Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)-1

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 251

ГЛАВА 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома

Наряду с классическими симптомами АФС авторы включили в пере чень клинических признаков АФС сетчатое ливедо, язвы голеней и гемо литическую анемию, а в качестве серологического критерия предложили использовать определение только IgG аКЛ. Формулировка диагноза пре дусматривает следующие варианты АФС: "определенный", "вероятный" и "сомнительный". По мнению авторов, необходимость выделения этих ва риантов АФС обусловлена, во первых, гетерогенностью АФС, которая от ражена в различном количестве признаков, необходимых для постановки диагноза АФС с разной вероятностью; во вторых, наличием определенных методических трудностей при определении ВА, в первую очередь связан ных с недостаточной стандартизацией лабораторных методов.

В 1999 году были разработаны международные предварительные кри терии АФС, в создании которых приняли участие наиболее авторитетные ученые, занимающиеся этой проблемой5 (таблица 9.3).

Таблица 9.3. Предварительные критерии АФС5

Клинические критерии

Тромбоз сосудов

(а)Один или более эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов, кровоснабжающих любой орган и ткань. За исключением тром боза поверхностных вен, тромбоз должен быть подтвержден с помощью ангио граффии, допплеровского исследования сосудов или морфологически. При морфологическом исследовании признаки тромбоза должны наблюдаться при отсутствии выраженной воспалительной инфильтрации сосудистой стенки

Акушерская патология

(а)Один или более эпизодов необъяснимой гибели морфологически нормального плода до 10 недель беременности или

(б)Один или более эпизодов преждевременной гибели морфологически нормаль ного плода до 34 недель беременности в связи с выраженной преэклампсией или эклапсией или тяжелой плацентарной недостаточностью или

(в)Три и более эпизодов необъяснимых, последовательно развивающихся спонтан ных аборта до 10 недель беременности при исключении анатомических и гормо нальных нарушений у матери и хромосомных нарушений у матери и отца

Лабораторные критерии

• Антитела к кардиолипину классов IgG или IgM в сыворотке в средних или высоких титрах, определенные по крайней мере дважды на протяжении 6 недель с помо щью стандартизованного иммуноферментного метода, позволяющего выявлять β2 гликопротеинзависимые антитела.

251

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 252

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

• Волчаночный антикоагулянт, выявляемый в плазме по крайней мере дважды на протяжении 6 недель стандартизованным методом, включающим следующие этапы:

(а)Удлинение фосфолипидзависимого свертывания крови при использовании скринингового теста (АЧТВ, каолиновый тест, тест с ядом гадюки Рассела, про тромбиновое время, текстариновое время)

(б)Отсутствие нормализации времени свертывания крови по данным скрининговых тестов при смешивании с нормальной, лишенной тромбоцитов плазмой

(в)Нормализация удлиненного времени свертывания крови при добавлении избыт ка фосфолипидов

(г)Исключение других коагулопатий (наличия в крови ингибиторов фактора VIII или гепарина)

Примечание: Для постановки диагноза АФС необходимо выявление по крайней мере 1 клинического

и1 лабораторного критериев

Впервую очередь критерии разрабатывались как инструмент от бора пациентов с достоверным АФС для клинических и научных ис следований. В их число включены только те клинические и лабора торные признаки, которые лучше всего позволяют охарактеризовать пациентов с АФС в процессе проспективного наблюдения и обосно ваны материалами экспериментального моделирования АФС. Они не всегда подходят для постановки диагноза и проведения терапии у конкретных больных6. Лабораторные критерии основаны на мате риалах международных конференций по стандартизации определе ния аКЛ7 и ВА8 (глава 8). Низкопозитивный уровень аКЛ не вклю чен в критерии, поскольку результаты определения низких титров аКЛ существенно варьируют (по данным разных лабораторий) и плохо коррелируют с клиническими проявлениями АФС7, 9. В число критериев АФС также не вошла тромбоцитопения, поскольку оста ется неясным, в каких случаях можно ставить диагноз АФС при на личии только тромбоцитопении у аФЛ позитивных пациентов при отсутствии тромбозов и/или акушерской патологии (глава 7).

Не исключено, что в дальнейшем в число критериев АФС будут вклю чены и другие клинические проявления и лабораторные нарушения. Еще в 1998 г. J.C. Piette и соавт.10 предложили выделять так называемые "ма

лые" клинические и лабораторные критерии (в отличие от международ

252

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 253

ГЛАВА 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома

ных, или "больших") и провести тщательную оценку их значения в про спективных исследованиях (таблица 9.4).

Таблица 9.4. "Малые" критерии АФС

По мнению авторов, необходимо оценить целесообразность выделе ния "вероятного АФС" (>1 "большого" клинического + >1 "малого" лабо раторного критериев или/и > 2 "малых" клинических + >1 "большого" ла бораторного критериев) и "возможного" АФС (>1 "малого" клинического + >1 "большого" лабораторного критериев).

По нашим данным11, полученным в процессе многолетнего наблюде ния за большой группой больных, у многих пациентов с аФЛ выявляют

ся разнообразные дополнительные признаки АФС (таблица 9.5).

253

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 254

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

9.5. Частота клинических и лабораторных проявлений, с аФЛ у 260 пациентов с СКВ

что выделение "вероятного" и "возможного" вариантов полезно для более ранней диагностики синдрома (таблица 9.6).

9.6.Частота АФС у 169 больных СКВ по классификационным D. AlarconBSegovia11

нашему мнению, наличия одного классического признака АФС тромбозы) в сочетании с высокими титрами IgG аКЛ и ВА для постановки диагноза "определенный" АФС, особенно у

и детей (глава 7).

254

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 255

ГЛАВА 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома

Чувствительность и специфичность критериев АФС оценивали лишь в единичных исследованиях. M.D. Lockshin и соавт.12 ретроспективно проанализировали чувствительность и специфичность критериев у 243 пациентов с первичным АФС и вторичным АФС на фоне СКВ. Они под твердили, что эти критерии обладают высокой чувствительностью, спе цифичностью, а также позитивной и негативной предсказательной цен ностью. В 23 случаях отмечены ложноположительные результаты (диа гноз первичного АФС, установленный авторами). У этих пациентов вы являлись "малые" критерии АФС (по классификации J.C. Piette), напри мер, сетчатое ливедо, тромбоцитопения, низкопозитивные титры IgG и IgM аКЛ, или IgA аКЛ, или аβ2 ГП I. У части пациентов диагностирован серонегативный синдром Снеддона. По мнению авторов, тромбоцитопе ния, IgA аКЛ, биологическая ложноположительная реакция Вассермана нередко способствовали постановке диагноза АФС, в то время как низ кие титры IgG и IgM аКЛ, гемолитическая анемия, преэклампсия и 1—2 эпизода выкидышей на ранних сроках беременности не обладали диа гностической ценностью.

Сходные данные получены M. Weber и соавт.13, которые ретроспективно оценивали 108 пациентов с АФС (39 с первичным и 69 со вторичным) и 70 пациентов с СКВ. Авторы показали, что у 22 пациентов (20%) из 108, в том числе у 8 больных (21%) с первичным АФС и 14 больных (20%) со вторич ным АФС, обнаружены симптомы, не вошедшие в критерии диагностики АФС, — сетчатое ливедо и тромбоцитопения. В целом чувствительность критериев для АФС составила 80%, для первичного АФС (при сравнении с СКВ) — 79% и для вторичного АФС (по сравнению с СКВ) — 80%.

По мнению M. Petri и соавт.14, в критерии диагностики АФС следует включить поражение клапанов сердца (утолщение створок, вегетации), в то время как преэклампсия, задержка роста плода, хорея, поперечный миелит и тромбоцитопения не должны входить в критерии диагноза.

В последние годы широко обсуждается существование так называе мого серонегативного АФС15. Это связано с несколькими обстоятельст вами. Во первых, хотя в целом риск развития АФС существенно возра стает у пациентов с высоким уровнем аКЛ (глава 8), связь между титра

ми аФЛ и тяжестью АФС прослеживается далеко не во всех случаях.

255

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 256

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

у многих пациентов с достоверным АФС увеличение титров только эпизодически, и тромбозы могут рецидивиро пациентов с отрицательными результатами определения аФЛ. Са "серонегативный" нередко используется в ревматологии для определенных подтипов ревматических заболеваний, серонегативный (по ревматоидному фактору) вариант РА или (по антинуклеарному фактору) вариант СКВ. G.R.V.

и M.A. Khamashta15 описали три возможных ситуации, которые учитывать при подозрении на серонегативный АФС. Во первых, другой коагулопатии, клинические признаки которой напо симптомы АФС. Во вторых, невозможность выявлять весь воз спектр антител, реагирующих с фосфолипидами и белковыми или изотипов антител (глава 8), с помощью стандартных методов определения аФЛ. Например, у некоторых паци в крови присутствует только IgA аКЛ. В третьих, при АФС неред колебания титров аФЛ. Это значит, что пациенты, кото

одни периоды заболевания имели высокопозитивные титры анти другие могут быть стойко аФЛ негативными. По данным авторов, антител к другим фосфолипидам или фосфолипидсвязыва белкам16, а также выявление IgA аКЛ17 имеет не очень большое значение для выявления ложной серонегативности при

ипоэтому целесообразно использовать дополнительные тесты определение аβ2 ГП I) (глава 8), а также совершенствовать ла диагностику АФС в целом. В настоящее время диагноз "серо АФС" ставится с очень большой осторожностью, после ис всех других возможных тромбофилий. Существование сероне подтипа АФС также должно быть подтверждено длительными

исследованиями.

тяжелой формой АФС является катастрофический АФС (глава 7). очень редко, что затрудняет проведение широкомасштаб исследований. Поэтому разработка стандартизован (диагностических) критериев катастрофического представляет очень сложную задачу18. Тем не менее недавно были

предварительные классификационные критерии, согласно

256

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 257

ГЛАВА 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома

которым выделяют 2 диагностические категории — достоверный катастро фический АФС и вероятный катастрофический АФС (таблица 9.7).

Таблица 9.7. Предварительные классификационные критерии катастрофического АФС19

1.Поражение не менее 3 органов, систем и/или тканей*

2.Одномоментное развитие клинико лабораторных нарушений в течение менее 1 недели

3.Гистологическое подтверждение окклюзии мелких сосудов по крайней мере в одном органе/ткани**

4.Лабораторное подтверждение АФС, основанное на обнаружении аФЛ (ВА, и/или аКЛ, и/или аβ2 ГП I)***

Определенный катастрофический АФС

—наличие у больного всех 4 критериев Вероятный катастрофический АФС

—все 4 критерия, но поражение только 2 органов, систем и/или тканей

—все 4 критерия, но при отсутствии лабораторного подтверждения наличия аФЛ по крайней мере через 6 недель после получения положительных резуль татов первого исследования (вследствие ранней гибели пациентов, которым ранее не проводилось определение аФЛ)

—1, 2 и 4 критерия

—1, 3 и 4 критерия в сочетании с развитием третьего тромбоза за период более 1 недели, но менее 1 месяца, несмотря на антикоагулянтную терапию

* Обычно окклюзию сосудов подтверждают с помощью инструментальных методов (ангиография, допп леровское исследование). Подтверждением поражения почек служит повышение уровня креатинина на 50% от исходного, тяжелая системная артериальная гипертония (>180/100 мм рт. ст.) и/или выражен ная протеинурия (>500 мг/24 ч)

**Должен присутствовать тромбоз, хотя не исключаются признаки васкулита

***Если у пациента ранее не был диагностирован АФС, для лабораторного подтверждения необходимо по

крайней мере двукратное выявление аФЛ в течение 6 недель (не обязательно во время ярких клиниче ских проявлений) согласно классификационным критериям АФС5

Дифференциальная диагностика АФС

При АФС наблюдаются многочисленные "псевдосиндромы", которые могут имитировать васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др.20, 21 (таблица 9.8).

АФС следует заподозрить при наличии:

•тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивиру ющих, с необычной локализацией), тромбоцитопении, акушерской патологии у лиц молодого и среднего возраста при отсутствии факто

ров риска возникновения этих патологических состояний;

257

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 258

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

тромбозе у новорожденных; кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами;

повышенного АЧТВ при скриннинговом исследовании.

9.8. Заболевания, с которыми необходимо дифференцировать АФС21

258

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 259

ГЛАВА 9. Критерии диагностики и дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома

Определенные проблемы возникают при дифференциальной диа гностике АФС и системных васкулитов. В таблице 9.9 приведены основ ные синдромы, которые встречаются как при васкулитах (а также других патологических состояниях), так и при АФС, и существенно затрудняют постановку диагноза.

Таблица 9.9. Заболевания, с которыми необходимо дифференцировать поражение сосудов при АФС

259

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 260

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

врожденный или приобретенный дефицит естественных ДВС#синдром

260