книги2 / monograph_1
.pdfИсследования на животных впервые показали, что антипиренымогутповлиятьнаэндокриннуюсистему.Изменениемужских гормонов и снижение количества сперматозоидов было обнаружено у животных, подвергшихся воздействию ПБДЭ, а также сбои в работе системы гормонов щитовидной железы (Chevrier et al., 2010).
Было показано, что у экспериментальных животных, получавших стандартный лабораторный рацион, смеси пента-БДЭ могут снизить концентрации гормонов щитовидной железы и витамина А в печени.
Значительное количество беременных женщин и детей имеют предельный уровень витаминного статуса, потенциально увеличивающий риск неблагоприятных последствий воздействия пента-БДЭ.Результатыэкспериментовсвидетельствуютотом,что маргинальный дефицит витамина А у беременных может увеличить риск вызванных ПБДЭ нарушений в содержании витамина
Аи гомеостазе тиреоидных гормонов (Ellis-Hutchings et al., 2006).
Угрызунов низкобромированные ПБДЭ могут оказывать нейротоксичное действие и вызывать нарушение гомеостаза тиреоидных гормонов.
Разовые дозы низкобромированных ПБДЭ (БДЭ-47, БДЭ-99 и БДЭ-153) при введении в период беременности, лактации или вскоре после рождения могут быть нейротоксичными, что проявляется у потомства в более позднем возрасте. ПБДЭ могут влиять на синтез гормона щитовидной железы тироксина (Т4). Кроме того, ПБДЭ могут мешать транспорту гормонов щитовидной железы в крови за счёт конкурентного связывания ПБДЭ с белком-транспортёром тироксина и ретинола транстиретином. Токсичность низкобромированных ПБДЭ для репродуктивной системы и развития грызунов проявляется нарушением сперматогенеза, изменением морфологии митохондрий в яичниках, повышеннойскоростьюрезорбции,внешнимиискелетнымианома-
лиями (Talsness et al., 2005).
Исследования кормления показали, что экскреция БДЭ с более высоким содержанием брома намного выше, чем БДЭ
111
с низким содержанием брома (Gill et al., 2004). Пента-БДЭ более токсичен, чем окта- и дека-БДЭ при пероральном введении (пероральная LD50 для крыс – 0,5–5 г/кг). У грызунов неоднократное воздействие ПБДЭ приводит к нарушению гормонов щитовидной железы, нейротоксичности, некоторым изменениям развития плода и гепатотоксическому эффекту. Наблюдаемые хронические NOELзависят от типа технической смеси (дека-, октаили пента-
иродственныхсоединений),видаживотныхипротоколаисследования. Значения колеблются от 0,6 до 100 мг/кг у крыс и от 1 до 100 мг/кг у мышей. ПБДЭ не являются ни мутагенными, ни генотоксичными. Иммунотоксичность у мышей наблюдается после воздействия БДЭ-47 в дозе 18 мг/кг/сут., при этом снижается число спленоцитов.
Наибольшее беспокойство вызывает нейротоксичность ПБДЭ. Коммерческий продукт Penta, а также несколько отдельных конгенеров были изучены в экспериментах на крысах
имышах. Первоначально обеспокоенность вызвали исследования P. Eriksson и его коллег по воздействию БДЭ-99 на молодых мышей (Eriksson et al., 2001). Исследователи показали, что БДЭ-47, БДЭ-99, БДЭ-153, БДЭ-203, БДЭ-206 и БДЭ-209 оказы-
вают постоянное влияние на обучение, активность и поведение 10-дневных грызунов. Учёные предполагают, что нейротоксическое воздействие БДЭ-209 на развитие связано с его метаболитом
(Viberg et al., 2007). D.C. Rice и его коллеги подтвердили нейро-
токсичность БДЭ-209 при развитии мышей. Исследователи показали, что элиминация БДЭ-47 происходит намного медленнее у препубертатных мышей, чем у взрослых, что приводит к повышенным концентрациям антипирена в головном мозге у детёнышей по сравнению со взрослыми животными (Staskal et al., 2006). Влияние на различные нейроповеденческие реакции было показано и другими исследователями (Talsness et al., 2005; Canton et al., 2005).
Умышей, подвергнутых неонатальному воздействию однократной пероральной дозой БДЭ-47 (10,5 мг/кг) или БДЭ-99 (12 мг/кг) в период быстрого роста и развития головного мозга,
112
подостижениизрелоговозрастанаблюдалосьстойкоенарушение спонтанного двигательного поведения (Gill et al., 2004). БДЭ-99 также оказывает неблагоприятное воздействие на функции обучения и памяти мышей. Исследования показали, что эти эффекты могут быть связаны с влиянием на гомеостаз щитовидной железы, окислительный стресс или процессы клеточной передачи сигналов, таких как активизация протеинкиназы и мобилизация кальция (Kodavanti et al., 2005).
Исследователем (Леонова, 2010) в экспериментах на крысах было показано, что для неорганических антипиренов характерно быстрое развитие токсических эффектов (на 3–7-й день после введения) с активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), компенсаторным повышением активности антиоксидантных ферментов в печени, а для бромсодержащих антипиренов патогноманичными являются нарушения метаболизма
втканях головного мозга. При этом активность глутатионпероксидазы (ГП), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), кислой фосфатазы (КФ) и уровень малонового диальдегида (МДА) в периферической крови могут быть информативными маркерами тяжести поражения ЦНС и прогноза дальнейшего развития отравлений с учётом динамики на 3–30-е сутки после экспозиции трипропиленгликоля (ТПГ).
Результаты экспериментов на животных свидетельствовали, что бóльшая часть проглоченного дека-БДЭ быстро выводится из организма через желудочно-кишечный тракт. Данные, полученные как на животных, так и на людях, показывают, что дека-БДЭ
взначительнойстепениудаляетсявтечениенесколькихднейпосле воздействия и что дека-БДЭ долго не задерживается в кишеч-
нике (Searl, 2003).
Было показано, что новый антипирен Firemaster 550 биоаккумулируется и вызывают повреждение ДНК (Bearr et al., 2010).
Хлорированный трис, соединение, которое было запрещено в производстве детских пижам, но теперь является галогенизированной добавкой к антипиренам, предположительно, обладает не только канцерогенными свойствами, но и более тяжёлыми невро-
113
логическими токсическими эффектами, чем ПБДЭ, и репродук-
тивной токсичностью (Dishaw et al., 2011; Du et al., 2019). TBPH (бис(2-этилгексил)-2,3,4,5-тетрабромфталат) является
однимизновыхбромированныхантипиреновснеблагоприятным потенциалом нейроповеденческого воздействия. Эти антипирены часто добавляют в предметы домашнего обихода, где с ними могут контактировать дети. В исследовании (Bao, Jing, 2021) изучалось, может ли пероральное воздействие TBPH в течение 28 сут. ухудшить нейроповеденческую функцию у мышей, и роль куркумина в этом процессе. Куркумин является природным антиоксидантом и, предположительно, может быть использован при лечении неврологической токсичности из-за его нейропротекторного действия. Исследовали обучение и память мышей, подвергшихся воздействию TBPH. Для оценки окислительного повреждения определяли уровни МДА, супероксиддисмутазы (СОД) и глутатиона (GSH). Было показано, что хотя воздействие TBPH само по себе не ухудшает обучение и память, маркеры окислительного стресса и белки эндоплазматического ретикулума, связанные со стрессом, ингибировались у подвергшихся воздействию антипирена мышей. TBPH мог значительно снижать уровни белков BDNF, p-CREB и PSD-95 в гиппокампе, и эти вызванные TBPH нейротоксические эффекты снижались куркумином.
TDBP-TAZTO, новый бромированный антипирен, обладает характеристиками потенциальных стойких органических загрязнителей и проявляет токсичность для рыб и грызунов.TDBPTAZTO может проходить через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в головном мозге. Исследователи (Ye et al., 2015) предположили, что TDBP-TAZTO может оказывать нейротоксическое действие в нейронах гиппокампа крыс. Взрослых самцов крыс подвергали воздействию TDBP-TAZTO в дозах 5 и 50 мг/кг черезжелудочныйзондежедневновтечение6месяцев.Показано, что TDBP-TAZTO приводил к когнитивным нарушениям и депрессивному поведению, что может быть связано с индуцированной TDBP-TAZTO гиперактивацией гипоталамо-гипофизар- но-надпочечниковой оси, активацией маркеров воспалительного
114
и окислительного стресса, гиперэкспрессией проапоптотических белков, подавлением нейрогенеза. Результаты показали, что TDBP-TAZTO оказывает значительную нейротоксичность на гиппокамп, которая провоцирует когнитивные нарушения и депрессивное поведение у взрослых крыс.
Относительная токсичность трёх старых и шести новых бромированных антипиренов была изучена на самцах крыс Harlan Sprague Dawley (Shockley et al., 2020). Гепатоцеллюлярную и ти-
роидную токсичность каждого антипирена оценивали после пятидневного воздействия каждого из девяти антипиренов (пероральный желудочный зонд в кукурузном масле) в дозе 0,1–1000 мкмоль/кг массы тела в сут. Гистопатология и транскриптомный анализбыливыполненыналевойдолепечени.Центрилобулярная гипертрофиягепатоцитовиувеличениемассыпеченинаблюдались после воздействия двух старых (ПБДЭ-47, ГБЦДД) и одного нового антипирена гексахлорциклопентадиенил-дибромоциклоок-
тана(hexachlorocyclopentadienyl-dibromocyclooctane–HCDBCO).
Концентрации общего тироксина (ТТ4) снижались в наибольшей степени после воздействия ПБДЭ-47. Транскриптомы печени ПБДЭ-47, дека-БДЭ и ГБЦДД характеризовались активацией связанных с заболеванием печени и/или метаболических транскриптов. Для других исследованных антипиренов (TBB, TBPH, TBBPA-DBPE, BTBPE, DBDPE или HCDBCO) было обнаруже-
но меньше заболеваний печени или изменений метаболических транскриптов. ПБДЭ-47 демонстрировал наибольшее нарушение гепатоцеллюлярных токсических конечных точек, при этом транскрипты антиоксидантного пути Nrf2 активировались в наибольшейстепени,хотянекотораяактивацияэтогопутитакжепроисходила после воздействия дека-БДЭ, ГБЦДД, ТBB и HCDBCO.
Исследованиябиотрансформацииinvivo,проведённыенасамцахкрысвтечение90сут.,показали,чтовосстановительноедебромированиеDBDPEдоболеенизкихбромированныхПБДЭ,вероятно,неявляетсясущественнымметаболическимпутёмукрыс,были идентифицированы два замещённых этилсульфона нона-ПБДЭ, хотя их структуры требуют дальнейшего подтверждения.
115
5.2. Экотоксичность
Имеются лишь ограниченные данные о воздействии ПБД на другие организмы, помимо млекопитающих. В документе (IPCS, 1994) говорится о тестировании декабромдифенила (Adine 0102) на токсичность для бактерий (Pseudomonas putida) и дафний (Daphnia magna). Были получены следующие результаты: EC10 = 53 мг/л для Pseudomonas putida (размножение клеток) и ЕС >66 мг/л для Daphnia magna (иммобилизация, 24 часа). Поскольку эти концентрации превышают растворимость ГБД в воде, данные могут иметь ограниченное отношение к оценке экологических последствий. Вместе с тем, тот факт, что концентрации, при которых какого либо воздействия не наблюдается, составляют, по имеющимся данным, <2 мг/л, свидетельствует о воздействии на дафний минимальных концентраций, использовавшихся в эксперименте.
Исследование ПБДЭ в хроническом эксперименте на Tetrahymena pyriformis выявило их высокую биологическую активность в диапазоне сверхмалых и малых доз (10-18–10-4 мг/мл) (Ганькин, Гриценко, 2015). Токсическое действие БДЭ-209 на организм T. pyriformis проявлялось на уровне сверхмалых доз и характеризовалосьпоявлениемуродливыхформснарушеннойвнутреннейструктуройидвигательнойактивностью(дезориентация, вращение, гиперактивность, обездвиживание). Фенотипические изменения завершались гибелью организмов и лизисом. По результатамтоксикологическойоценкивостромихроническомэкс- периментенаT.pyriformisдекабромдифениловыйэфир(БДЭ-209) былотнесёнк1классуопасности(чрезвычайноопасноесоединение).Ориентировочноезначениебезопасногоуровнявоздействия декабромодифенилового эфира (БДЭ-209) в атмосферном воздухе населённых мест составляет 0,4 мкг/м3.
Воздействие ПБДЭ на здоровье рыб изучено недостаточно.
В исследованиях MacPhee и Ruelle (1969) и Applegate с соавто-
рами (1957) сообщалось о результатах тестов кратковременного воздействия ГБД в диапазоне 5–10 мг/л на несколько видов рыб. Эти концентрации превышают показатели растворимости в воде
116
имогут иметь ограниченное отношение к экологическим последствиям.
Врамках нетрадиционного исследования рыб M. Hornung с коллегами (1996) вводили галоидированные органические загрязнители в икринки радужной форели. По 3,3',4,4',5,5'-ГБД ими
была обнаружена LD50 = 3910 мкг/кг. Данный результат не сопоставим с традиционными опытами на рыбах, при которых воздействие оказывается через воду, нопри этомон сопоставимсрезультатами других тестов с аналогичным уровнем воздействия. Исследователи проводили такие эксперименты с целью сравнения токсичности ПБД и ПХД и обнаружили, что и 3,3',4,4'-тетра- бромдифенил, и 3,3',4,4',5,5'-гексабромдифенил в 10 раз токсичнее идентично замещённых полихлорированных дифенилов.
Водном из экспериментов, рыбу чавычу кормили рационом с добавлением пяти конгенеров ПБДЭ. Показано, что данные особи были более восприимчивы к инфекционным заболеваниям
(Arkoosh et al., 2010).
ВнесколькихисследованияхизучалосьвлияниеПБДЭнасексуальное и репродуктивное поведение животных. Исследователи (Huang et al., 2015) оценили влияние воздействия БДЭ-47 на половое и репродуктивное поведение рыбок данио (Danio rerio). После 21-дневного воздействия БДЭ-47 частота и общее время общения самцов с самками дозозависимо снижались. При максимальном воздействии БДЭ-47 (1000 мкг/л) частота стимулирования нереста снижалась. Сексуальное поведение и результат нереста были тесно связаны, как в контрольной, так и в опытной группе. Логистический регрессионный анализ выявил воздействие БДЭ-47 и общее время пребывания самок в качестве основных факторов, способствующих индуцированному нерестовому поведению самок, что повлияло на конечную плодовитость. Между тем, плодовитость была ниже в группах, получавших БДЭ-47, чем в контрольной группе, со значительной разницей только при самой высокой дозе. Воздействие БДЭ-47 в дозах 100
и1000 мкг/л на самцов снижало скорость оплодотворения, но БДЭ-47 не влиял на скорость вылупления.
117
Внатурном исследовании корреляции между воздействием наповедениеводоплавающихптициуспешнымрепродуктивным циклом не были достоверно связаны с концентрациями ПБД в ор-
ганизме (IPCS, 1994).
Втаблице 2 представлена информация об опасности нового бромированного антипирена SBS и, для сравнения – устаревших бромированных антипиренов: ГБЦДД, ТББФ А и его производного. Для каждого химического вещества в таблице обозначена оценка риска, учитывающая как опасность, так и воздействие.
Таблица 2 – Обзор опасностей антипиренов
Примечания: VL = очень низкая опасность; L = низкая опасность; M = умеренная опасность; H = высокая опасность; VH = очень высокая опасность. Обозначения, выделенные цветным шрифтом (VL, L, M, H и VH), даны на основе эмпирических данных. Обозначения, выделенные чёрным курсивом (VL, L, M, H и VH), были даны с использованием значений прогностических моделей и/или профессиональных мнений. d – это обозначение опасности будет присвоено «умеренный» при потенциальной нагрузке на лёгкие, если > 5% частиц находятся в респирабельном диапазоне в результате операций по формированию пыли; § – основано на аналогии с экспериментальными данными для структурно подобного соединения; ¥ – водная токсичность: критерии EPA/ DfE в значительной степени основаны на воздействии на водную толщу, что может оказаться недостаточным для плохо растворимых веществ, которые могут разделяться на осадок и твёрдые частицы.
118
SBS (бутадиен-стирольный сополимер) из нового поколения антипиренов (CAS: 1195978-93-8) на настоящий момент считается устойчивым. Профиль опасности SBS показывает, что это химическое вещество должно быть безопаснее, чем ГБЦДД. Благодаря большому размеру, отсутствию низкомолекулярных компонентов и нереактивным функциональным группам, опасность для здоровья человека и экотоксичность для этого сополимера оценивается или прогнозируется как низкая. С точки здоровья и окружающей среды, он не представляет проблему для млекопитающих. Не генотоксичен, не обладает острой и субхронической токсичностью, репротоксичностью, не способен к биоаккумуляции. Маловероятно, что крупная молекула сополимера способна транспортироваться через клеточные мембраны.
5.3. Токсичность бромированных антипиренов для человека
СОЗ – одна из наиболее актуальных угроз здоровью населения
исостоянию окружающей среды. Бромированные антипирены, добавленные в список СОЗ: гексабромбифенил, пентабромдифениловый и октабромдифениловые эфиры, гексабромциклододекан,
исоединение-кандидат: декабромированый дифениловый эфир оказывают влияние на здоровье даже в крайне малых концентрациях.
Ввиду того, что воздействие СОЗ осуществляется на крайне низком уровне, кроме экспонированных профессиональных групп (высокая дозовая нагрузка), установить статистически достоверную причинно-следственную связь между наличием компонента СОЗ в организме и степенью потери здоровья часто не представляется возможным. Для многих из СОЗ нет порогового уровня воздействия.
Собраныдоказательства,связывающиеконкретныевидыСОЗ с образованием раковых и других опухолей, невролого-психиа- трическими расстройствами, включая понижение способностей к учёбе и нежелательные изменения характера, расстройствами иммунной системы, репродуктивным дефицитом и расстройствамиполовойфункции,сокращениемлактационногопериодаукор-
119
мящих матерей, а также такими заболеваниями, как эндометриоз, диабет и пр.
Исследования подтверждают, что СОЗ могут быть причиной таких заболеваний, как хлоракне, других болезней кожи, нарушений функционирования иммунной, репродуктивной, гормональной,нервнойсистем;способствоватьразвитиюдиабета,вызывать уменьшение периода лактации у кормящих матерей и отставание в умственном развитии детей.
Даже малые концентрации СОЗ проявляют генотоксический, иммунотоксический и канцерогенный эффекты, создавая реальную угрозу здоровью настоящего и будущих поколений с учётом способности сохраняться в окружающей среде в течение десятков лет и передаваться по пищевым цепям (Chao et al., 2011; Berger et al., 2014). В основном СОЗ попадают в ор-
ганизм человека вместе с пищей, в частности, с мясом, рыбой, куриными яйцами и молочными продуктами, с овощами и фруктами. Люди, которые живут или работают вблизи источников СОЗ, могут получать значительную дозу СОЗ ингаляционным путём.
Анализ экспрессии более 1000 генов печени при экспозиции ПБДЭ позволил установить нарушения регуляции клеточного цикла с последующим развитием вакуолизации и гипертрофии гепатоцитов, которые могут быть индикаторами опухолевой трансформации органа (Dunnick et al., 2012).
Токсикологические исследования бромсодержащих антипиреноввпоследниегодыпроводятсявесьмаинтенсивновомногих странах мира, что позволило открыть новые детали их токсического воздействия на организм человека, а также установить закономерности экотоксичности таких глобальных стойких органическихзагрязнителейокружающейсреды,какдиоксины,которые близки к рассматриваемой группе антипиренов по своим биологическим свойствам, токсикокинетике и патогенезу отравлений. Имеются данные о том, что ПБДЭ способны накапливаться в организме человека в опасных концентрациях, проявляя гепато-, нефро-, гонадотоксичные свойства (Леонова, 2008).
120