Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

1, 2012

Цель публикации. Предоставить современные

The aim of the publication. To present the modern

RU

данные об особенностях болевой чувствительно-

data on pain sensitivity at pancreatic lesion, interrela-

сти при поражении поджелудочной железы (ПЖ),

tion of mechanisms of inflammation and nociception,

взаимосвязи­ механизмов воспаления и ноцицепции,

to determine main directions in pain relief at chronic

определить основные направления в устранении

pancreatitis (CP),.to demonstrate potentials of modern

VESTI

боли при хроническом панкреатите (ХП), показать

enzyme preparations for this purpose.

возможности использования для этого современных

Original points. Chronic pancreatitis is characteri­

ферментных препаратов.

-

zed by resistant pain in comparison to other gastroen-

Основные положения. Хронический панкреа

terological diseases. Abdominal pain determines quality

тит – заболевание, которое проявляется особенно

of life of CP patient to the highest degree of all other

.

symptoms. It can be related to intraductal hyperten-

упорной болью по сравнению с другой гастроэнте-

рологической патологией. Боль в животе вMнаиболь-

sion caused both by pancreatic juice outflow obstruc-

шей степени среди прочих симптомов определяет

tion, and by increased volume as a result of activated

качество жизни больного ХП. Она может быть свя-

stimulation. Intrapancreatic parenchymal pressure is

зана с внутрипротоковой гипертензией, вызванной

increased exceeding perfusion pressure of pancreatic

как нарушением оттока панкреатического сока, так

capillaries that causes ischemia.

и с повышением его объема в результате усиленной

At CP there is sensitization to pain. Histological study

стимуляции. ДавлениеWWWв паренхиме ПЖ повышается

frequently reveals signs of neural damage, inflammatory

выше давления перфузии панкреатических капилля-

mediators often can act as pain mediators. Sensitization

ров и развивается ишемия.

affect not only nerve terminals, but neurones of spinal

При ХП возникает сенситизация к боли. Гисто­

cord and brain as well. Patients develop plastic changes

логическое исследование часто выявляет признаки

in central nervous system as well, i.e. «remodeling»,

повреждения нервов, медиаторы воспаления неред-

enhancing pain perception. This may cause pain per-

ко могут служить медиаторами боли. Процессы сен-

sistance after block of peripheral nociceptive pathways

ситизации затрагивают не только нервные оконча-

or after total pancreatectomy («pancreatic pain in the

ния, но и нейроны, располагающиеся в спинном

without the pancreas»).

и головном мозге. У больных возникают пластиче-

The CP diagnosis should be based on revealing of

ские изменения и в центральной нервной системе –

irreversible changes of the pancreas by modern radio-

«ремоделирование», усиливающее восприятие боли.

logical diagnostic methods: pancreatic enlargement

С этим может быть связано сохранение боли после

1,5 times and more, dilation, presence of strictures or

прерывания периферических путей нервной переда-

severe irregularity of main pancreatic duct, calcification

чи или после тотальной панкреатэктомии («панкреа-

or parenchymal atrophy. It is also important to detect

тическая боль без поджелудочной железы»).

prominent ductal changes (strictures, stones), requir-

Диагноз ХП должен базироваться на выявлении

ing endoscopic or surgical treatment as promptly as

необратимых изменений ПЖ с помощью современ-

possible.

64

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1, 2012

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

ных лучевых методов диагностики: увеличение раз-

Medical treatment of pain includes, first of all, elimi-

меров более чем в 1,5 раза, расширение, стриктуры

nation of toxic factors and stimulations of pancre-

или выраженная неравномерность просвета вирсун-

atic secretion. Smoking cessation is important no less.

гова протока, кальцификация или атрофия парен-

Pancreatic enzymes represents the basis of pharma-

химы. Также важно максимально быстро выявить

ceutical treatment nowadays. Their application is based

грубые протоковые изменения (стриктуры, конкре-

on multiple negative feedback mechanisms involved in

менты), требующие эндоскопического или хирурги-

pancreatic secretion regulation. The high contents of

ческого лечения.

proteases in the drug «Ermital» allows to relieve pain

Медикаментозная терапия в целях купирования

effectively, reduce number of taken capsules per day.

боли включает в себя прежде всего прекращение

Absence of phthalates, which can be dangerous at

воздействия токсических факторов и стимуляции

pregnancy, in microtablets coating is major advantage.

секреции поджелудочной железы. Не меньшее зна-

Besides enzymes, antisecretory drugs represent

чение имеет отказ от курения. Препараты панкреа­

another integral component of CP patients treatment.

тических ферментов являются основой медикамен-

Many patients require prescription of analgetics.

тозного лечения в настоящее время. Их приме-

Tramadol and propoxyphene to acetaminophen combi-

нение основано на существовании многочислен-

nation are used most often. Development of TRPV4 and

ных механизмов отрицательной обратной связи,

TRPA1A ionic channels blockers is perspective direction

которые обеспечивают регуляцию панкреатической

in pancreatic pain relief.

секреции. Высокое содержание протеаз в препа-

Conclusion. Drug therapy of pancreatic pain is

рате «Эрмиталь» позволяет эффективно купиро-

based on digestive enzymes, antisecretory and anal-

вать боль, сократить число принимаемых капсул.

getic agents.

Важным преимуществом является и отсутствие в его

Key words: pancreatitis, pancreatic pain.

оболочке микротаблеток фталатов, которые могут

быть опасны при беременности.

Помимо ферментов другим неотъемлемым ком-

RU

понентом лечения больных ХП являются препара-

.

ты, снижающие желудочную секрецию. У многих

пациентов возникает необходимость в назначении

анальгетических средств. Чаще всего используют

VESTI

трамадол, а также сочетание пропоксифена с аце-

таминофеном. Перспективным направлением в раз-

работке средств для купирования панкреатической

-

боли является создание блокаторов ионных каналов

TRPV4 и TRPA1.

.

Заключение. Основой медикаментозной тера-

пии панкреатической боли служат ферментныеMпре-

WWW

параты, антисекреторные и анальгетические сред-

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

65

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

1, 2012

и нередко рвотой, не приносящей облегчения.

с повышением его объема в результате усиленной

При этом отсутствует какой-либо стереотип боли,

секреции холецистокинина (при ХП он повы-

патогномоничный или хотя бы типичный для этого

шает продукцию не столько ферментов, сколько

заболевания, который можно было бы назвать

жидкой части сока). Давление повышается и в

«болевым синдромом». У разных пациентов боль

паренхиме ПЖ – выше давления перфузии пан-

может существенно отличаться по локализации,

креатических капилляров и возникает ишемия.

иррадиации, интенсивности и ритму в зависимости

При подъеме давления ацинарные клетки вместо

от приема пищи.

апикальной секреции ферментов могут выделять

На начальном этапе ХП боль часто эпизо-

ферменты в базолатеральном направлении, что

дическая, у больных наблюдаются длительные

вызывает повреждение самой железы. Эту кон-

периоды хорошего самочувствия. Тем не менее,

цепцию подтверждает усиление боли после стиму-

в периоды обострения боль может быть очень

ляции секреции, в частности после приема пищи,

интенсивной, требующей госпитализации – неред-

а также высокая эффективность эндоскопических

ко в хирургические отделения. Если у пациента

или хирургических операций по декомпрессии

обнаруживают признаки отека ПЖ и/или повы-

ПЖ.

шение уровня амилазы, обычно устанавливают

В последние годы накоплено большое количе-

диагноз «острый панкреатит». Со временем про-

ство данных о том, что боль может быть связана

должительность приступов становится большей,

с повреждением нервных волокон и нарушением

появляются постоянные боли, в моменты их

болевой чувствительности при ХП. Механизмы

усиления все реже выявляются признаки острого

развития воспаления ПЖ и механизмы активации

воспаления ПЖ. Появляется иррадиация в пояс-

ноцицептивных нейронов, их повреждение подчас

ничную область или боль нередко перемещается в

имеют общую природу. Появилась нейро-иммун-

спину. Динамика боли со временем также очень

ная концепция связи воспаления и боли при ХП.

вариабельна. Описанное многими панкреатоло-

RU

Было обнаружено существование так называе-

гами спонтанное снижение интенсивности боли

.

мых протеаза-активируемых рецепторов (ПАР)

из-за «выгорания» ПЖ, т. е. снижения количества

в ткани ПЖ: на нервных окончаниях, звезд-

VESTI

активной паренхимы и уменьшения способности к

чатых, воспалительных клетках [7]. Активация

аутолизу, наблюдается лишь у небольшой части

этих рецепторов на окончаниях нейронов под

пациентов.

-

действием трипсина и других протеаз приводит к

Боль в животе среди прочих симптомов в

освобождению ряда нейромедиаторов,

например

наибольшей степени

определяет

качество

жизни

рилизинг-пептида

гена

кальцитонина

(CGRP),

.

больного ХП. Интересно, что не столько интен-

и активации этих нейронов, что подтверждается

сивность болевых приступов, сколькоMналичие

усилением экспрессии

c-FOS. Активация ПАР,

WWW

действие фактора роста нервов (NGF), брадики-

постоянной боли ухудшает как соматические, так

и психологические показатели качества жизни, а

нина, простагландинов повышает чувствительность

также требует более частых госпитализаций паци-

ваниллоидных и анкириновых ионных каналов с

ента [8]. Интенсивность боли зависит от этиологии

переменным рецепторным потенциалом (transient

ХП. У больных алкогольным панкреатитом чаще

receptor potential vanilloid – TRPV1, TRPV4 и

встречаются более сильные и продолжительные

transient receptor potential ankyrin 1 – TRPA1) [2,

боли, чем при панкреатите другой этиологии [3].

3]. Активация этих рецепторов происходит под воз-

В патогенезе ХП процессы острого воспаления,

действием повреждающих факторов (повышенного

некроза, апоптоза сменяются хроническим воспа-

гидростатического

или

осмотического

давления,

лением, активацией звездчатых клеток, фиброзом,

сдвига рН в кислую сторону) или под влияни-

прогрессирующим разрушением долек, протоков и

ем медиаторов воспаления (арахидоновая кисло-

островков. Возникают необратимые изменения, на

та, эпоксиэйкозатриеноевая кислота для TRPV4

выявлении которых и основана верификация этого

и продукты перекисного окисления мембранных

заболевания: расширение и/или сужение панкреа-

липидов – 4-гидрокси-2-нонэнал, HNE и про-

тических протоков, кальцификация, атрофия. Эти

стагландины ПГA1, ПГA2, ПГJ2 – для TRPA1). В

процессы могут занимать годы или даже десятиле-

результате в ткань ПЖ выделяются CGRP и веще-

тия, поэтому в начале заболевания диагностика с

ство P, которые соответственно активируют рецеп-

помощью неинвазивных методов – компьютерной

тор, подобный рецептору кальцитонина (calcitonin

томографии (КТ), магнитно-резонансной томо-

receptor-like receptor – CLR), и нейрокининовый

графии (МРТ), магнитно-резонансной холан-

рецептор 1-го типа (neurokinin 1 receptor – NK1R)

гиопанкреатографии

(МРХПГ)

бывает

крайне

с модифицирующим белком-1 (receptor activity-

затруднена.

modifying protein 1 –RAMP1), что вызывает

Боль при ХП имеет сложное происхождение.

нейрогенную воспалительную реакцию. С другой

Наиболее часто ее связывают с возникновением

стороны, освобождение вещества P и CGRP в

внутрипротоковой гипертензии, связанной как с

нервных синапсах обеспечивает передачу болевых

нарушением оттока панкреатического сока, так и

импульсов в нейроны спинного мозга (рис. 1).

66

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1, 2012

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

Рис. 1. Механизмы болевой чувствительности при ХП

RU

ПЖ имеет очень богатую и разнообразную

.

у больного действительно есть ХП. К сожалению,

VESTI

иннервацию, прежде всего дендритами ноцицеп-

очень распространенная ошибка заключается в

тивных нейронов, которые располагаются в дор-

том, что под маской панкреатита врачи пытаются

зальных корешках спинного мозга на уровне Th5–

лечить другие заболевания – прежде всего син-

-

дром функциональной боли в животе.

Th9, а также волокнами вегетативной нервной

системы. Нервные окончания в ткани железы и

Диагноз ХП должен базироваться на выяв-

.

лении необратимых изменений ПЖ с помощью

вокруг нее реагируют на изменение температуры,

давления, рН, наличие медиаторов воспаленияMи

современных лучевых методов диагностики (КТ,

продуктов некроза.

WWW

МРТ, эндоУЗИ, ЭРХПГ): увеличение размеров

Клинические и экспериментальные исследова-

органа более чем в 1,5 раза, расширение, стрик-

ния показывают, что при ХП возникает сенситиза-

туры или выраженная неравномерность просвета

ция к боли. Возникающие изменения характеризу-

вирсунгова протока, кальцификация паренхимы,

ются развитием гипералгезии (усиление эффекта

ее атрофия. Также важно максимально быстро

болевых стимулов) и аллодинии (болевые ощу-

выявить грубые протоковые изменения (стрик-

щения от неболевых стимулов). Гистологическое

туры, конкременты), что называют «болезнью

исследование часто выявляет признаки повреж-

крупных протоков», требующей эндоскопического

дения нервов, кроме того, медиаторы воспале-

(одиночная стриктура на небольшом протяжении

ния нередко могут служить медиаторами боли.

или камень в головке ПЖ) или хирургического

Процессы сенситизации затрагивают не только

лечения (множественные стриктуры или камни,

нервные окончания, но и нейроны, располагающи-

поражение тела или хвоста железы). Понятие

еся в спинном и головном мозге.

«болезнь крупных протоков» не имеет общеприня-

У больных возникают пластические изменения

того определения, но обычно основным критерием

и в центральной нервной системе – «ремоделирова-

считают расширение главного панкреатического

ние», усиливающее восприятие боли. С этим может

протока до 5 мм в теле железы. До проведения

быть связано сохранение боли после прерывания

декомпрессии протоковой системы медикаментоз-

периферических путей нервной передачи (невролиз

ное лечение малоэффективно.

чревного сплетения или спланхникэктомия) или

Большую роль играет полный отказ от алко-

после тотальной панкреатэктомии (панкреатиче-

голя. При алкогольном ХП это обеспечивает

ская боль у пациента без поджелудочной железы).

существенное замедление прогрессирования забо-

левания, уменьшает интенсивность боли в животе.

Лечение

Не меньшее значение имеет отказ от курения. Как

показывают современные исследования, многие

Первая и главная задача в случае возникнове-

пациенты не подозревают о токсическом действии

ния панкреатической боли – убедиться в том, что

курения на ПЖ, которое сравнимо с эффектом

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

67

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

1, 2012

Таким образом, успешное лечение

сия протоковой системы ПЖ. Одна из наиболее

больных ХП требует прежде всего тщательной

частых операций – латеральная панкреатико­

RU

верификации диагноза, исключения функцио-

еюностомия, при которой вирсунгов проток рас-

.

нальных расстройств, опухолей ПЖ, осложнений

секают на всем протяжении, включая стриктуры,

заболевания. В основе консервативной терапии

VESTI

удаляют камни. Затем закрывают рассеченную

лежит сочетание пищеварительных ферментов и

железу выделенной по Ру петлей тонкой кишки.

антисекреторных препаратов. У больных с рас-

Проток должен быть достаточно широким, чтобы

ширенным

панкреатическим протоком следует

-

решать вопрос об эндоскопическом или хирурги-

его можно было обнаружить и рассечь (не менее

5 мм). В ближайшие сроки после операции боль

ческом лечении.

.

Перспективным направлением в разработке

исчезает примерно у 80% больных, отдаленные

результаты хуже – через 5 лет боль отсутствуетM

средств для

купирования панкреатической боли

WWW

является создание блокаторов ионных каналов

только у 50% пациентов [6]. Примерно такую же

эффективность в отношении купирования боли

TRPV4 и TRPA1.

дают и операции, при которых проводится резек-

70

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1, 2012

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

Eosinophilic esophagitis: literature review and original

case presentation

RU

.

V.T. Ivashkin, Ye.K. Baranskaya, V.O. Kaybysheva, Ye.V. Ivanova, Ye.D. Fedorov

Цель публикации. На примере собственного

The aim of publication. To show features of clinical

-

pattern, difficulties of diagnostics and treatment of

наблюдения продемонстрировать особенности кли

нической картины, сложности диагностики и лече

eosinophilic esophagitis at the example of clinical case.

ния эозинофильного эзофагита.

.

VESTIFeatures of clinical case. In young patient the

Особенности клинического наблюдения.MУ

diagnosis of eosinophilic esophagitis at stage of

WWW

complications (esophageal stricture) has been made

молодого пациента диагноз эозинофильного эзофа-

гита был установлен спустя 20 лет после манифеста-

20 years after manifestation of disease. Conservative

ции заболевания на стадии развившихся осложне-

treatment by topical corticosteroids did not result in

ний (стриктура пищевода). Консервативное лечение

resolution of dysphagia and morphological changes

топическими кортикостероидами не привело к раз-

of esophageal wall that required a course of systemic

решению дисфагии и морфологических изменений

corticosteroids with further dilatation of the esophagus

стенки пищевода, в связи с чем больному было

recommended to the patient. Poor knowledge of

рекомендовано проведение курса системных кор-

this disease by internists and endoscopists often

тикостероидов с дальнейшим решением вопроса

results in establishment of incorrect diagnoses, late

о дилатации пищевода. Недостаточная информи-

diagnostics, development of complications requiring

рованность врачей-интернистов и эндоскопистов о

surgical interventions, decrease of quality of life of

данной патологии часто приводит к установлению

patients.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

71

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

1, 2012

Conclusion. Eosinophilic esophagitis is chronic

неверных диагнозов, поздней диагностике, разви-

тию осложнений, требующих хирургических вмеша-

immune antigen-mediated inflammatory disease of

тельств, снижению качества жизни больных.

the esophagus with still obscure etiopathogenesis.

Заключение. Эоэинофильный эзофагит – это

Diagnostics is based on characteristic clinical pattern

хроническое иммуно-антигенопосредованное вос-

of dysphagia that is always combined to eosinophilic

палительное заболевание пищевода с еще недо-

infiltration of esophageal mucosa at histological study.

статочно изученным этиопатогенезом. Диагностика

Treatment options of eosinophilic esophagitis are limited

основана на характерной клинической картине дис-

now and include strict eliminative diet and application of

фагии в обязательной совокупности с выявлением

steroid hormones.

эозинофильной инфильтрации слизистой оболоч-

Key words: eosinophilic esophagitis, esophageal

ки пищевода при гистологическом исследовании.

eosinophilia.

Возможности лечения эозинофильного эзофагита в

настоящее время невелики и включают соблюдение

строгой элиминационной диеты и применение сте-

роидных гормонов.

Ключевые слова: эозинофильный

эзофагит,

эзофагеальная эозинофилия.

озинофильный эзофагит (ЭоЭ) – хрониче-

левания подтверждается высокой эффективностью

ское иммуно-антигенопосредованное забо-

элиминационных диет у детей с ЭоЭ. Кроме того,

Элевание,

характеризующееся выраженной

несколькими

исследованиями

показано сезонное

эозинофильной

инфильтрацией слизистой обо-

течение заболевания с обострением симптомов и

лочки пищевода, клинически проявляющееся дис-

RU

изменением количества эозинофилов в слизистой

функцией пищевода (дисфагией) [22].

.

пищевода в осенний период, что свидетельствует о

роли воздушных аллергенов в патогенезе болезни

VESTI

Эпидемиология

[22, 24].

На сегодняшний день учеными высказываются

В последние десятилетия наблюдается значи-

предположения, что ЭоЭ – одно из проявлений

-

общей атопической реакции организма (наряду с

тельный рост распространенности ЭоЭ, что свя

зывают как с увеличением заболеваемости, так и

атопическим дерматитом, астмой, пищевой аллер-

.

гией и другими заболеваниями) [22].

с улучшением методов диагностики и информиро-

ванности врачей о данной патологии.

M

Таким образом,

пищевые

и воздушные анти-

WWW

гены являются неким пусковым фактором ЭоЭ,

ЭоЭ встречается во всех возрастных группах,

однако чаще в молодом возрасте (в среднем 36–42

тогда как в основе его патогенеза, вероятнее всего,

года). В среднем распространенность ЭоЭ состав-

лежит генетически детерминированная патология

ляет 45 на 100 000 взрослого населения и 104 на

иммунного ответа. Доказательством этому служит

100 000 детского населения. Болеют им преиму-

семейный характер патологии: среди больных

щественно лица мужского пола (75–82%) [16, 37].

детей около 8% имеют кровных родственников,

страдающих ЭоЭ. Преобладание мужчин среди

Этиология и патогенез

заболевших

также

подтверждает генетическую

предрасположенность к этому заболеванию [25].

В формировании ЭоЭ имеет место патогенети-

Выявлено несколько возможных генетических

ческое влияние трех групп факторов: воздействие

аномалий, приводящих к развитию эозинофиль-

воздушных и пищевых аллергенов, генетическая

ного воспаления в слизистой оболочке пищевода.

предрасположенность и активация Т-хелперов 2-го

Доказана ассоциация эозинофильного эзофагита с

типа (Th2).

мутацией в гене TSLP (тимического стромально-

О роли в

патогенезе заболевания аллерге-

го лимфопоэтина), расположенного в хромосоме

нов внешней среды свидетельствует, в первую

5q22. Кроме того, отмечается связь развития ЭоЭ

очередь, частая ассоциация ЭоЭ с другими ато-

с мутацией в гене, кодирующем синтез рецепто-

пическими заболеваниями [16]. Так, от 14–70%

ра к тимическому стромальному лимфопоэтину

больных ЭоЭ страдают бронхиальной астмой,

(TSLPR), расположенному в половых хромосомах

81% – пищевой аллергией, 40–75% – аллергиче-

Xp22.3 и Yp11, чем скорее всего обусловлено пре-

ским ринитом, 4–60% – экземой, у 6% в анамнезе

обладание лиц мужского пола среди больных ЭоЭ

отмечаются эпизоды анафилаксии [22]. В целом

[33]. Известно, что TSLP является цитокином,

от 28–86% взрослых и 42–93% детей, страдаю-

экспрессируемым клетками тимуса, слизистой обо-

щих ЭоЭ, имеют аллергические заболевания на

лочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ),

момент обращения и около 50–60% – в анамнезе

легких, кожи. TSLP активирует некоторые имму-

[22]. Роль пищевых аллергенов в развитии забо-

нокомпетентные клетки, в частности дендритные и

72

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1, 2012

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

мастоциты, способствуя детерминации иммунного

следующим образом [5]. При воздействии воз-

ответа по Тh2-зависимому пути. Ранее была пока-

душных и пищевых аллергенов на слизистую

зана гиперэкспрессия TSLP при бронхиальной

оболочку пищевода у лиц с имеющейся генетиче-

астме, атопическом дерматите, экземе [6]. В свою

ской предрасположенностью происходит актива-

очередь, в недавних работах M. Rothenberg и

ция антигенпрезентирующих клеток с последую-

соавт. продемонстрирована

тесная

ассоциация

щим представлением антигенов Т-лимфоцитам и

гиперэкспрессии TSLP в слизистой оболочке

мастоцитам. Т-лимфоциты в условиях возможной

пищевода с развитием ЭоЭ [29, 33].

гиперэкспрессии TSLP детерминируются по пути

Кроме того, обнаружено, что вариант делеции

преимущественного образования Т-хелперов 2-го

(2282del4) в гене филлагрина, который перво-

типа и совместно с мастоцитами начинают проду-

начально был идентифицирован как основной

цировать интерлейкины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, кото-

генетический

предиктор атопического дерматита,

рые, воздействуя на эпителий пищевода, фибро-

гораздо чаще встречается у больных с ЭоЭ по

бласты,

гладкомышечные

клетки, стимулируют

сравнению с группой контроля [6].

экспрессию ими эотаксина-3. Гиперпродукция

Наконец, известно, что замена тимина на

последнего эпителиоцитами в результате мутации

гуанин в положении 2496 в гене, кодирующем

и/или сенсибилизации вызывает хемоаттракцию

эотаксин-3 – аллель G SNP (T/G +2496), 3′ UTR

эозинофилов в слизистую оболочку пищевода.

гена эотаксина-3, приводит к гиперэкспрессии

Помимо этого, интерлейкины Т-лимфоцитов 2-го

цитокина эотаксина-3 и выявляется заметно чаще

типа, особенно ИЛ-5, сами обладают свойствами

у пациентов с эозинофильным эзофагитом неже-

колониестимулирующих факторов для эозино-

ли в группе контроля. Экспрессия эотаксина-3 в

филов, активируя их пролиферацию в костном

слизистой оболочке пищевода больных ЭоЭ в 50

мозге, выход в периферическое русло, увеличи-

раз превышает таковую у здоровых добровольцев

вают продолжительность жизни и хемоаттракцию

и

коррелирует со степенью

активности воспали-

RU

эозинофилов в слизистую пищевода. В связи с

тельной инфильтрации пищевода [7]. Эотаксин-3

.

этим антицитокиновая терапия рассматривается

является хемокином эозинофилов,

стимулирую-

сегодня как возможное средство патогенетическо-

VESTI

щим пролиферацию эозинофилов в костном мозге

го лечения ЭоЭ.

и выход их в периферическое кровеносное русло,

Попадая в слизистую оболочку пищевода, эози-

удлиняющим время жизни эозинофилов и вызыва-

нофилы

дегранулируют,

высвобождая

главный

-

ющим их хемоаттракцию в слизистую пищевода.

основной белок, обладающий свойствами гистами-

Говоря о патогенезе заболевания, необходимо

назы, катионный белок эозинофилов, эозинофиль-

.

отметить, что термин «эозинофильный эзофагит»

ную пероксидазу, эозинофильный нейротоксин.

отражает лишь верхушку айсберга всехMмеханиз-

Протеолитические ферменты проявляют выражен-

WWW

мов, задействованных в развитии патологических

ное цитотоксическое действие на клетки эпителия

нарушений. Наряду с эозинофилами в процесс

пищевода; эффект эозинофильной пероксидазы

воспаления при ЭоЭ вовлечены различные суб-

реализуется за счет токсического действия переки-

популяции лейкоцитов (лимфоциты, тучные клет-

си водорода. Дегрануляция эозинофилов запуска-

ки), эпителиальные клетки, фибробласты, гладко-

ет каскад иммунологических реакций с участием

мышечные клетки и др. Указание же в названии

ИЛ-1, -3, -4, -5, -13, GM-CSF, TGF-β, TNF-α,

заболевания на эозинофильный характер воспале-

RANTES, MIP-1α [18, 35]. Воспаление, индуциро-

ния призвано подчеркнуть появление в слизистой

ванное эозинофилами, характеризуется гиперэк-

пищевода нехарактерных для данного отдела

спрессией ИЛ-13 и TGF-β, которые стимулируют

пищеварительной трубки клеток лейкоидного ряда

клеточную пролиферацию, фиброзо- и ангионеоге-

– эозинофилов. В норме в многослойном плоском

нез [23, 34]. Кроме того, эозинофилы синтезируют

эпителии пищевода имеются мастоциты (тучные

лейкотриены LTC4, LTD4, LTT4, эффект которых

клетки, аналоги базофилов в крови), лимфоциты

реализуется в повышении сосудистой проницаемо-

и дендритные клетки. Присутствие эозинофилов

сти, гиперпродукции слизи, стимуляции сокраще-

не характерно для пищевода. В желудочно-кишеч-

ний гладкомышечных клеток [21].

ном тракте они находятся в собственной пластинке

Возможным кофактором в патогенезе ЭоЭ явля-

слизистой оболочки лишь в отделах, покрытых

ется гастроэзофагеальная

рефлюксная

болезнь

цилиндрическим эпителием.

(ГЭРБ), способствуя более глубокому проникно-

Эозинофилы обычно содержат

двухдольчатое

вению антигенов через поврежденную кислотно-

ядро и множество цитоплазматических гранул,

пептическим рефлюктатом

слизистую пищевода.

содержащих гистаминазу, фосфолипазу, арил-

Роль кислоты в патогенезе заболевания подтверж-

сульфатазу,

пероксидазу. Реакция дегрануляции

дают работы ряда ученых, показавших, что кис-

– это один из механизмов использования эози-

лый рефлюкс усиливает степень эозинофильной

нофилами токсичного содержимого своих гранул.

инфильтрации слизистой пищевода, способствует

С учетом накопленных к настоящему време-

высвобождению мастоцитами медиаторов воспале-

ни

данных

этиопатогенез

ЭоЭ

представляется

ния, а расширение межклеточных пространств при

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

73

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

1, 2012

ГЭРБ может способствовать взаимодействию анти-

взрослых пациентов, страдающих ЭоЭ, требует

генпрезентирующих клеток с аллергенами [19].

неотложного врачебного вмешательства с прове-

дением

эндоскопического удаления застрявшего

Клиническая картина

содержимого [8, 11, 15, 27, 38].

Стриктуры пищевода – кольцевидные суже-

«Классический» больной эозинофильным эзо-

ния его просвета на протяжении более чем 1 см.

фагитом – ребенок (чаще мальчик), страдающий

Продольная длина является критерием, позволяю-

атопическими заболеваниями, с симптомами нару-

щим отличить стриктуры от колец пищевода, кото-

шения глотания, рвотой, отвечающий на диетоте-

рые имеют протяженность не более нескольких

рапию облегчением симптоматики, или молодой

миллиметров. Стриктуры развиваются у 11–31%

мужчина с периодическими эпизодами вклинения

взрослых больных [15, 27]

пищи в пищевод, интермиттирующей дисфагией.

«Узкий пищевод» отличается от стриктур его

Наиболее частым и характерным симптомом

стенки

значительной протяженностью

сужения

ЭоЭ является дисфагия, особенно при приеме

просвета, затрагивающего большую часть пище-

твердой пищи, потребность длительно пережевы-

вода. Данное осложнение встречается примерно у

вать и обильно запивать пищевой комок водой для

10% больных ЭоЭ.

завершения глотка («медленно едящие и много

Перфорация стенки пищевода характеризуется

пьющие»), в связи с чем более 35% пациентов

попаданием содержимого в грудную полость. При

вынуждены значительно удлинять время приема

этом требуется неотложное хирургическое вмеша-

пищи. При эзофагоскопии среди всех пациентов с

тельство, чаще всего торакотомия с дренировани-

жалобами на дисфагию ЭоЭ выявляется более чем

ем грудной полости, резекцией части пищевода.

в 15% случаев.

Частичный надрыв

стенки характеризуется

Дети с ЭоЭ предъявляют большое количество

появлением воздуха в средостении, при указанном

неспецифических жалоб со стороны верхних отде-

осложнении возможно консервативное лечение.

лов ЖКТ: частый отказ от еды, рвота, регурги-

Лабораторная.RUдиагностика

тация, боль в животе, диарея. Взрослые чаще

VESTI

всего предъявляют типичные жалобы, связанные с

дисфагией либо вклинением пищи в пищевод [3].

При ЭоЭ у 85% больных наблюдается повыше-

Эпизоды острой обтурационной дисфагии, случив-

ние уровня эозинофилов в периферической крови,

-

которые, как правило, составляют до 40–50% кле-

шиеся при манифестации заболевания и особенно

повторяющиеся многократно, должны

насторо

ток лейкоцитарного ряда [2, 9, 11]. Эозинофилия

.

не является специфичной только для ЭоЭ, в связи

жить врача в отношении возможного диагноза

ЭоЭ. Боль в груди при ЭоЭ является вторымMпо

с чем

этот показатель

необходимо оценивать с

WWW

учетом возраста пациента, наличия аллергических

распространенности симптомом у взрослых после

дисфагии. Возникновение боли связывают с повы-

заболеваний, времени года и других факторов,

шенной чувствительностью слизистой

оболочки

способных влиять на изменение числа эозинофи-

пищевода к кислоте и, возможно, со спазмом глад-

лов в крови.

кой мускулатуры стенки пищевода [20].

Несколькими исследованиями выявлено повы-

Физикальное обследование не позволяет обна-

шение уровня общего IgE в сыворотке крови у

ружить каких-либо характерных для ЭоЭ особен-

50–60% больных ЭоЭ [12, 30], причем более

ностей в объективном статусе больного, однако

высоким он был у больных с сопутствующими

имеет большое значение для выявления сопутству-

аллергическими заболеваниями, что не позволя-

ющих аллергических заболеваний, оценки физи-

ет рассматривать данный показатель в качестве

ческого развития детей. Несмотря на выраженное

индикатора воспаления

в слизистой

пищевода.

поражение слизистой оболочки пищевода при

У больных ЭоЭ наблюдается также повышение

ЭоЭ, в слизистой полости рта и глотки изменений

уровня цитокинов ИЛ-5, ИЛ-13, фактора роста

не обнаруживается [22].

фибробластов и других по сравнению с группой

контроля. Требуются дополнительные исследова-

Осложнения заболевания

ния для определения диагностической ценности

этих биомаркёров [22, 39].

74

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1,

2012

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

ры (проксимальные или дистальные), стриктуры

слизистой оболочки, мастоцитоз и дегрануляция

и сужения просвета пищевода, белесый экссу-

тучных клеток, обнаружение CD8 Т-лимфоцитов

дат, белесые

точки/узловатость

(эозинофильные

и В-лимфоцитов [22].

микроабсцессы), вертикальные борозды, фикси-

На сегодняшний день для стандартизации дан-

рованные концентрические кольца (трахеевидный

ных морфологического исследования

выделены

пищевод), подвижные

концентрические

кольца

малые (неспецифичные) и большие (специфич-

(кошачий пищевод), ранимость (надрывы) слизи-

ные) признаки ЭоЭ [26]. Наличие больших при-

стой оболочки (слизистая типа «папиросной бума-

знаков является обязательным для установления

ги»), отек [22].

диагноза, однако они не патогномоничны для ЭоЭ

Нормальная эндоскопическая картина при ЭоЭ

и не исключают наличия других заболеваний.

имеет место примерно в 20–30% [13]. Важно,

Большие признаки –

более

15 эозинофилов

что перечисленные эндоскопические признаки не

в поле зрения микроскопа высокого разрешения

являются специфичными для ЭоЭ, так как встре-

(×400), эозинофильные микроабсцессы (скопле-

чаются и при других заболеваниях пищевода, в

ние 4 и более эозинофилов в пределах эпители-

связи с чем эндоскопическое исследование без

ального

пласта), поверхностно

расположенные

результатов,

полученных

при

гистологическом

эозинофильные инфильтраты, дегрануляция эози-

изучении биоптатов, не может служить критерием

нофилов.

постановки диагноза ЭоЭ.

Малые признаки – гиперплазия базального

Морфологическое исследование биоптатов

слоя эпителия

(более 20%

толщины

эпителия),

межклеточный отек, увеличение числа и удлине-

из пищевода

ние сосочков собственной пластинки слизистой

Для получения

корректных

гистологических

оболочки (более 75% толщины эпителия), склероз

результатов необходимо производить забор мате-

собственной пластинки, увеличение числа интра­

риала как из проксимальной, так и из дистальной

эпителиальных лимфоцитов и мастоцитов.

части пищевода, причем показано, что 100% чув-

Инфильтрация нейтрофилами, развитие эрозий

ствительностью

обладает исследование не

менее

и язв не характерны для ЭоЭ, исключение состав-

RU

5 биоптатов у взрослых [15, 32]. Данные реко-

.

ляют сочетания ЭоЭ с такими заболеваниями, как

мендации обусловлены тем, что воспалительные

ГЭРБ, инфекционные эзофагиты и др.

изменения при ЭоЭ носят фокальный характер и

Необходимо помнить, что сам факт обнаруже-

часто захватывают в равной степени как дисталь

ния большого количества эозинофилов в слизистой

ный, так и проксимальный участки пищевода [26].

оболочке пищевода при гистологическом исследо-

-

VESTI

Требуется также проведение биопсии из макроско-

вании изолированно не может служить критерием

пически нормальных участков слизистой,Mпосколь-

установления диагноза ЭоЭ. Существует большое

.

разнообразие заболеваний, протекающих с эзо-

ку в них нередко обнаруживаются значительные

гистологические

изменения

[22]. Одновременно

фагеальной эозинофилией: ГЭРБ, эозинофиль-

для дифференциальной диагностики с эозино-

ный гастроэнтерит, целиакия, болезнь Крона,

фильным гастроэнтеритом следует брать биопта-

лучевой и инфекционный эзофагит (грибковые и

ты из желудка и двенадцатиперстной кишки, в

паразитарные

инфекции),

гиперэозинофильный

WWW

синдром,

лекарственная

аллергия,

васкулиты,

которых в случае ЭоЭ не обнаруживают патоло-

гических изменений [28]. Биоптат должен вклю-

ахалазия кардии, системные заболевания соедини-

чать эпителий на всю его глубину и собственную

тельной ткани, неоплазии [22].

пластинку слизистой оболочки. В связи с частым

Наиболее часто ЭоЭ приходится дифференци-

сочетанием ЭоЭ и ГЭРБ, во избежание диагности-

ровать c ГЭРБ. Существуют особенности морфо-

ческих ошибок, биопсию слизистой пищевода у

логической картины ГЭРБ, для которой в отличие

пациентов с подозрением на ЭоЭ желательно про-

от эозинофильного эзофагита

более

характер-

водить после лечения ингибиторами протонной

ны инфильтрация дистального отдела слизистой

помпы (ИПП) [26].

пищевода

нейтрофилами,

баллонная

дистрофия

Главным диагностическим критерием ЭоЭ слу-

эпителиоцитов, образование эрозий и язв на

жит интраэпителиальная эозинофильная инфиль-

поверхности эпителия. В отношении локализации

трация с количеством эозинофилов не менее 15

эозинофилов в пределах слизистой также суще-

в поле зрения микроскопа высокого разреше-

ствуют значительные отличия: при ГЭРБ эозино-

ния (×400) [14]. Для ЭоЭ характерны также

филы расположены в средних слоях эпителия, не

эозинофилия слизистой оболочки, формирование

проникая, как при ЭоЭ, на поверхность слизистой

эозинофильных

микроабсцессов, расположение

оболочки, число эозинофилов в поле зрения при

эозинофилов в поверхностных слоях эпителия,

ГЭРБ обычно невелико (не превышает 10).

экстрацеллюлярные

эозинофильные

гранулы,

Дифференциальная диагностика ЭоЭ и ГЭРБ

десквамация

эпителия,

гиперплазия

базального

должна проводиться на основе результатов морфо-

слоя эпителия, расширенные межклеточные про-

логического исследования с обязательным учетом

странства, фиброз/склероз собственной пластинки

клинических данных (табл. 1).

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

75

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

1, 2012

Таблица 1

Дифференциальная диагностика ГЭРБ и ЭоЭ [14]

Признак

Эозинофильный эзофагит

ГЭРБ

Доминирующий симптом

Дисфагия

Изжога

Эпизоды вклинения пищи

Характерны

Не характерны

Пол заболевших

Доминируют мужчины

М = Ж

Аллергологический анамнез

Отягощен у 70% больных

Не отягощен

Эндоскопические особенности

Проксимальное или тотальное

Чаще дистальное поражение

поражение

Бледность и ранимость слизистой,

Гиперемия, эрозии, язвы,

экссудат

пищевод Баррета

Множественные циркулярные

кольца и вертикальные борозды