ВИЧ-инфекция

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 83

Более ранние базовые комбинации НИОТ на основе AZT или D4T чаще всего содержали один тимидиновый аналог (TA). Однако в настоящее время, с учетом проблемы токсичности обоих лекарственных средств, а также проблемы резистентности при неудаче в лечении (см. главу, посвященную резистентности), в большинстве случаев ставка делается на базовые комбинации, не содержащие TA. В настоящее время основными комбинациями являются TDF+FTC и ABC+3TC. Преимуществом обеих комбинаций является то, что они допускают прием лекарственных препаратов 1 р/сутки, в случае TDF+FTC и ABC+3TC это даже может быть 1 таблетка в сутки. По указанным причинам они потеснили базовую комбинацию AZT+3TC, которая являлась стандартом терапии в течение долгих лет. Потенциальные комбинации см. в Таблице 2.2.

TDF+FTC

По применению комбинации тенофовир + FTC (изначально также 3TC) имеется много убедительных данных. В исследовании 903 комбинация TDF+3TC не только была такой же эффективной, как D4T+3TC, но и характеризовалась более высокой переносимостью (Gallant 2004). После внедрения в практику FTC и появления комбинированных таблетированных препаратов, таких как Трувада®, Атрипла®, а в последнее время Эвиплера®, тенофовир применяется практически только в комбинации с FTC; для комбинации TDF+3TC актуальных аргументов больше нет. В современных исследованиях III/IV фазы наиболее часто применяемой базовой комбинацией НИОТ является TDF+FTC. В исследовании 934, проведенном компанией Gilead (Gallant 2006), осуществлялось сравнение результатов применения базовых комбинаций TDF+FTC и AZT+3TC (в сочетании с эфавирензом), которые получали в общей сложности 509 наивных пациентов. После 48 недель лечения доля пациентов, достигших снижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл, в группе TDF+FTC была выше (80 и 70 % соответственно). Эти значительные различия объяснялись, главным образом, худшей переносимостью комбинации AZT+3TC, прием которой чаще приводил к прекращению терапии (9 и 4 % соответственно). Вирусологические неудачи и мутации резистентности в обеих группах регистрировались одинаково редко. После 144 недель лечения побочные эффекты, связанные с липоатрофией, в группе TDF+FTC встречались реже, чем в группе AZT+3TC (Arribas 2008). В настоящее время также признано превосходство TDF+FTC над ABC+3TC (см. также следующую главу). Таким образом, базовая комбинация TDF+FTC будет продолжать играть важную роль и в будущем, предполагается, что при этом не будет наблюдаться неприятных неожиданностей, связанных с нефротоксичностью препаратов.

ABC+3TC

Одной из наиболее стабильных базовых комбинаций является ABC+3TC, содержащаяся, к примеру, в препарате Кивекса®, который также часто применяется. В двойном слепом, рандомизированном исследовании CNA30024 было установлено, что комбинация ABC+3TC по эффективности аналогична AZT+3TC (DeJesus 2004), а в исследовании ABCDE было установлено, что по эффективности она аналогична D4T+3TC, при этом комбинация ABC+3TC характеризовалась менее выраженной токсичностью (Podzamczer 2006). В последние годы проводилось большое количество рандомизированных исследований по сравнительной оценке ABC+3TC и TDF+FTC как у наивных (ASSERT, ACTG 5202, HEAT),

так и у ранее леченных пациентов (BICOMBO, STEAL), информацию о них также см. в Таблице 2.3.

Следует знать, что существующие данные не являются однотипными. По результатам исследований HEAT и STEAL была установлена абсолютная эквивалентность ABC+3TC, в то время как в исследованиях ACTG 5202, ASSERT и BICOMBO были выявлены некоторые различия, свидетельствующие не в пользу ABC+3TC. При более высокой вирусной нагрузке эффективность TDF+FTC в рамках клинического исследования была несколько выше (Sax 2011), однако новые анализы указывают на то, что это не коррелировало с противовирусной

84 Антиретровирусная терапия (АРТ)

активностью (Grant 2013). На фоне терапии ABC+3TC несколько чаще встречались тяжелые нежелательные явления, однако в таких исследованиях, как BICOMBO или ACTG 5202, разумеется, не проводилось тестирование на HLA, которое четко снижает риск развития РГЧ при приеме абакавира и сегодня входит в стандарт обследования. Следует подчеркнуть, что, несмотря на значительное различие клинических условий, особых различий в эффективности между TDF+FTC и ABC+3TC выявлено не было. Актуальные различия относительно риска развития липодистрофий также отсутствовали (McComsey 2011, Curran 2012).

Таблица 2.3: Рандомизированные исследования по сравнительной оценке TDF+FTC (Трувада®, TVD)

и ABC+3TC (Кивекса®, KVX)

ВН = вирусная нагрузка, количество копий/мл, НЯ = нежелательные явления.

Однако в большом количестве рандомизированных исследований наблюдалось четкое улучшение липидного профиля при замене ABC+3TC на TDF+FTC (Behrens 2012, Campo 2013). При этом на фоне терапии TDF+FTC наблюдалось более выраженное неблагоприятное влияние на плотность костной ткани (Haskelberg 2012, Rasmussen 2012).

AZT+3TC

Во многих более ранних руководствах AZT+3TC была стандартной базовой комбинацией для первичной терапии. Ни одна из других комбинаций не имеет такого обширного опыта применения. Она также имеет благоприятный профиль резистентности: часто возникающая на фоне приема 3TC мутация M184V делает ВИЧ вновь чувствительным к AZT. Комбинация AZT+3TC назначается преимущественно в форме препарата Комбивир®. Несмотря на отсутствие различий в отношении токсичности, выявленных в исследовании гипотезы (Eron 2000), мы убедились на практике, что повышение дозировки AZT в составе препарата Комбивир® с 250 мг до 300 мг может приводить к развитию анемии у некоторых пациентов. В этих случаях имеет смысл попытка назначения AZT+3TC в форме монопрепаратов с целью снижения дозы AZT.

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 85

Комбинация AZT+3TC практически так же эффективна, как AZT+FTC (Benson 2004). В исследовании ACTG 384 было установлено вирусологическое превосходство AZT+3TC над D4T+DDI (Robbins 2003, Shafer 2003), что изначально стало обоснованием для получения данной комбинацией статуса стандартной. В течение последних лет этот статус начал подвергаться сомнению: первоначально считалось, что применение AZT+3TC характеризуется более редким развитием липоатрофии (Molina 1999), однако было установлено, что она всего лишь развивается позже, чем на фоне терапии D4T+DDI. Кроме того, в исследовании 934 было установлено, что эффективность AZT+3TC ниже (прежде всего, за счет более низкой переносимости), чем TDF+FTC (Gallant 2006, Pozniak 2006). В крупном исследовании ACTG комбинация AZT+3TC также характеризовалась худшей переносимостью (Campbell 2011). По-видимому, в сравнении с ABC+3TC, данная терапия вызывает менее выраженное восстановление иммунитета (DeJesus 2004). Таким образом, сегодня терапия AZT+3TC больше не является терапией первого выбора у наивных пациентов, что также обусловлено тем фактом, что для данной комбинации недопустим прием 1 р/сутки. После истечения срока патента в середине 2013 года начало появляться большое количество генерических препаратов.

DDI+3TC (FTC)

В нескольких руководствах данная комбинация также рассматривается как вариант альтернативной терапии, однако количество данных ограничено. Эффективность в целом сравнима с наблюдаемой на фоне приема AZT+3TC, а переносимость в течение 48 недель даже несколько лучше (Berenguer 2008). Тем не менее, ввиду потенциальной долгосрочной токсичности DDI применение данной комбинации рекомендуется только в тех случаях, когда существуют важные факты, свидетельствующие против применения TDF+FTC или

ABC+3TC.

Не рекомендуемые и неэффективные базовые комбинации

Необходимо подчеркнуть, что большинство вышеупомянутых исследований относятся к первичной терапии. У ранее получавших лечение пациентов ее выбор может быть ограничен резистентностью и непереносимостью, в других случаях может потребоваться индивидуальный подбор базовой комбинации. Тем не менее, следует избегать назначения определенных комбинаций: так, согласно клиническим руководствам и другой специализированной информации, однозначно следует избегать таких ранее популярных комбинаций, как D4T+DDI и D4T+3TC. Учитывая современный выбор НИОТ, в настоящее время отсутствуют ситуации, оправдывающие назначение D4T.

Против применения комбинации AZT+DDI свидетельствует необходимость приема DDI натощак (а AZT лучше переносится при приеме с пищей), а также большое количество побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. На основании разветвленных путей развития резистентности назначение AZT+TDF является нецелесообразным, как в рамках первичной терапии, так и у пациентов, ранее получавших лечение.

Комбинация TDF+DDI обладает относительно высокой токсичностью, а в большинстве исследований, проведенных в последнее время, получены данные о ее низкой эффективности (см. также раздел Проблемные вопросы первичной терапии). Применение комбинации TDF+ABC также является потенциально проблематичным ввиду быстрого развития резистентности. Применение комбинаций AZT+D4T и FTC+3TC противопоказано ввиду антагонистичного эффекта препаратов, входящих в их состав.

Альтернирующая терапия по типу «качелей», предусматривающая регулярную замену одной базовой комбинации на другую, в настоящее время не может быть рекомендована, несмотря на то, что в ряде исследований было установлено как минимум отсутствие вредного эффекта данной стратегии (Molina 1999, Martinez-Picado 2003).

86 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Литература по нуклеозидным и нуклеотидным аналогам и их стоимости

Arribas JR, Pozniak AL, Gallant JE, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients: 144-week analysis. J AIDS 2008;47:74-8. Behrens G, Maserati R, Rieger A, et al. Switching to tenofovir/emtricitabine from abacavir/lamivudine in HIVinfected adults with raised cholesterol: effect on lipid profiles. Antivir Ther 2012, 17:1011-20.

Behrens GM, Reiss P. Abacavir and cardiovascular risk. Curr Opin Infect Dis 2010, 23:9-14.

Benson CA, van der Horst C, Lamarca A, et al. A randomized study of emtricitabine and lamivudine in stably suppressed patients with HIV. AIDS 2004, 18:2269-76.

Berenguer J, Gonzalez J, Ribera E, et al. Didanosine, lamivudine, and efavirenz versus zidovudine, lamivudine, and efavirenz for the initial treatment of HIV type 1 infection: final analysis (48 weeks) of a prospective, randomized, noninferiority clinical trial, GESIDA 3903. Clin Infect Dis 2008, 47:1083-92.

Bommenel T, Launay O, Meynard JL, et al. Comparative effectiveness of continuing a virologically effective firstline boosted protease inhibitor combination or of switching to a three-drug regimen containing either efavirenz, nevirapine or abacavir. J Antimicrob Chemother 2011, 66:1869-77.

Bonjoch A, Paredes R, Galvez J, et al. Antiretroviral treatment simplification with 3 NRTIs or 2 NRTIs plus nevirapine in HIV-1-infected patients treated with successful first-line HAART. J AIDS 2005, 39:313-6.

Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of ART-related lipodystrophy. Lancet 1999, 354:1112-5. Campbell T, Smeaton L, Kumarasamy N, et al. Efficacy and Safety of EFV with either Co-formulated 3TC/ZDV or FTC/TDF for Initial Treatment of HIV-1-infected Men and Women in Diverse Multinational Settings: ACTG PEARLS Study. Abstract 149LB, 18th CROI 2011, Boston.

Campo R, Dejesus E, Bredeek UF, et al. SWIFT: Prospective 48-Week Study to Evaluate Efficacy and Safety of Switching to Emtricitibine/Tenofovir From Lamivudine/Abacavir in Virologically Suppressed HIV-1 Infected Patients on a Boosted Protease Inhibitor Containing Antiretroviral Regimen. Clin Infect Dis 2013 Mar 28. Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum W, et al. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. AIDS 2001, 15:1517-26.

Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994, 343:871-81.

Cooper D, Bloch M, Humphries, et al. Simplification with fixed-dosed tenofovir/emtricitabine or abacavir/lamivudine in adults with suppressed HIV replication: the STEAL study, a randomized, open-label, 96-week, non-inferiority trial. Abstract 576, 16th CROI 2009 Montréal.

Crane H, Harrington R, Van Rompaey S, Kitahata M. Didanosine and lower baseline body weight are associated with declining renal function among patients receiving tenofovir. Abstract 780, 13th CROI 2006, Denver. Cruciani M, Zanichelli V, Serpelloni G, et al. Abacavir use and cardiovascular disease events: a meta-analysis of published and unpublished data. AIDS 2011, 25:1993-2004.

Curran A, Martinez E, Podzamczer D, et al. Changes in body composition and mitochondrial DNA in HIV-1- infected patients switching to fixed-dose abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine: a substudy of the BICOMBO Trial. Antivir Ther. 2012 Feb 28. [Epub ahead of print]

Daar ES, Tierney C, Fischl MA, et al. Atazanavir plus ritonavir or efavirenz as part of a 3-drug regimen for initial treatment of HIV-1. Ann Intern Med 2011, 154:445-56.

De la Rosa R, Harris M, Uyeda L, et al. Life-threatening reaction after first ever dose of abacavir in an HIV-1- infected patient. AIDS 2004, 18:578-9.

DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2004, 39:1038-46.

DeJesus E, McCarty D, Farthing CF, et al. Once-daily versus twice-daily lamivudine, in combination with zidovudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive adults with HIV infection. CID 2004, 39:411-8. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996, 348: 283-91.

Ding X, Andraca-Carrera E, Cooper C, et al. No association of abacavir use with myocardial infarction: findings of an FDA meta-analysis. J Acquir Immune Defic Syndr 2012, 61:441-7.

El-Sahly HM. Development of abacavir hypersensitivity reaction after rechallenge in a previously asymptomatic patient. AIDS 2004,18:359-60.

Engsig FN, Gerstoft J, Helleberg M, et al. Effectiveness of antiretroviral therapy in individuals who for economic reasons were switched from a once-daily single-tablet regimen to a triple-tablet regimen. J Acquir Immune Defic Syndr.2014, 66:40713.

Eron JJ, Benoit SL, Jemsek J, et al. Treatment with lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. New Eng J Med 1995, 333:1662.

Fischl MA, Parker CB, Pettinelli C, et al. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome.N Engl J Med 1990; 323:1009-14.

Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, et al. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex.A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1987; 317:185-91.

Fischl MA, Richman DD, Hansen N, et al. The safety and efficacy of zidovudine (AZT) in the treatment of subjects with mildly symptomatic HIV infection.A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1990; 112:727-37.

Frampton JE, Perry CM. Emtricitabine: a review of its use in the management of HIV infection. Drugs 2005, 65:1427-48. Freedberg KA, Losina E, Weinstein MC, et al. The cost effectiveness of combination antiretroviral therapy for HIV disease. NEJM 2001;344:824-31.

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 87

Fux C, Simcock M, Wolbers M, et al. Tenofovir treatment is associated with a decrease in calculated glomerular filtration rates in a large observational cohort. Abstract 834, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006, 354:251-60.

Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA 2004, 292: 191-201.

Gallant JE, Winston JA, DeJesus E, et al. The 3-year renal safety of a tenofovir disoproxil fumarate vs. a thymidine analoguecontaining regimen in antiretroviral-naive patients. AIDS 2008, 22:2155-63.

Galli M, Ridolfo AL, Adorni F, et al. Body habitus changes and metabolic alterations in protease inhibitor-naive HIV-1- infected patients treated with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors. JAIDS 2002, 29: 21-31. Grant PM, Tierney C, Budhathoki C, et al. Early virologic response to abacavir/lamivudine and tenofovir/emtricitabine during ACTG A5202. HIV Clin Trials 2013, 14:284-91.

Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2004, 350:1850-1861.

Hall AM, Hendry BM, Nitsch D, Connolly JO. Tenofovir-associated kidney toxicity in HIV-infected patients: a review of the evidence. Am J Kidney Dis 2011, 57:773-80.

Harrigan PR Stone C, Griffin P et al. Resistance profile of the HIV type 1 reverse transcriptase inhibitor abacavir (1592U89) after monotherapy and combination therapy. JID 2000, 181:912-920.

Harris M, Back D, Kewn S, et al. Intracellular carbovir triphosphate levels in patients taking abacavir once a day. AIDS 2002, 16:1196-7

Haskelberg H, Hoy JF, Amin J, STEAL Study Group. Changes in bone turnover and bone loss in HIV-infected patients changing treatment to tenofovir-emtricitabine or abacavir-lamivudine.PLoS One. 2012;7:e38377. Havlir DV, Gilbert PB, Bennett K, et al. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. AIDS 2001, 15: 1379-88.

Havlir DV, Tierney C, Friedland GH, et al. In vivo antagonism with zidovudine plus stavudine combination therapy. J Infect Dis 2000, 182: 321-5.

Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, et al. Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 2002, 359:1121-2.

Hoy JF, Gahan ME, Carr A, et al. Changes in mitochondrial DNA in peripheral blood mononuclear cells from HIV-infected patients with lipoatrophy randomized to receive abacavir. J Infect Dis 2004, 190:688-92.

Katlama C, Fenske S, Gazzard B, et al. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir-lamivu- dinezidovudine combination tablet): 48 weeks efficacy, safety and adherence results. HIV Medicine 2003, 4: 7986.

Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002, 359:727-32.

Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008, 358:568-79. Mallal SA, John M, Moore CB, James IR, McKinnon EJ. Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection. AIDS 2000, 14:1309-1316.

Martin A, Bloch M, Amin J, et al. Simplification of antiretroviral therapy with tenofovir-emtricitabine or abacavirlamivudine: a randomized, 96-week trial. Clin Infect Dis 2009, 49:1591-601.

Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, et al. Substitution of nevirapine, efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Eng J Med 2003, 349:1036-46.

Martinez E, Arranz JA, Podzamczer D, et al. A simplification trial switching from nucleoside reverse transcriptase inhibitors to once-daily fixed-dose abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine in HIV-1-infected patients with virological suppression. J AIDS 2009;51:290-297.

Martinez E, Arranz JA, Podzamczer D, et al. Efficacy and safety of NRTIs switch to tenofovir plus emtricitabine (vs. abacavir plus lamivudine (Kivexa) in patients with virologic suppression receiving a lamivudine containing HAART: the BICOMBO study. Abstract WESS102, 4th IAS 2007, Sydney.

Martinez E, Milinkovic A, de Lazzari E, et al. Pancreatic toxic effects associated with co-administration of didanosine and tenofovir in HIV-infected adults. Lancet 2004, 364:65-7.

Martinez-Picado J, Negredo E, Ruiz L, et al. Alternation of antiretroviral drug regimens for HIV infection. Ann Intern Med 2003; 139: 81-9.

Mathias AA, Hinkle J, Menning M, Hui J, Kaul S, Kearney BP. Bioequivalence of efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate single-tablet regimen. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:167-73.

Mauss S, Corzillius M, Wolf E, et al. Risk factors for the HIV-associated lipodystrophy syndrome in a closed cohort of patients after 3 years of antiretroviral treatment. HIV Med 2002, 3:49-55.

McComsey GA, Kitch D, Sax PE, et al. Peripheral and central fat changes in subjects randomized to abacavirlamivudine or tenofovir-emtricitabine with atazanavir-ritonavir or efavirenz: ACTG Study A5224s. Clin Infect Dis 2011, 53:185-96.

Miller V, Stark T, Loeliger AE, Lange JM. The impact of the M184V substitution in HIV-1 reverse transcriptase on treatment response. HIV Med 2002, 3:135-45.

Mokrzycki MH, Harris C, May H, et a. Lactic acidosis associated with stavudine administration: a report of 5 cases. CID 2000, 30:198-200.

Molina JM, Chene G, Ferchal F, et al. The ALBI trial: a randomized controlled trial comparing stavudine plus didanosine with zidovudine plus lamivudine and a regimen alternating both combinations in previously untreated patients infected with HIV. J Infect Dis 1999, 180: 351-8.

88 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Molina JM, Journot V, Morand-Joubert L, et al. Simplification therapy with once-daily emtricitabine, didanosine, and efavirenz in HIV-1-infected adults with viral suppression receiving a protease inhibitor-based regimen: a randomized trial. J Infect Dis 2005, 191:830-9.

Molina JM, Marcelin AG, Pavie J, et al. Didanosine in HIV-1-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebo-controlled trial. J Infect Dis 2005, 191:840-7.

Moyle G, Boffito M. Unexpected drug interactions and adverse events with antiretroviral drugs. Lancet 2004, 364:8-10. Moyle GJ, Dejesus E, Cahn P, et al. Abacavir once or twice daily combined with once-daily lamivudine and efavirenz for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults: results of the ziagen once daily in antiretroviral combination study. J AIDS 2005;38:417-425.

Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection. J Inf Dis 2002, 185:1251-1260.

Piscitelli SC, Gallicano KD. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. N Engl J Med 2001, 344:984-96. Post FA, Moyle GJ, Stellbrink HJ, et al. Randomized comparison of renal effects, efficacy, and safety with oncedaily abacavir/lamivudine versus tenofovir/emtricitabine, administered with efavirenz, in antiretroviral-naive, HIV-1-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. J AIDS 2010, 55:49-57.

Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixeddose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic, immunologic, and morphologic changes—a 96-week analysis. J AIDS 2006; 43: 535-40.

Rasmussen TA, Jensen D, Tolstrup M, et al. Comparison of bone and renal effects in HIV-infected adults switching to abacavir or tenofovir based therapy in a randomized trial. PLoS One 2012 ; 7:e32445.

Robbins BL, Srinivas RV, Kim C, et al. Anti-HIV activity and cellular metabolism of a potential prodrug of the acyclic nucleoside phosphonate 9-R-(2-PMPA), Bis PMPA. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:612-7. Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2293-303.

Rousseau FS, Wakeford C, Mommeja-Marin H, et al. Prospective randomized trial of emtricitabine versus lamivudine shortterm monotherapy in HIV-infected patients. J Infect Dis 2003;188:1652-8.

Saag MS, Cahn P, Raffi F, et al. Efficacy and safety of emtricitabine vs stavudine in combination therapy in antiretroviralnaive patients: a randomized trial. JaMa 2004, 292:180-9.

Sabin CA, Worm SW, Weber R, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008, 371:1417-1426.

Sabin CA, Reiss P, Ryom L, et al. Is there continued evidence for an association between abacavir and myocardial infarction risk? Abstract 747LB, 21st CROI 2014, Boston.

Sax PE, Tierney C, Collier AC, et al. Abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine for initial HIV-1 therapy. NEJM 2009, 361:2230-40.

Sax PE, Tierney C, Collier AC, et al. Abacavir/lamivudine versus tenofovir DF/emtricitabine as part of combination regimens for initial treatment of HIV: final results. JID 2011, 204:1191-201.

Schaaf B, Aries SP, Kramme E, et al. Acute renal failure associated with tenofovir treatment in a patient with AIDS. CID 2003, 37:e41-3.

Scherzer R, Estrella M, Li Y, Deeks SG, Grunfeld C, Shlipak MG. Association of tenofovir exposure with kidney disease risk in HIV infection.AIDS.2012 Feb 4. [Epub ahead of print]

Sendi PP, Bucher HC, Harr T, et al. Cost effectiveness of HAART in HIV-infected patients. Swiss HIV Cohort Study. AIDS 1999, 13:1115-22.

Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2304-15.

Shah SS, Rodriguez T, McGowan JP. Miller Fisher variant of Guillain-Barre syndrome associated with lactic acidosis and stavudine therapy. Clin Infect Dis 2003, 36:e131-3.

SMART. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. AIDS 2008, 22:F17-F24.

Smith KY, Patel P, Fine D, et al. Randomized, double-blind, placebo-matched, multicenter trial of abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine with lopinavir/ritonavir for initial HIV treatment. AIDS 2009, 23:1547-56.

Sosa N, Hill-Zabala C, Dejesus E, et al. Abacavir and lamivudine fixed-dose combination tablet once daily compared with abacavir and lami-vudine twice daily in HIV-infected patients over 48 weeks (ESS30008, SEAL). J AIDS 2005, 40:422-7. Staszewski S, Hill AM, Bartlett J, et al. Reductions in HIV-1 disease progression for zidovudine/lamivudine relative to control treatments: a meta-analysis of controlled trials. AIDS 1997, 11:477-483.

Staszewski S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral naïve HIV-infected adults: a randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-1163.

Stellbrink HJ, Orkin C, Arribas JR, et al. Comparison of changes in bone density and turnover with abacavirlamivudine versus tenofovir-emtricitabine in HIV-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. Clin Infect Dis 2010, 51:96372.

Stoll M, Claes C, Schulte E, et al. Direct costs for the treatment of HIV-infection in a German cohort after the introduction of HAART. Eur J Med Res 2002, 7:463-471

Stoll M, Kollan C, Bergmann F, et al. Calculation of Direct Antiretroviral Treatment Costs and Potential Cost Savings by Using Generics in the German HIV ClinSurv Cohort. PLoS One 2011, 6:e23946. PMID: 219316269 Suo Z, Johnson KA. Selective inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by an antiviral inhibitor, (R)-9-(2- Phosphonylmethoxypropyl)adenine. J Biol Chem 1998, 273:27250-8.

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 89

Taburet AM, Piketty C, Chazallon C, et al. Interactions between atazanavir-ritonavir and tenofovir in heavily pretreated human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:2091-6. Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4positive cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1990; 322:941-9.

Young J, Schäfer J, Fux CA, et al. Renal function in patients with HIV starting therapy with tenofovir and either efavirenz, lopinavir or atazanavir. AIDS 2012, 26:567-575.

90 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Механизм действия

ННИОТ были впервые описаны в 1990 году. Целевым ферментом, как и для нуклеозидных аналогов, является обратная транскриптаза. Тем не менее, ННИОТ не выступают в качестве «ложного» строительного материала, а напрямую и неконкурентно связываются с данным ферментом в непосредственной близости от участка присоединения нуклеозидов, выполняющих функцию субстрата. Так образуется комплекс, блокирующий участок связывания обратной транскриптазы, обладающий каталитической активностью. В результате снижается способность данного участка к связыванию нуклеозидов; полимеризация значительно замедляется, репликация вируса тормозится. В отличие от НИОТ, ННИОТ не нуждаются во внутриклеточной активации.

Три препарата ННИОТ первого поколения: невирапин, делавирдин и эфавиренз – появились на рынке в период с 1996 по 1998 год. Несмотря на то, что в ходе исследований ACTG 241 и INCAS, проведенных ранее, уже было установлено превосходство трехкомпонентной нуклеозидной терапии над двухкомпонентной (D'Aquila 1996, Raboud 1999, Conway 2000), «старт» ННИОТ был менее ярким и не так широко освещался СМИ, как внедрение ИП. Это было обусловлено ранее сделанными наблюдениями о том, что функциональная монотерапия ННИОТ или простое добавление ННИОТ к утратившей эффективность схеме лечения практически не дает положительного эффекта. Кроме того, на начальном этапе не было возможности правильно подойти к решению проблемы резистентности: ННИОТ характеризуются не только крайне высокой частотой развития резистентности, она также может развиваться значительно быстрее, чем при применении других препаратов, и часто развивается одновременно к нескольким ННИОТ. На фоне недостаточности подавления репликации вируса, которое наступает крайне медленно, благополучно формируется перекрестная резистентность (Cozzi-Lepri 2012). К настоящему моменту описаны случаи развития резистентности даже у женщин, однократно получавших невирапин в рамках профилактики передачи инфекции от матери ребенку. Согласно результатам крупных исследований, частота возникновения мутаций резистентности к ННИОТ на фоне перинатальной монопрофилактики невирапином, иногда предусматривающей однократный прием препарата, составляет от 14 % до внушающих опасение 65 % (Cunningham 2002, Jourdain 2004, Johnson 2005). Это может привести к ухудшению результатов последующего применения ННИОТ (Lockman 2010, Boltz 2012). Резистентность к ННИОТ развивается быстрее, чем можно было бы подумать! Возможно, этому способствует длительный период полувыведения препаратов (Muro 2005), из-за которого при необходимости перерыва в лечении отмена ННИОТ должна выполняться за несколько дней до отмены других лекарственных препаратов (см. раздел Перерывы в лечении). При однократной регистрации факта развития резистентности, препарат класса ННИОТ должен быть отменен, чтобы не вызывать дальнейшего формирования мутаций. Отмена ННИОТ не приводит к иммунологическим или вирусологическим изменениям (Piketty 2004), поскольку при наличии мутаций резистентности к ННИОТ репликационная способность ВИЧ не снижается, как это наблюдается при наличии некоторых мутаций резистентности к ИП или НИОТ. В Европе частота резистентности к ННИОТ передаваемого вируса в настоящее время составляет около 2-3 % (Vercauteren 2009), в связи с чем до начала терапии должен выполняться тест на наличие резистентности.

Несмотря на наличие подобных проблем резистентности, было установлено, что ННИОТ крайне эффективны при применении в комбинации с нуклеозидными аналогами. По своему иммунологическому и вирусологическому эффекту у наивных пациентов ННИОТ как минимум эквивалентны ИП (Torre 2001, Robbins 2003, MacArthur 2006, Riddler 2008, Daar 2011, DeJesus 2011, Soriano 2011). Тем не менее, в отличие от ИП, до настоящего времени не доказан положительный эффект ННИОТ в отношении клинических конечных точек, данное допущение применялось исключительно в исследованиях по вспомогательным маркерам.

6.2. Классы лекарственных средств, обзорная информация об отдельных препаратах 91

Кроме того, эффект ННИОТ у ранее получавших лечение пациентов, вероятно, несколько слабее, чем эффект ИП (Yazdanpanah 2004).

Небольшое количество принимаемых таблеток и в целом хорошая переносимость привели к тому, что невирапин и эфавиренз стали важными компонентами антиретровирусной терапии и во многом опередили ИП. С появлением рилпивирина в 2011 году для первичной терапии стал доступен еще один препарат класса ННИОТ.

Результаты большого количества рандомизированных исследований по невирапину и эфавирензу показали, что при выраженном подавлении репликации вируса возможна замена ИП на ННИОТ. Иногда противовирусная активность была даже выше, чем при продолжении схемы терапии на основе ИП (см. раздел Когда следует менять схему АРТ?).

Все ННИОТ метаболизируются при участии системы цитохрома P450. Невирапин является индуктором, а эфавиренз – как индуктором, так и ингибитором изоферментов системы цитохрома P-450. К примеру, при применении комбинации эфавиренза и лопинавира лекарственное взаимодействие является настолько сильным, что необходима коррекция дозы эфавиренза. В то время как делавирдин сегодня по различным причинам не играет никакой роли в АРТ (см. ниже), а этравирин используется только в рамках резервной терапии, невирапин и эфавиренз сохраняют абсолютно равноправные позиции (Mbuagbaw 2010). В конце 2011 года класс ННИОТ пополнился рилпивирином, активность которого в большом количестве рандомизированных исследований была сравнима с эфавирензом, однако данный препарат не показан к назначению у пациентов с высоким уровнем виремии (см. ниже).

Исследование 2NN («Исследование по двойной ненуклеозидной терапии») было направлено на сравнительную оценку невирапина и эфавиренза в рамках крупного рандомизированного исследования (Van Leth 2004). В общей сложности 1216 пациентов в дополнение к базовой комбинации D4T+3TC получали невирапин в дозе 1 x 400 мг, невирапин в дозе 2 x 200 мг, эфавиренз в дозе 1 x 600 мг или эфавиренз в дозе 1 x 800 мг в сочетании с невирапином в дозе 1 x 400 мг. Единственное значительное вирусологическое отличие заключалось в превосходстве групп, получавших эфавиренз, над группой, получавшей два ННИОТ, что приписывалось, прежде всего, повышению токсического эффекта в последнем случае. Кроме того, в группе, получавшей невирапин в дозе 1 x 400 мг, тяжелые побочные эффекты со стороны печени наблюдались чаще, чем в группе эфавиренза, при этом невирапин оказывал более благоприятное влияние на липидный профиль. Однако при приеме невирапина 1 раз в сутки проявления гепатотоксичности наблюдались практически исключительно в одном из медицинских центров Таиланда (Storfer 2005). В то же время в одном из рандомизированных исследований по приему невирапина 1 раз в сутки усиления гепатотоксичности не наблюдалось (Podzamczer 2008). Кроме того, в подисследовании рандомизированного исследования FIRST между эфавирензом и невирапином не было выявлено различий в отношении вирусологической эффективности (van den Berg 2008). При применении ультрачувствительного анализа в небольшом исследовании было установлено, что на фоне приема невирапина частота снижения вирусной нагрузки ниже порога количественного определения (1 копия/мл) была выше, чем на фоне приема эфавиренза (Haim-Boukobza 2011). У пациентов с туберкулезом эффективность невирапина, напротив, была ниже, чем у эфавиренза (Bonnet 2013). Появление этравирина в 2008 году открыло эру ННИОТ второго поколения, которые, в отличие от невирапина или эфавиренза, могут применяться при резистентности к ННИОТ.

Отдельные лекарственные средства

Невирапин (Вирамун®) в 1997 году стал первым разрешенным к применению препаратом класса ННИОТ, комбинация с AZT+DDI вообще стала старейшей трехкомпонентной комбинацией (D'Aquila 1996). Согласно данным ранних рандомизированных исследований, по своей эффективности невирапин был аналогичен индинавиру (van Leeuwen 2003) и даже имел тенденцию к превосходству над нелфинавиром (Podzamczer 2002). В крупном

92 Антиретровирусная терапия (АРТ)

исследовании ARTEN, а также в исследовании NEWART его вирусологическая эффективность была сравнима с эффективностью атазанавира/r (DeJesus 2011, Soriano 2011). Тем не менее, в некоторых исследованиях на фоне приема невирапина наблюдалось некоторое повышение частоты вирусологических неудач, к примеру, по сравнению с приемом лопинавира/r. Это было особенно характерно для проблемных ситуаций, таких как одновременное лечение туберкулезной инфекции или предшествующий однократный прием невирапина в рамках профилактики передачи инфекции (Boltz 2011, Swaminathan 2011, Clumeck 2012).

Невирапин характеризуется крайне хорошей переносимостью на протяжении длительного времени и оказывает благоприятное действие на липидный профиль (Van der Valk 2001, Van Leth 2004). В исследовании ARTEN невирапин показал даже более высокие результаты, чем атазанавир/r (Podzamczer 2011), в другом рандомизированном исследовании было зафиксировано улучшение липидного профиля после замены эфавиренза на невирапин (Parienti 2007). Однако вопрос о том, помогает ли это предотвращать сердечно-сосудистые осложнения, остается неясным.

Частота повышения печеночных проб при приеме невирапина достигает 20 %, в редких случаях данное нежелательное явление может быть тяжелым. Поэтому данный препарат всегда должен применяться с осторожностью, а во время первых 8 недель терапии необходим контроль трансаминаз каждые 2 недели. Экзантема (сыпь) встречается с частотой 15-20 %, частота возникновения потребности в отмене препарата при этом достигает 7 % (Miller 1997). Применение антигистаминных препаратов или стероидов не обеспечивает профилактику появления сыпи (GESIDA 2004, Launay 2004). При изолированной сыпи или изолированном повышении уровня трансаминаз (до 5-кратного превышения нормы) терапию часто можно продолжать. Однако при наличии обоих симптомов необходимо соблюдать осторожность! При наличии сыпи в сочетании с повышением уровня трансаминаз даже легкой степени (превышение нормы более чем в 2 раза) рекомендуется отмена препарата. Первые 18 недель являются критическим периодом, однако проявления гепатотоксичности могут возникать и позже (Sulkowski 2002). Пациенты с хроническим гепатитом относятся к группе риска, так же как и женщины с низкой массой тела (Sulkowski 2000, Sanne 2005, Kappelhoff 2005).

Риск может повышаться даже при хорошем иммунном статусе. Для женщин, имеющих уровень клеток CD4 выше 250/мкл риск повышается в 12 раз (11 % в сравнении с 0,9 %), у мужчин риск повышается начиная с уровня CD4 400 клеток/мкл (6,3 % в сравнении с 1,2 %). Несмотря на то, что в некоторых исследованиях взаимосвязи с иммунным статусом выявлено не было (Manfredi 2006, Wolf 2006, Chu 2010), прием невирапина у наивных пациентов не следует начинать при уровне CD4, превышающем вышеуказанные показатели. У пациентов, ранее получавших лечение, замена другого препарата на невирапин при повышенном уровне CD4, напротив, не сопровождается повышением риска (Mocroft 2007, De Lazzari 2008, Wit 2008). В 2010 году EMEA внесла изменения в специальную информацию, которая предусматривала возможность замены на невирапин при снижении вирусной нагрузки ниже 50 копий/мл, независимо от количества клеток CD4+.

Вероятно, существует генетическая предрасположенность – описана взаимосвязь побочных эффектов невирапина с носительством определенных генных вариантов системы HLA (Martin 2005) и переносчиков лекарственных препаратов (Haas 2006, Ritchie 2006). Разумеется, до настоящего времени отсутствует метод анализа, который может позволить надежно прогнозировать непереносимость препарата (Yuan 2011). Часто наблюдается повышение уровня γ-ГГТП, по поводу которого может возникать ошибочное подозрение на избыточное употребление спиртных напитков.

После получения результатов исследований, проведенных как на наивных, так и на ранее получавших лечение пациентах (Gathe 2011, Arasteh 2012), в 2011 году была разрешена к применению лекарственная форма невирапина замедленного высвобождения («ретард»), которую допустимо принимать 1 раз в сутки. Однако в первые 14 дней все же требуется