании типовых патологических процессов

Гибель лимфоцитов , и аитероцитое при стресс*

Гибель клеток при септическом шоке

Локальная гибель клеток при реоксигенации после

Поврехшеиие клеток Тк при аутоиммунных 4

процессах

Замедление гибели клеток эффекторов в позднюю фазу

I аллерги,

Нейродегонеративиыа процессы

Рисунок 9. Роль нарушений апоптоза в развитии патологии на уровне организма

Апоптоз - многоэтапный процесс. Первый этап - прием сигнала, предвестника гибели в виде информации, поступающей к клетке извне или возникающей в недрах самой клетки. Сигнал воспринимается рецептором и подвергается анализу. Далее через рецепторы или их сочетания полученный сигнал последовательно передается молекулампосредникам (мессенджерам) различного порядка и в конечном итоге достигает ядра, где и происходит включение программы клеточного самоубийства путем активации летальных

и/или репрессии антилетальных генов.

Апоптоз связан с протеолитической активацией каскада каспаз - семейства эволюционно консервативных цистеиновых протеаз, которые специфически расщепляют белки после остатков аспарагинрвой кислоты.

Врезультате действия каспаз происходит:

•активация прокаспаз с образованием каспаз;

расщепление антиапоптозных белков семейства Вс1-2. Подвергается протеолизу ингибитор ДНКгаы,

ответственный за фрагаентацию ДНК. При апоптозе ингибитор с участием каспаз 3 или 7 инактивируется, и свободная ДНК™, вызывая межнуклеосомальные разрывы хроматина, ведет к образованию фрагментов

гидролиз белков лаишюв, армирующих ядерную мембрану. Это ведет к конденсации хроматина; разрушение белков, участвующих в pei-уляции цитоскелета;

50

инактивация и нарушение регуляции белков, участвующих в репарации ДНК, сплайсинге мРНК, репликации ДНК. Мишенью каспаз является поли(АОР-рибозо)полшнераза, фермент участвующий в репарации ДНК,

катализируя поли(АОР-рибозилирование) белков, связанных с ДНК. Донором ЛОР-рибозы является NAD'. Ее активность возрастает в 500 раз и более при связывании с участками разрыва ДНК. Апоптотическая гибель клетки сопровождается расщеплением фермента каспазами. Чрезмерная его активация при массированных разрывах ДНК, сильно снижая содержание внутриклеточного NAD', ведет к подавлению гликолиза и митохондриального дыхания и вызывает гибель клетки по варианту некроза.

Пути реализации программы апоптоза.

1.Путь, опосредованный физиологическими индукторами, действие которых реализуется через клеточные /чм-рецепторы, специально предназначенные для включения программы апоптоза. Fas - член семейства рецепторов ФИО. Они представлены трансмембранными белками, которые внеклеточными участками взаимодействуют с лигандами. Взаимодействие рецептора и лиганда приводит к образованию рецепторных молекул и связыванию их внутриклеточных участков с

адаптерами. Адаптер FADD (Fas ассоциированный домен смерти), связавшись с рецептором, вступает во взаимодействие с эффекторами, пока еще неактивными предшественниками протеаз из семейства каспаз первого эшелона (инициирующих

каспаз - каспаза-8).

На этапе активации каспаз первого эшелона жизнь клетки еще можно сохранить. Существуют регуляторы, которые блокируют или усиливают разрушительное действие каспаз первого эшелона. К ним относятся белки Вс1-2 - ингибиторы апоптоза и Bad - промоторы апоптоза (рис. 10). Каспаза-8 активирует каспазу второго эшелона (эффекторную каспазу) каспазу-3, после чего процесс, запущенный программой смерти, оказывается необратимым. Каспаза-3 активирует фактор фрагментации ДНК, обеспечивающий к необратимый распад ДНК на нуклеосомальные фрагменты.

2.В клетках, подвергшихся воздействию индуктора апоптоза, резко снижается мембранный потенциал (МП) митохондрий. Падение МП обусловлено увеличением проницаемости внутренней мембраны митохондрий вследствие образования гигантских пор. Разнообразны факторы, вызывающие раскрытие пор:

NAD(P)H, АТФ и АДФ, активные формы кислорода (АФК), разобщение окислительного фосфорилирования, увеличение содержания Са2* в цитоплазме, N0, каспазами, жирными кислотами. Следствием раскрытия пор является набухание митохондриального матрикса, разрыв наружной мембраны митохондрий и освобождение растворимого белка (апоптогенный фактор): цитохром с. Высвобождаемый из митохондрий цитохром с вместе с цитоплазматическим фактором APAF-I (apoptosis protease activating factor-1) участвует в активации каспазы-9. Зрелая каспаза-9 затем расщепляет и активирует каспазу-3.

ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу. Ксантиноксидаза катализирует реакции, с О2 в качестве акцептора электронов. При этом образуются О2А, Н2О2, а из них - и другие АФК, которые разрушают митохондрии и являются мощными индукторами

апоптоза.

3.В ряде случаев апоптоз реализуется в результате комбинированного действия двух путей - с участием и рецепторов плазматической мембраны, и митохондриального

цитохрома с. Так, повреждение ДНК ведет к накоплению в клетке белкового продукта гена р53, который индуцирует апоптоз.

4.Существует путь передачи сигнала апоптоза с участием эндоплазматического

ретикулума (ЭПР). В ЭПР локализована прокаспаза-12. Нарушение внутриклеточного Са2+-гомеостаза ведет к апоптозу клеток, вызванному превращением прокаспазы-12 в каспазу-12.

S1

может вызвать их повреждение и выступить в качестве токсиканта1 (яда)

В зависимости от происхождения и назначения можно выделить следующие группы химических веществ:

1. По происхождению:

— токсиканты естественного происхождения: - биологического происхождения:

* бактериальные токсины

• растительные яды 4 яды животного происхождения

-неорганические соединения;

-органические соединения небиологического происхождения

—синтетические токсиканты

2. По способу использования человеком

—ингредиенты химического синтеза и специальных видов производств;

—пестициды;

—лекарства и косметика;

—пищевые добавки;

—топлива и масла;

—растворители, красители, клеи;

—побочные продукты химического синтеза, примеси и отходы;

3.По условиям воздействия

—загрязнители окружающей среды (воздуха, воды, почвы, продовольствия);

—профессиональные (производственные) токсиканты;

—бытовые токсиканты;

—вредные привычки и пристрастия (табак, алкоголь, наркотические средства, лекарства и

т.д.);

—поражающие факторы при специальных условиях воздействия:

-аварийного и катастрофального происхождения;

-боевые отравляющие вещества и диверсионные агенты.

Молекулярная организация живого чрезвычайно сложна. В состав организма входят

молекулы различного строения. Это и простые вещества (О л N2, СО:, NO, Na', 1С, Са!'. Fe:'. , Си и т.д.), И соединения сложного состава (аминокислоты, олигосахариды, жирные кислоты, биологически активные гетероциклические соединения), и, наконец, чрезвычайно сложные (молекулы белков, нуклеиновых кислот, липидов. полисахаридов) с молекулярной массой несколько сотен тысяч дальтон. Теоретически любая молекула организма может стать мишенью для воздействия тех или иных токсикантов. Однако поскольку значение разных классов и видов молекул для поддержания гомеостаза организма не одинаково, последствия этого

воздействия различны.

Молекулярные системы состоят из нескольких молекул, изменяющих в процессе интеграции свои свойства и только в такой интегрированной форме выполняющих определенные функции в организме.

Например, ни гем, ни глобин не в состоянии связывать и переносить кислород от легких к тканям. Гемоглобин, как молекулярная система, обладает этим свойством.

Многие белковые молекулы проявляют ферментативную активностью лишь в комплексе с более простыми молекулами, коферментами. При токсическом повреждении элемента, страдает функция молекулярной системы в целом.

Впроцессе ассоциации отдельных молекул и молекулярных систем образуются

Функииональные комплексы, цепи, сети.

Примерами такого рода организации являются цепи ферментов гликолиза, системы синтеза жирных кислот, биологического окисления и т.д.

Всвою очередь эти системы участвуют в формировании более сложных субклеточных комплексов: митохондрий, эндоплазматического ретикулума, ядра клетки и

Др. Действие токсикантов на молекулярные системы может сопровождаться

53