ESC_Inf_Endokardit_2015

Одна большая проблема для препарат-индуциро- ванного уничтожения бактерий — устойчивость. Устойчивые микробы не резистентны (т. е., они попрежнему чувствительны к торможению роста препаратом), но избегают вызванного препаратом уничтожения и тем самым сохраняют возможность роста после прекращения лечения. Медленно растущие и дремлющие микроорганизмы демонстрируют фенотипическую устойчивость к большинству антимикробных средств (исключая, до некоторой степени, рифампицин). Они образуют вегетации и биологические плёнки (например, при ЭПК), что оправдывает продлённую терапию (6 недель) для полной стерилизации инфицированных клапанов. Некоторые бактерии мутируют, становясь толерантными в фазу активного роста и в фазу сна. Комбинации бактерицидных препаратов предпочтительны перед монотерапией против толерантных микробов.

Медикаментозное лечение ЭПК должно продолжаться дольше (как минимум 6 недель), чем лечение заболевания нативного клапана (ЭНК) (2-6 недель), но в остальных смыслах оно такое же, за исключением стафилококкового ЭПК, при котором режим терапии должен включать рифампицин, если данный штамм подозревается.

При ЭНК, нуждающемся в замене клапана во время антибиотикотерапии, послеоперационный режим должен быть таким, как рекомендовано для ЭНК, но не для ЭПК. В обоих случаях, при ЭНК и ЭПК, длительность лечения основана на первом дне эффективности антибиотикотерапии (отрицательный посев крови в случае исходно положительного), но не на дне операции. Новый полный курс лечения следует начинать, только если положительны посевы с клапанов, с выбором антибиотика на основании чувствительности последнего полученного бактериального изолята.

Наконец, есть шесть важных замечаний по текущим рекомендациям:

1)  Показания и манера использования аминогликозидов изменились. Они более не рекомендуются при стафилококковых ЭНК ввиду того, что их клинические преимущества не были продемонстрированы, однако нефротоксичность известна [128]; когда они показаны по другим состояниям, аминогликозиды следует применять в единичной дневной дозе для снижения нефротоксичности [129].

2)  Рифампицин следует использовать, только если есть инородные тела (включая ЭПК), после 3-5 дней эффективной антибиотикотерапии, как только бактериемия прошла. Основание этой рекомендации в том, что рифампицин имеет антагонистический эффект в комбинациях против планктонных и размножающихся бактерий [130], с наличием синергии против дремлющих бактерий внутри биоплёнок и предупреждения рифампицин-устойчивости [131].

3)  Даптомицин и фосфомицин были рекомендованы для лечения стафилококкового эндокардита, а нетилмицин для лечения пенициллин-чувствитель- ных ротовых и пищеварительных стрептококков, но они рассматриваются как альтернативная терапия в данных рекомендациях, потому что недоступны во всех странах Европы. Когда показан даптомицин, его нужно применять в высоких дозах (более 10 мг/кг один раз в день [132]) и комбинировать со вторым антибиотиком для повышения активности и избегания развития резистентности [133, 134].

4)  Только опубликованные данные по эффективности антибиотиков из клинических исследований и когортных протоколов больных с эндокардитом (или бактериемией, если нет данных за эндокардит) были приняты за основу данных Рекомендаций. Экспериментальные данные, в большинстве случаев, не принимались.

5)  Мы до сих пор используем минимальные ингибирующие концентрации (МИК) согласно Институту клинико-лабораторной стандартизации вместо величин Европейского комитета по тестированию антимикробной чувствительности, поскольку большинство данных по эндокардиту опубликовано по ним.

6)  Хотя было достигнуто соглашение по большинству антимикробных препаратов, в отношении стафилококкового ИЭ и эмпирического лечения дискуссии ещё идут.

7.2. Чувствительные к пенициллину группа оральных стрептококков и Streptococcus bovis

Рекомендуемые режимы против чувствительных стрептококков (МИК пенициллина ≤0,125 мг/л) показаны в таблице 16 [6, 8, 135, 136]. Частота выздоровления превышает 95%. В неосложнённых случаях короткая двухнедельная терапия может быть назначена в виде сочетания пенициллина и цефтриаксона с гентамицином или нетилмицином [137, 138]. Гентамицин и нетилмицин могут применяться один раз в день у пациентов с ИЭ, если подозревается стрептококковая этиология и нормальна функция почек. Цефтриаксон в монотерапии или в комбинации с гентамицином или нетилмицином один раз в день особенно подходит для амбулаторного лечения [137-139]. Если десенситизация не может быть выполнена, при аллергии к бета-лактамам нужно использовать ванкомицин. Тейкопланин был предложен как альтернатива [8], но он требует нагрузочных доз (6 мг/кг/12 ч в течение 3 дней), затем 6-10 мг/кг/день. Нагрузочная доза обязательна, так как у препарата высокая степень связывания (≥98%) с белками сыворотки и он плохо проникает в вегетации [140]. Однако, только некоторые ретроспективные исследования были проведены в отношении его эффективности при стрептококковом [141] и энтерококковом [142] ИЭ.

7.3. Устойчивые к пенициллину группа оральных стрептококков и Streptococcus bovis

Резистентные к пенициллину ротовые стрептококки классифицируются как промежуточно устойчивые (МИК 0,25-2 мг/л) и полностью устойчивые (≥4 мг/л). Некоторые рекомендации, однако, используют МИК >0,5 мг/л как критерий полной устойчивости [6, 8, 135]. Такие резистентные стрептококки всё больше распространяются. В подборках большого количества штаммов показано более 30% промежуточно и полностью устойчивых Str. mitis и Str. oralis [142, 143]. Напротив, более 99% стрептококков пищеварительного тракта остаются чувствительными к пенициллину.

Рекомендации по лечению пенициллин-устойчи- вых стрептококковых ИЭ основаны на ретроспективных сериях. Объединив четыре из них, по данным 60 пациентов, 47 из них (78%) получали терапию пенициллином или цефтриаксоном, в основном, в комбинации с аминогликозидами, а некоторые получали только клиндамицин или только аминогликозиды [144-147]. Большая часть МИК для пенициллина была ≥1 мг/л. Пятьдесят пациентов (83%) вылечились и 10 (17%) умерли. Смерть не была связана с резистентностью, но с сопутствующими состояниями пациентов [146]. Исходы лечения были такими же для ЭПК и ЭНК [145]. Поэтому антибактериальная терапия пенициллин-устойчивых и пенициллин-чув- ствительных ротовых стрептококков принципиально одинакова (табл. 16). Однако, в пенициллин-устой- чивых случаях, лечение аминогликозидами должно быть дано как минимум на 2 недели, а режимы краткосрочной терапии не рекомендуются. Мало опыта получено с высокорезистентными изолятами (≥4 мг/л), но ванкомицин может быть предпочтительным в таких ситуациях (в сочетании с аминогликозидами). Есть также некоторый опыт применения даптомицина.

7.4. Streptococcus pneumoniae, бета-гемоли­ тические стрептококки (группы A, B, C и G)

Связанный со S. pneumoniae ИЭ стал редким с тех пор как появились антибиотики. Он ассоциирован с менингитом в 30% случаев [149], что требует специального внимания в случаях устойчивости к пенициллинам. Лечение чувствительных к пенициллину штаммов (МИК ≤0,06 мг/л) такое же, как ротовых стрептококков (табл. 16), исключая краткосрочную 2-недельную терапию, которая формально не исследовалась. То же справедливо для умеренно (МИК 0,125-2 мг/л) и полностью устойчивых (МИК ≥4 мг/л) штаммов без менингита, хотя для устойчивых штаммов некоторые авторы рекомендуют высокие дозы цефалоспоринов (т. е., цефотаксим или цефтриаксон) или ванкомицин. В случае менингита пенициллинов следует избегать ввиду плохого проникновения

в цереброспинальную жидкость, вместо них использовать цефтриаксон или цефотаксим в виде монотерапии или в сочетании с ванкомицином [150] соответственно паттерну антибактериальной чувствительности.

Эндокардит, вызванный стрептококками групп A, B, C или G, включая группу Streptococcus anginosus (S. constellatus, S. anginosus, S. intermedius), относительно редок [151]. Стрептококки группы А обычно чувствительны к бета-лактамам (МИК ≤0,12 мг/л), тогда как другие серогруппы могут демонстрировать некоторую резистентность. Эндокардит из-за стреп-

и у других взрослых пациентов, особенно в старости. Стрептококки групп B, C и G, а также S. anginosus ведут к абсцедированию и потому могут привести к необходимости хирургического вмешательства [151]. Смертность от ЭПК с инфекцией стрептококками группы В очень высока, рекомендуется кардиохирургическое вмешательство [152]. Антибактериальная терапия такая же, как при инфекции ротовыми стрептококками (табл. 16), исключая то, что кратко­ срочная терапия не рекомендуется. Гентамицин следует применять 2 недели.

7.5. Granulicatella и Abiotrophia (ранее — варианты стрептококков)

Granulicatella и Abiotrophia приводят к ИЭ с затяжным течением, а также большими (более 10 мм) вегетациями, высокой частотой осложнений и необходимостью хирургии клапана (примерно в 50%) [153, 154], вероятно, ввиду задержек с диагностикой и лечением. Рекомендации по антибиотикам включают пенициллин G, цефтриаксон или ванкомицин в течение 6 недель в сочетании с аминогликозидами хотя бы в первые 2 недели [153, 154].

7.6. Staphylococcus aureus и коагулазанегативные стафилококки

S. aureus обычно приводит к острому деструктивному ИЭ, тогда как КоНС ведут к более затяжной инфекции клапанов (исключая S. lugdunensis [155]

инекоторые случаи S. capitis) [156, 157]. В таблице 17 собраны рекомендации по лечению метициллин-чув- ствительных и метициллин-устойчивых S. aureus

иКоНС как при ЭПК, так и ЭНК. Следует отметить, что добавление аминогликозидов при стафилококковом ЭНК более не рекомендуется, так как он повышает нефротоксичность [128, 158]. Краткосрочная (2-недельная) терапия и пероральное назначение предлагаются для неосложнённых ЭНК правых отделов сердца при метициллин-чувствительных S. aureus (MSSA) (см. также Раздел 12.4.2), но эти режимы не могут быть применены к левосторонним ИЭ. Для пациентов с аллергией на пенициллин, при MSSA

ванному уничтожению, и эрадикация требует длительного назначения (до 6 недель) синергичных бактерицидных комбинаций двух ингибиторов синтеза клеточной стенки (ампициллин плюс цефтриаксон, которые синергично тормозят комплементарные PBP) или один ингибитор клеточной стенки с аминогликозидами (табл. 18). Во-вторых, они могут быть резистентны к множеству препаратов, включая аминогликозиды (высокий уровень аминогликозидной устойчивости (ВУАУ)), бета-лактамы (через PBP5 модификацию и иногда через бета-лактамазы) и ванкомицин [182].

Полностью чувствительные к пенициллину штаммы (МИК пенициллина ≤8 мг/л) лечатся при помощи пенициллина G или ампициллина (или амоксициллина) в комбинации с гентамицином. Ампициллин (или амоксициллин) может быть предпочтителен, так как МИК в два-четыре раза ниже. Устойчивость к гентамицину часто бывает и у E. faecalis, и у E. faecium [182]. МИК аминогликозидов выше 500 мг/л (ВУАУ) ассоциирована с потерей бактерицидной синергии ингибиторами клеточной стенки, и аминогликозиды не должны использоваться в подобных ситуациях. Стрептомицин может оставаться активен в таких случаях и является полезной альтернативой.

За последние годы произошло два важных улучшения. Первое связано с демонстрацией (в ряде когортных исследований E. faecalis, включающих сотни случаев) того, что ампициллин + цефтриаксон так же эффективен, как ампициллин + гентамицин для не-ВУАУ E. faecalis ИЭ. Он также безопаснее, не проявляет нефротоксичности [183-185]. В дополнение, это комбинация выбора для лечения ВУАУ E. faecalis ИЭ. Второе — полная дневная доза гентамицина может быть введена однократно в день вместо двух-трёх дозирований (что было рекомендовано до последнего времени), и длительность лечения неВУАУ E. faecalis ИЭ может быть безопасно снижена с 4-6 нед. до 2 нед., уменьшая уровни нефротоксичности до очень низких значений [129, 186, 187].

Резистентность к бета-лактамам и ванкомицину обычно обнаруживается для E. faecium. Так как двойная резистентность довольно редка, бета-лактамы могут использоваться против ванкомицин-устойчи- вых штаммов и наоборот. Разные результаты были получены с хинупристином-далфопристином (не активен против E. faecalis), линезолидом, даптомицином (в комбинации с ампициллином, эртапенемом и цефатролином) и тигециклином. Эти ситуации требуют привлечения инфекциониста.

7.9. Грамотрицательные бактерии

7.9.1. НАСЕК-связанные виды

НАСЕК-грамотрицательные бактерии — трудно­ уловимые микроорганизмы, и лабораторная диагно-

стика должна проводиться с учётом возможности такой инфекции, так как могут потребоваться специальные методы исследования (см. Раздел 5). Поскольку они растут медленно, интерпретировать стандартные тесты МИК может быть затруднительно. Некоторые НАСЕК-бактерии продуцируют бета-лак- тамазы, и ампициллин потому не является препаратом первого выбора. Напротив, они чувствительны к цефтриаксону, другим цефалоспоринам третьего поколения и хинолонам; стандартное лечение — цефтриаксон 2 г/день на 4 нед. при ЭНК и на 6 нед. при ЭПК. Если не продуцируются бета-лактамазы, ампициллин (12 г/день в/в в 4 или 6 введений) плюс гентамицин (3 мг/кг/день в два или три введения) на 4-6 недель является возможным выбором лечения. Ципрофлоксацин (400 мг/8-12 ч в/в или 750 мг/12 ч перорально) менее доказанная альтернатива [188, 189].

7.9.2. Не-НАСЕК виды

Международное Объединение против эндокардита (МОЭ) сообщило о том, что среди 2761 случаев ИЭ было 49 (1,8%) не-НАСЕК грамотрицательных [190]. Рекомендуемое лечение — ранняя операция плюс длительная (как минимум, 6 нед.) терапия бактерицидными комбинациями бета-лактамов и аминогликозидов, иногда с добавлением хинолонов или ко-тримоксазола. In vitro бактерицидные тесты и мониторирование сывороточных концентраций антибиотиков в сыворотке может быть полезно. Ввиду их редкости и тяжести, такие состояния должны обсуждаться “Командой эндокардита” или с инфекционистом.

7.10. Эндокардит с отрицательным ростом

Основные причины ЭОР описаны в Разделе 5.4.2 [191, 192]. Способы лечения приведены в таблице 19 [192, 193]. Рекомендуется консультация с инфекционистом из “Команды эндокардита”.

7.11. Грибки

Грибки наиболее часто встречаются при ЭПК и при ИЭ наркоманов с в/в введением, а также при иммунодефицитах [198]. Candida и Aspergillus spp. преобладают, последний выливается в ЭОР [199, 200]. Смертность очень высока (>50%) и лечение требует комбинировать противогрибковые препараты

изамену клапана [135, 198-200]. Противогрибковая терапия для ИЭ Candida включает липосомальный амфотерицин В (или другие липидные формы) с или без флуцитозина или эхинокандин в высоких дозах;

идля ИЭ, вызванного Aspergillus, вориконазол — препарат выбора, и некоторые эксперты рекомендуют добавлять эхинокандин и амфотерицин В [135, 198, 200, 201]. Подавляющее длительное лечение с пероральными азолами (флуконазол против Candida

и вориконазол Aspergillus) рекомендуется, иногда пожизненно [135, 198, 201].

7.12. Эмпирическая терапия

Лечение ИЭ следует начать немедленно. Три образца крови следует забирать через каждые 30 минут до начала антибиотиков [202]. Начальный выбор эмпирического лечения зависит от ряда соображений:

1)  Получал ли пациент антибиотики ранее.

2)  Вовлечён ли в процесс нативный клапан или протез (и если так, когда выполнялась операция (ранний или поздний ЭПК)).

3)  Место инфекции (внебольничная, нозокомиальная или ненозокомиальная связанная с системой здравоохранения) и знание местной эпидемиологической ситуации, особенно, для устойчивых к антибиотикам и специфических естественных культуронегативных патогенов (табл. 19).

4)  Введение клоксациллина/цефазолина связано с меньшей смертностью, чем других бета-лактамов, включая амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам [203] и ванкомицин для эмпирического лечения бактериемии/эндокардита MSSA [159].

Предложенные режимы для эмпирического лечения у острых пациентов представлены в таблице 20. При позднем ЭПК и ЭНК следует применять режимы, включающие средства против стафилококков, стрептококков и энтерококков. Ранний ЭПК или ИЭ, свя-

занный с системой здравоохранения, должны включать метициллин-резистентные стафилококки, энтерококки и, в идеале, не-НАСЕК грамотрицательные патогены. Как только микроб идентифицирован (обычно <48 ч), лечение антибиотиком должно быть адаптировано к паттерну (образцу) его антибактериальной чувствительности.

7.13. Амбулаторная парентеральная терапия антибиотиками

Амбулаторная парентеральная терапия антибиотиками (АПТА) применяется для консолидации антимикробного лечения, как только критические связанные с инфекцией осложнения под контролем (например, перивальвулярные абсцессы, острая СН, септические эмболы и инсульт) [204-207]. Две разные фазы можно выявить во время антибиотикотерапии:

(1) первая критическая фаза (первые две недели), во время которой АПТА применяется ограниченно; и (2) вторая, продолжающая фаза (после 2 недель), когда АПТА может быть уместна. В таблице 21 показаны наиболее важные вопросы, ответы на которые нужны для решения об АПТА при ИЭ [205].

8. Основные осложнения левостороннего клапанного ИЭ и их ведение

Хирургическое лечение нужно примерно половине пациентов с ИЭ ввиду тяжёлых осложнений

[54]. Причины рассмотреть раннее вмешательство в активную фазу (т. е. пока пациент получает антибио­ тики) состоят в избегании прогрессирования СН и необратимого повреждения, вызванного тяжёлой инфекцией, а также, чтобы предотвратить системную эмболию [6, 54, 115, 208-210]. С другой стороны, хирургическое лечение во время активной фазы заболевания связано с существенным риском. Хирургия оправданна для пациентов с признаками высокого риска, который делает вряд ли достижимой возможность вылечивания только антибиотиками, и у не имеющих коморбидных состояний и осложнений, которые делают прогноз выздоровления слишком отдалённым. Возраст как таковой не противопоказание к хирургии [211].

Ранняя консультация кардиохирурга рекомендуется в целях определения лучшего терапевтического подхода. Выявление пациентов, которым нужна ранняя хирургия, обычно непросто и является важной целью работы “Кардиокоманды”. Каждый случай должен быть индивидуализирован со всеми связанными факторами повышенного риска на момент диагностики. Зачастую необходимость хирургии определяется комбинацией нескольких факторов высокого риска [211].

В некоторых случаях, хирургия нужна экстренно (в течение 24 ч) или срочно (в течение нескольких дней, <7 дней), независимо от длительности антибактериаль-

Таблица 21

Критерии, определяющие уместность внебольничной парентеральной антибиотикотерапии для ИЭ (адаптировано из Andrews et al. [205])

Примечание: а — для других патогенов проконсультироваться с инфекционистом, b — при позднем эндокардите протеза клапана, рекомендуется консультация инфекциониста, c — предпочтительна “Команда эндокардита”, d — врач общей практики может посещать пациента раз в нед., если нужно.

ного лечения. В других случаях, хирургию можно отложить, чтобы дать 1-2 нед. для антибактериального лечения и детальной клинической и ЭхоКГ оценки перед операцией [63, 115]. Три главных показания для ранней

хирургии — СН, неконтролируемая инфекция, предотвращение эмболий [212-216] (табл. 22).

8.1. Сердечная недостаточность

8.1.1. СН при ИЭ

СН — наиболее частое осложнение ИЭ и представляет собой наиболее частое показание к хирургическому вмешательству [54]. СН наблюдается в 42-60% случаев ЭНК и в основном развивается при поражении аортального, нежели митрального клапана [111, 208, 212]. СН обычно вызвана новой или ухудшением текущей тяжёлой аортальной или митральной регургитации; в редких случаях к СН ведут также внутрисердечная фистула [213] или ещё реже, обструкция клапана.

Регургитация при ИЭ нативного клапана может развиться как результат разрыва митральной хорды, отрыва створки (флотирующая створка), перфорации створки или нарушения вегетациями смыкаемости створок. Особенная ситуация — инфекция передней митральной створки вторичная по отношению к ИЭ аортального клапана ввиду обратного тока [214]. Формирование аневризмы на стороне предсердия митральной створки может позднее привести к перфорации митрального клапана [215].

Клинические проявления СН включают одышку, отёк лёгких и кардиогенный шок [111, 120]. В крупных когортных проспективных исследованиях Международного общества эндокардита показано, что доля больных с СН III и IV класса по NYHA составляет 66% [216]. В дополнение к клиническим признакам, ТЭхоКГ имеет критическую значимость для исходной оценки и для наблюдения [64]. Перфорация клапана, вторичные митральные поражения и аневризмы лучше всего обнаруживаются при ЧПЭхоКГ [64, 65, 214]. ЭхоКГ также полезна для оценки гемодинамических послед­ ствий дисфункции клапанов, измерения давления в лёгочной артерии, выявления выпота в перикард

иоценки и мониторинга систолической функции левого желудочка и давления наполнения справа

ислева [64]. Натрий-уретический пептид В-типа имеет потенциальную полезность для диагностики

имониторинга тяжести СН при ИЭ [217]. Как повышенный уровень тропонинов, так и В-натрий- уретического пептида, связаны с неблагоприятными исходами ИЭ [218, 219]. Умеренная и тяжёлая СН — наиболее важный предиктор внутрибольничной, 6-месячной и годовой смертности [52, 109, 111, 117, 208].