Патофизиология (Пособие для резидентуры)

ПАТОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА 15

Гипобиотические процессы – это процессы, протекающие с замедлением тканевого роста. К ним относятся атрофия, дистрофия (дегенерация).

Гипербиотические процессы – это процессы, протекающие с усилением роста клеток и тканей организма. К ним относятся гипертрофия, гиперплазия, регенерация и опухоли.

15.1. Гипобиотическиепроцессы

Атрофия (от греч. “a” – отрицание, “trophos” – питание) – патологический процесс, сопровождающийся уменьшением объема и массы клеток, тканей и органов. При атрофии функция ткани и органа ослабляется. К основным причинам атрофии относятся недостаток пищи, отсутствие деятельности, нарушение кровоснабжения и иннервации тканей, уменьшение функции эндокринных желез, старение и т.д. Выделяют физиологический и патологический виды атрофии. Примерами физиологической атрофии могут служить облитерация пупочной артерии и Боталова протока у новорожденных, уменьшение объема половых желез и межпозвоночного хряща у пожилых. Основу атрофии составляют уменьшение синтеза белков и ускорение деградации в клетках. Патологическая атрофия может быть общей и местной. Патологическая атрофия, возникающая при алиментарных дистрофиях и кахексии, носит общий характер. При гипофизарной (болезнь Симмондса) и церебральной кахексии, туберкулезе, бруцеллезе, хронической дизентерии и др. заболеваниях наблюдается общая патологическая атрофия.

Различают несколько видов местной патологической атрофии:

Дисфункциональная атрофия возникает в результате бездеятельности, встречается при заболеваниях, связанных с уменьшением подвижности суставов и переломами костей. После экстракции зубов – зубные альвеолы, после удаления глаза – зрительный нерв, после длительного нахождения космонавтов в состоянии невесомости – скелетные мышцы подвергаются атрофии. Для предотвращения дисфункциональной атрофии используется гимнастика и массаж. Этот вид атрофии можно создать экспериментально путем перерезки сухожилия скелетной мышцы.

Атрофия неврогенного происхождения. Этот вид атрофии развивается в результате нарушения иннервации органов или тканей. Денервация органов или тканей приводит к нарушениям нормального кровоснабжения ткани, функциональной активности и нервной трофики тканей.

Атрофия от длительного сдавливания органа или ткани. В патогенетическом механизме развития этого вида атрофии нарушение кровоснабжения клеток и гипоксия играют ведущую роль. В качестве примера для такого вида атрофий можно привести атрофию нервных клеток при гидропсе головного мозга, а также атрофию, развивающуюся в почечной ткани при гидронефрозе вследствие закупорки мочевых путей.

Атрофии, возникающие вследствие влияния физических, химических и фармаколо-

гических факторов. Этот вид атрофии развивается в результате действия повреждающих факторов на клетки, ткани и органы. В качестве примера можно привести атрофию щитовидной железы, котороя возникает в результате действия тиоурацилина, а также атрофию β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, возникающая в результате действия аллоксана. Некоторые гормональные препараты (гидрокортизон) приводят к атрофии эндокринных желез (коркового вещества надпочечников).

Дистрофия клеток (от греч. “dys” – нарушение, “tropheo” – питание) патологический процесс, сопровождающийся нарушением внутриклеточного обмена. В зависимости от того, какой вид обмена нарушен, выделяют белковую, углеводную, жировую дистрофии.

251

15.2. Гипербиотическиепроцессы

Гипертрофией (от греч. “hyper” – избыток, “tropheo” – питание) называется увеличение объема ткани или органа за счет увеличения объема клетки. Масса гипертрофированных тканей и органов также повышается. Иногда объем тканей увеличивается за счет увеличения числа клеток. Увеличение массы ткани и органа за счет увеличения числа клеток называется гиперплазией. Клетки, способные делиться, подвергаются гиперплазии, а клетки, не способные делиться, подвергаются гипертрофии. Гипертрофия может быть физиологической или патологической. Причина гипертрофии связана с увеличением функциональной потребности органов и тканей или гормональными воздействиями. Выделяют несколько видов гипертрофии:

Рабочая гипертрофия. Обычно это обратимый процесс, в основе которого лежит усиление анаболических процессов, структурно обеспечивающих повышение функции клетки, и гиперплазия органелл клеток. В качестве примера можно привести гипертрофию сердца и скелетных мышц у спортсменов, увеличение молочных желез в период лактации, увеличение гладкомышечных волокон матки в период беременности. Этот вид гипертрофии относят к физиологической гипертрофии. Рабочая гипертрофия иногда сопровождается гиперплазией клеток. Например, в период беременности наблюдается и гипертрофия, и гиперплазия гладкомышечных волокон матки. При болезни функциональные недостаточности некоторых органов (например, сердца) компенсируются их гипертрофией. Однако на определенном этапе при сохранении патологических условий наступает декомпенсация с развитием дистрофических изменений клеток, снижении функций и нередко изменением формы и тонуса гипертрофированного органа (миогенная дилатация желудочков сердца). Так как, в этих условиях гипертрофия сердечной мышцы происходит вне зависимости от роста объема скелетной мышечной массы, возникает патологическая гипертрофия.

Замещающая (компенсаторная) или викарная гипертрофия. Нарушение деятельности одного из парных органов (почки, надпочечники и др.) вследствие болезни или хирургического удаления из организма, приводит к усилению деятельности другого органа. Несмотря на усиление деятельности гипертрофированного органа, он не может выполнять работу обоих органов.

Под регенерационной гипертрофией понимается увеличение оставшейся здоровой части поврежденного или оперативно удаленного органа (печень, поджелудочная железа, селезенка и др.).

Корреляционная гипертрофия возникает при прекращении деятельности (или оперативном удалении) одного из функционально связанных органов. При этом другой орган гипертрофируется. Например, после удаления щитовидной железы передняя доля гипофиза увеличивается.

В зависимости от гипертрофии паренхиматозных клеток или стромы ткани различают

истинную и ложную гипертрофию. При истинной гипертрофии увеличивается объем паренхиматозных элементов органов и тканей (например, кардиомиоциты, клетки желез и др.). Иногда объем органов увеличивается за счет чрезмерного развития соединительной ткани и жировых клеток, а специфические клетки атрофируются. Это называется ложной гипертрофией.

Гиперплазия. При повреждении ряда паренхиматозных органов (печень, почки и др.) их восстановление происходит как за счет гипертрофии, так и за счет гиперплазии. Гиперплазия может быть физиологической и патологической. Ниже приведены виды физиологической гиперплазии:

Гормональная гиперплазия. В качестве примера можно привести размножение

252

ПАТОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА 15

(гиперплазию) гландулярного эпителия молочных желез у женшин в период полового созревания и беременности.

Компенсаторная гиперплазия. Через 12 часов после частичной резекции печени количество оставшейся клеток увеличивается за счет митоза. В результате печень восстанавливает свою нормальную массу. Полипептидные факторы роста, стимулирующие гиперплазию в печени, синтезируются в оставшихся после частичной резекции печени нормальных гепатоцитах и непаренхиматозных клетках печени. После восстановления массы печеночной ткани пролиферация гепатоцитов за счет действия ингибиторов роста приостанавливается. Гиперплазию фибробластов в процессе заживления ран можно привести в качестве примера компенсаторной гиперплазии.

Основная причина патологической гиперплазии – повышение стимулирующего влияния гормонов и факторов роста. Например, после нормального менструального цикла наблюдается пролиферация эпителиальных клеток эндометрия. Этот процесс стимулируется гормонами гипофиза и эстрогенами, синтезируемыми в яичниках, а ингибируется прогестеронами. Если равновесие между эстрогенами и прогестероном за счет повышения содержания эстрогенов нарушается, возникает патологическая гиперплазия эндометрия, а это приводит к аномальному менструальному кровотечению. Гиперплазия, вызванная действием факторов роста, которые секретируются инфицированными клетками и вирусами папилломы, проявляется образованием бородавок на коже. Уменьшение гормонов и факторов роста устраняет гиперплазию, т.е. в отличие от опухолей патологическая гиперплазия подчиняется регулирующим механизмам организма.

Регенерация – это восстановление тканей, разрушенных или потерянных частей органов. Различают физиологическую, репаративную и патологическую регенерацию /2/.

Физиологическая регенерация – это процесс постоянного обновления клеток многоклеточного организма на протяжении всей жизни. Например, кровь и эпидермальные структурные клетки (эпидермис, ногти, волосы) после прохождения определенного жизненного цикла стареют, разрушаются и заменяются новыми клетками. Физиологической регенерации подвергаются клетки, способные делиться путем митоза. Ряд органов (костный мозг, слизистая оболочка ЖКТ, дыхательных путей и др.) за счет деления их клеток путем митоза обладают способностью к интенсивной регенерации. Некоторые клетки (например, ганглиозные клетки головного мозга) регенерируют за счет внутриклеточных органоидов и обновления мембран. Внутриклеточная регенерация стимулируется специфическими и неспецифическими факторами. К специфическим факторам относятся фактор роста нервов (ФРН) и др., а к неспецифическим факторам – легкая гипоксия, защитное торможение и др.

Репаративная регенерация наблюдается при повреждении тканей и клеток. Эта регенерация так же, как и физиологическая регенерация, обеспечивает замену разрушенных клеток новыми клетками. Основу репаративной и физиологической регенерации составляет один и тот же механизм. Отличие заключается в том, что физиологическая регенерация – это замена новыми клетками клеток, разрушенных естественным путем, а репаративная регенерация – это замена новыми клетками клеток, разрушенных при той или иной патологии. Репаративная регенерация имеет несколько большую интенсивность. Поэтому репаративная регенерация рассматривается как ответная реакция организма на повреждение. В зависимости от того, что на месте разрушенной ткани образуется такая же ткань или соединительная ткань, развивается полная (реституция) и неполная (субституция) репаративная регенерация. Полная регенерация характерна для тканей с высокой пролиферирующей способностью клеток (кожа, слизистые оболочки и др.), а неполная регенерация – для тканей с низкой способностью к пролиферации (сердечная мышца, мозговая ткань). При неполной регенерации на месте поврежденной ткани развивается соединительная ткань (рубцовая ткань).

253

При патологической регенерации восстановление разрушенных тканей происходит в извращенном виде. Выделяют следующие виды патологической регенерации:

гиперрегенерация;

гипорегенерация;

метаплазия;

дисплазия.

При гиперрегенерации на месте разрушенной ткани образуется большое количество новой ткани (келоидные рубцы, костные мозоли и т.д.), а при гипорегенерации – малое количество (медленное заживление ран). При метаплазии в генетическом аппарате адаптированных клеток происходит репрограммирование. В результате этого один тип

На процесс регенерации влияет ряд факторов. Эти факторы подразделяются на две группы – общие и местные. К общим факторам относятся питание, возраст, реактивность, состояние нервной и эндокринной систем. В регуляции регенерации нейроэндокринная система играет ведущую роль. Тироидэктомия снижает регенеративную способность тканей, а введение гормонов щитовидной железы повышает ее. После панкреатэктомии ослабляется заживление ран, переломов. Нарушение трофического воздействия нервной системы в денервированной ткани ослабляет процесс регенерации. В это время образуются длительно незаживающие трофические язвы. Самый важный стимул для регенерации – повреждение. Ряд продуктов, образованных при повреждении (местные факторы), путем стимуляции размножения соседних клеток обеспечивают заживление (устранение) зоны повреждения. Эти продукты объединяются под общим названием факторы роста и контролируют пролиферацию клеток. Нужно отметить, что раньше факторы роста, стимулирующие пролиферацию, называли трефонами, а факторы, ингибирующие пролиферацию, – кейлонами.

15.3. Опухоли

Неоплазия (опухоль) – это типический патологический процесс, не подчиняющийся регулирующим механизмам организма и характеризующийся неограниченной пролиферацией клеток. Формирование опухолевой ткани характеризуется нарушением генетического контроля клеточного цикла из-за действия различных онкогенных факторов. Разрастание опухолевой ткани – это местное проявление общего опухолевого заболевания организма.

254

ПАТОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА 15

Для названия опухолей к названию ткани, где развивается опухоль, добавляется окончание – ома (например, миома, остеома, хондрома, фиброма и др.). Некоторые опухоли имеют особые названия (например, злокачественные опухоли эпителиальной ткани называются рак, или карцинома, соединительной ткани – саркома). Название ряда опухолей взято от названия органа, в котором они образовались (гепатома, тимома и др.).

метаболизма в здоровых тканях, редко рецидивируют. Злокачественные опухоли состоят из клеток с низкой дифференциацией или недифференцированных клеток, обладают биохимическим, клеточным и тканевым атипизмом. Для них характерен инвазивный, быстрый рост, они прорастают в окружающие ткани и из-за отсутствия капсулы не имеют четких границ, дают метастазы и рецидивы, обмен веществ в них протекает извращенно, приводят к кахексии организма.

Есть опухоли, занимающее промежуточное положение между добро- и злокачественными опухолями. Их называют раком на месте (carsinoma in situ). Carsinoma in situ обладает рядом атипизмов, свойственных злокачественным опухолям, однако из-за наличия капсулы она не растет инвазивно и не дает метастазы. Но после определенного времени в этих опухолях может наблюдаться активация, что связано с тем, что в результате дополнительных мутаций эти опухоли приобретают новые свойства – инвазивность и способность давать метастазы.

Этиология опухолей. Факторы, являющиеся причиной образования опухолей, называют канцерогенами (образующими опухоль). Эти факторы, воздействуя на генетический аппарат нормальной клетки, приводят к мутации генов, участвующих в делении клетки. В результате действия канцерогенных факторов нормальная клетка трансформируется в опухолевую (неопластическую) клетку

Выделяют экзогенные и эндогенные канцерогенные факторы. К экзогенным канцерогенным факторам относятся физические, механические, химические и биологические канцерогены. Среди физических канцерогенов большое значение имеют различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, γ-лучи и др.), ультрафиолетовые лучи. Эти факторы, непосредственно воздействуя на молекулу ДНК, нарушают его структуру (генная

255

мутация, хромосомная аберрация). Регулярный прием очень горячей пищи (термический фактор) играет большую роль в образовании злокачественных опухолей слизистой оболочки ротовой полости. В результате длительного механического раздражения в желудке, легких, прямой кишке и др. органах могут образовываться злокачественные опухоли.

Среди этиологических факторов злокачественных опухолей химические канцерогены играют ведушую роль. По данным ВОЗ 80% всех опухолей вызваны действием химических канцерогенов. Под химическими канцерогенами подразумеваются соединения, способные проходить через клеточную мембрану, и, входя в ядро клетки, вступать в химическую реакцию с нуклеотидами. Химические канцерогены по происхождению подразделяются на

органические и неорганические (рис. 15.4).

Рис. 15.4. Основные виды химических канцерогенных веществ /6/.

Химические канцерогены бывают прямого и опосредованного типа действия. Канцерогены, оказывающие прямое действие, не подвергаясь в организме никаким превращениям, непосредственно влияют на генетический аппарат клетки и приводят к развитию опухолей. К таким соединениям относятся хлорэтиламины, эпоксиды, алкилирующие соединения, некоторые противоопухолевые соединения (например, циклофосфамид), ацетилирующие факторы (1-ацетил-имидазол) и др. Канцерогены, оказывающие опосредованное действие, способны оказывать эффект после ряда метаболических превращений в организме. К этой группе соединений относятся полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения и нитрамины, афлатоксины и др. Например, из полициклических ароматических углеводородов образуются эпоксиды, из ароматических аминов – гидроксиамины, из нитрозаминов – щелочные радикалы.

К биологическим канцерогенам относятся онкогенные вирусы. Вирусы, имеющие гены, которые идентичны протоонкогенам организма, называются онковирусами. Онкогенные вирусы бывают ДНК и РНК содержащими. К ДНК-содержащим онковирусам относятся вирус папилломы человека (HPV – вызывает доброкачественные опухоли кожи, женских половых органов и гортани), вирус Эпштейна-Барра (EBV – возбудитель лимфомы Беркитта), вирус герпеса человека-8 (HHV-8 – вызывает саркому Капоши), вирус гепатита В (HBV – вызывает гепатоцеллюлярную карциному), а к РНК-содер-

жащим ретровирусам относится HTLV-1.

Ген ДНК содержащих онковирусов, проникая в геном клетки-мишени, обеспечивает ее трансформацию в опухолевую клетку. В геноме РНК содержащих ретровирусов находится ген, кодирующий фермент ревертазу (обратная транскриптаза). Этот фермент на основе РНК матрикса синтезирует копию ДНК. Такая копия ДНК, интегрируясь в геном клетки, вызывает экспрессиюонкогенаитрансформациюв опухолевуюклетку.

Вирусный онкогенез реализуется двумя молекулярными механизмами: эпигеномным и мутационным. При эпигеномном механизме геном вируса с легкостью соединяется с

256

ПАТОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА 15

геномом нормальной клетки, и нормальная клетка трансформируется в опухолевую клетку. А при мутационном механизме вирусы после их интеграции в геном нормальной клетки подвергают его протоонкоген мутации, превращают его в онкоген и приводят к развитию опухоли.

Ниже приведены стадии вирусного канцерогенеза:

рецепция вируса – взаимодействие вируса с рецепторами плазматической мембраны нормальной клетки;

интернализация – проникновение вируса внутрь клетки;

интеграция (соединение генома вируса с геномом клетки). Это центральная и решающая стадия вирусного онкогенеза;

персистенция вируса в клеточном геноме. При этом вирус размножается вместе с клеткой;

трансформация клетки;

промоция;

прогрессия опухоли.

Патогенез опухолей. Основу трансформации клетки составляет необратимое повреждение молекулы ДНК. В возникновении опухолей решающую роль играют физические, химические, биологические канцерогенные факторы, а также условия и наследственная предрасположенность, обеспечивающие реализацию их действия. Наследственная предрасположенность к возникновению опухолевых заболеваний связана с мутацией нижеследующих генов:

протоонкогены – это гены нормальных клеток, обеспечивающие контроль пролиферации клеток;

гены-супрессоры опухолей – это ген нормальной клетки, ингибирующий пролиферацию клеток;

гены, регулирующие апоптоз;

гены, обеспечивающие репарацию (восстановление) ДНК.

Протоонкогены. В норме регуляция клеточного цикла осуществляется благодаря экспрессии протоонкогенов. При мутации этих генов или в результате ненормальной экспрессии эти клетки, приобретая способность к бесконтрольному (непрерывному) делению, превращаются в опухолевые клетки. Протоонкогены, будучи доминантными генами, кодируют белки, обеспечивающие пролиферацию и дифференциацию клеток. К

протоонкогенам относятся ERB1, ERB2, K-RAS, N-RAS, H-RAS, C-MYC, Abl и др. (табл. 15.1).

Таблица15.1. Видыимутациипротоонкогенов

Протоонкогены участвуют в синтезе ряда веществ – факторов роста, транскрипции, их рецепторов, цитоплазматических протеинкиназ и др., участвующих в клеточном цикле (рис.

257

15.5). Указанные вещества играют роль в приеме митогенных сигналов – факторов, являющихся причиной деления клеток, передаче этих сигналов с поверхности клеток в ядро, экспрессии определенных групп генов. К факторам, являющимся толчком для митогенной активности, относятся факторы роста (фактор роста нервов, фибробластов, эпидермальный и тромбоцитарный факторы роста и др.), гормоны (инсулин, фолликулостимулирующий гормон, эстрогены, гормон роста), цитокины (интерлейкины, интерфероны), нейромедиаторы (ацетилхолин, норадреналн, глицин), адгезивные белки (интегрины, кадгерины, селектины и др.), макромолекулы, расположенные в межклеточном пространстве (фибронектин, ламинин и др.).

Рис. 15.5. Гены, участвующие в возникновении опухолевых клеток /9/.

Гены-супрессоры опухолей – онкосупрессоры, или антионкогены ингибируют безграничную пролиферацию клеток (табл. 15.2).

Таблица15.2. Видыантионкогеновиопухолевыезаболевания, возникающиев результатеихмутаций

Мутация антионкогенов результируется их инактивацией и приводит к нерегулируемой, безграничной пролиферации клеток. Для инактивации антионкогена необходимо

258

ПАТОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА 15

возникновение мутации обеих аллелей гена. Потому что эти гены, ингибирующие пролиферацию клетки, рецессивные. Антионкогены играют важную роль в регуляции клеточного цикла. Под клеточным циклом подразумеваются последовательные процессы, происходящие между делениями (или между последним делением и смертью). В клеточном цикле антионкогены Rb, p53 и TGF-β регулируют переход от фазы G1 к фазе S, а гены p21, p27 и p57 контролируют переход как от фазы G1 к фазе S, так и от фазы G2 к M фазе /9/. Благодаря деятельности этих генов, при достижении клетки с поврежденной ДНК первого пропускного пункта (check point 1) блокируется переход клетки от фазы G1 к фазе S. Это состояние создает условия для восстановления ДНК. Если процесс репарации ДНК не происходит, ген p53 обеспечивает апоптоз клетки или переход ее в фазу G0 (“queiescent” – покой) (рис. 15.6). Практически 70% всех опухолей развиваются из-за мутации гена p53. В этом случае мутировавшая клетка не подвергается апоптозу, а беспрерывно включается в клеточный цикл, т.е. приобретают бессмертие – иммортилизацию.

Рис. 15.6. Эффекты нормального или мутировавшего гена p53 /9/.

Гены, регулирующие апоптоз. В разделе «Повреждение клетки» была дана информация о механизмах апоптоза.

Гены, обеспечивающие репарацию ДНК. Основная работа этой системы заключается в восстановлении поврежденного участка ДНК. Поэтому повреждение этих генов приводит к тому, что мутации в других генах не могут быть предотвращены, в результате чего создаются благоприятные условия для развития опухолевых заболеваний.

Стадии канцерогенеза. Вне зависимости от конкретной причины, вызывающей развитие опухоли, в онкогенезе выделяют несколько стадий: инициация, промоция и прогрессия опухоли.

Инициация. Основу первой стадии составляет трансформация клетки под воздействем канцерогенных веществ (инициаторов), т.е. превращение нормальной клетки в опухолевую. Канцерогенные вещества вступают в связь с антионкогеном (онкосупрессором) или прото-

259