Патофизиология (Пособие для резидентуры)

Примечание: “+” наличие, “–” отсутствие данного свойства, “±” слабое проявление

Патохимическая стадия. На этой стадии комплекс аллерген+антитело (или аллерген+сенсибилизированный Т-лимфоцит), фиксируясь в тканях и клетках, способствует высвобождению медиаторов, приводящих к сложным биохимическим процессам. В зависимости от вида аллергических реакций образующиеся медиаторы отличаются друг от друга.

Патофизиологическая стадия. Под воздействием образовавшихся медиаторов происходит повреждение клетки, ткани и органов. Клиническим выражением этой стадии являются реакция организма в целом, те или иные аллергические реакции или аллергические заболевания.

13.6. I тип– атопическиеилианафилактическиереакции

Аллергические реакции I типа могут носить местный (атопические реакции) и системный (анафилактические реакции) характер. Если антиген входит в сенсибилизированный организм через кожу, желудочно-кишечный тракт и через дыхательные пути, то развиваются аллергические реакции местного характера, а если антиген попадает в общую систему кровообращения, то возникающие реакции носят системный характер. В этих реакциях участвует, в основном, IgE (иногда IgG4). Из-за высокой цитофильности IgE, его концентрация в плазме очень низкая. Поэтому его определение в серологических реакциях затруднено. Это отличительная особенность IgE от других иммуноглобулинов.

В атопических реакциях наследственная предрасположенность более выражена. Как правило, они носят семейный характер. Это подтверждает относительно высокий титр IgE в крови таких больных. Атопические реакции возникают в результате наследственного дефекта генов, стимулирующих синтез иммуноглобулинов. Синтез IgE при этом составляет преимущество.

У лиц, склонных к I типу аллергических реакций, на поверхности тучных клеток и базофилов наблюдается высокая экспрессия специфических рецепторов (Fc RI) к IgE. Поэтому проникновение некоторых веществ из окружающей среды в организм приводит к повышенной или извращенной ответной реакции иммунной системы. Ряд кожных и пищевых аллергий, поллиноз, атопический дерматит, неинфекционная бронхиальная астма и др. относятся к местным реакциям.

Основные особенности развития стадий I типа аллергических реакций: Иммунологическая стадия. В период сенсибилизации дендритные клетки передают

161

Немедленная фаза

Вазодилатация Повышение сосудистой проницаемости Спазм гладких мышц

Рис. 13.3. Синтез медиаторов I типа аллергических реакций /9/.

Образование комплекса Аг+Ат на поверхности тучных клеток приводит к ряду последовательных биохимических реакций, что ведет к дегрануляции тучных клеток: мембранозависимые ферменты – активируются фосфолипаза С и аденилатциклаза, образуются инозитол-1,4,5,-трифосфат, 1,2-диацилглицерин и цАМФ. Инозитол-1,4,5-трифосфат и цАМФ, фосфорилирует и активирует калмодулин – белок, соединяющий ионы Ca2+ /7/. В результате этого ионы Ca2+ переходят из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму. Этот процесс с участием цАМФ и 1,2-диацилглицерина активирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует внутриклеточные ферменты – Ca2+-зависимую фосфолипазу A2. В это время гранулы растягиваются в сторону плазматической мембраны. Под воздействием 1,2-диацилглицерина, продуктов его расщепления и активированной фосфолипазы A2 мембраны тучных клеток подвергаются структурным изменениям и в них образуются микротрубочки. В результате медиаторы, депонированные в гранулах тучных клеток (первичные) и образованные в результате активации клеток (вторичные), посредством этих трубочек выходят наружу. В результате дегрануляции базофилов и тучных клеток выделяется фактор хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, которые, накапливаясь вокруг эффекторных клеток II порядка, активизируют их, выделяются биологически активные вещества и ферменты. Одна их часть представляет собой медиаторы повреждения (например, белок, оказывающий токсическое действие на эпителиальные клетки, – катионные белки эозинофилов), другая часть – ферменты, расщепляющие медиаторы повреждения (например, освобождаемая из эозинофилов арилсульфатаза расщепляет лейкотриены, гистаминаза – гистамин, а фосфолипаза D расшепляет PAF /2/.

Медиаторы, высвобождаемые из тучных клеток, и эффекты их действия представлены в нижеследующей таблице (табл. 13.2).

163

Патофизиологическая стадия. Повреждения в различных тканях и органах, возникающие в результате действия медиаторов, приводят к развитию воспалительного процесса. При этом в соответствующих органах и тканях нарушается микроциркуляция, повышается проницаемость сосудов, возникает отек. В зависимости от локализации воспалительного процесса проявляются различные клинические признаки. Например, повреждение органов дыхания приводит к развитию клинических признаков бронхиальной астмы: спазм бронхов, гиперсекреция слизи, затрудненное дыхание. Развитие воспалительного процесса в других органах и тканях проявляется соответственно в виде аллергического ринита, конъюнктивита, крапивницы, дерматита, гастроэнтероколита и т.д. Основу нижеследующих заболеваний человека составляет I тип аллергических реакций:

Бронхиальная астма – развивается вследствие действия пищевых, производственных, лекарственных, эпидермальных аллергенов, домашней пыли, пыльцы растений. Бронхи суживаются, наблюдаютсяхрипывлегких, кашель, экспираторная одышкаи приступыудушья.

Поллиноз (сенная лихорадка) – от лат. «pollen» означает пыльца. Основной аллерген здесь пыльца растений. При контакте с пыльцой развивается острое воспаление слизистой оболочки носовой полости, глаза.

Крапивница – протекает с воспалением кожи и слизистых оболочек, образуются папулы и везикулы различной величины, зона выраженной эритемы.

164

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 13

Отек Квинке (ангионевротический отек) – отличается от крапивницы тем, что в патологический процесс вовлекаются также подкожные ткани.

Атопический дерматит – рецидивирующая хроническая кожная аллергическая реакция. В период обострения наблюдаются экзема, эритема, отек, папулезно-везикулярная сыпь, экссудация. В период ремиссии – сухость, шелушение, экскориация. Основные аллергены при этом – бытовые, эпидермальные, пищевые аллергены, грибки и пыльца.

Анафилактические реакции. Анафилаксия («ana» – против, «phylaxia» – защита) –

состояние гиперчувствительности организма против повторного парэнтерального введения чужеродного белка. Самая яркая и тяжелая форма проявления общих реакций называется анафилактический шок.

Классический анафилактический шок впервые в эксперименте в 1912 году на морских свинках воспроизводил А.М.Безредко. Для создания анафилактического шока под кожу животного (активная сенсибилизация) в очень маленькой дозе (0,1 мл – сенсибилизирующая доза) вводится нормальная лошадиная сыворотка или яичный белок. В конце 2-ой недели сенсибилизация достигает максимального уровня. Затем в систему кровообращения животного вводится тот же самый белок в разрешающей дозе, в 10 раз превышающей сенсибилизирующую дозу. Спустя 1-2 минуты животное становится беспокойным, расчесывает лапкой мордочку, шерсть встает дыбом, происходит непроизвольное мочеиспускание и выделение кала, наблюдаются судорожные подергивания всего тела. Кровяное давление сначала повышается, затем в результате паралича вазомоторного центра снижается. Наблюдается спазм гладких мышц бронхов, дыхание затрудняется и становится шумным. У морских свинок легкие считаются «шоковым органом». У кроликов «шоковым органом» также считается легкие, а у собак – печень.

Для получения пассивной сенсибилизации сыворотку крови, полученную от животного, сенсибилизированного активным путем, вводят интактному животному (10-15 мл). У интактного животного быстро возникает состояние сенсибилизации (в течение 24-48 часов), так как в сыворотке крови пассивно сенсибилизированного животного содержатся антитела к чужеродному белку. После этого при инъекции лошадиной сыворотки в разрешающей дозе развивается анафилактический шок.

Анафилактический шок может наблюдаться и у людей. Обычно он развивается после инъекции пенициллина и других антибиотиков, сульфаниламидов, витаминов, лечебной сыворотки, вакцин, рентгеноконтрастных веществ. При этом на коже возникают сыпь и зуд, наблюдается затрудненное дыхание, спастические боли в животе, диарея, рвота, снижение артериального давления. Происходит непроизвольное мочеиспускание, возникают судороги, дыхание затрудняется, развивается коллапс и потеря сознания.

Как и при всех аллергических реакциях, при анафилактическом шоке различают

иммунологическую (сенсибилизация), патохимическую и патофизиологическую стадии. При развитии классического анафилактического шока в 95% случаев организм невозможно вывести из состояния шока. Больной только в 5% случаев выходит из состояния шока и наступает временная десенсибилизация (гипосенсибилизация), т.е. организм теряет чувствительность к аллергену. При этом вследствие того, что антитела использованы для соединения с анафилактогеном, содержание IgE на поверхности тучных клеток резко снижается. Поэтому отсутствуют антитела, способные соединяться с анафилактогеном, вводимом повторно и дегрануляции тучных клеток не происходит. Период десенсибилизации продолжается 2-3 недели.

Значение десенсибилизации заключается в том, что введение аллергена в маленьких дозах в сенсибилизированный организм по определенной схеме приводит к постепенному ослаблению чувствительности организма к этому же аллергену (гипосенсибилизация) и ее исчезновению (десенсибилизации). При введении в такой организм аллергена в разрешающей дозе образуется малое количество комплекса Аг+IgE, которое недостаточно для формирования аллергической реакции. Устранение сенсибилизации этим путем называется специфической десенсибилизацией.

165

Неспецифическая десенсибилизация проводится антиаллергическими лекарственными препаратами на всех трех стадиях анафилаксии. На стадии сенсибилизации она осуществляется путем снижения синтеза антител посредством облучения, применением глюкокортикоидов и цитостатиков, на патохимической стадии – путем снижения синтеза и нейтрализации медиаторов (антигистаминные препараты и др.), на патофизиологической стадии – путем воздействия на клетки-мишени.

13.7. II тип– цитотоксическиереакции

Ввозникновении цитотоксических реакций роль антигена могут играть микробы, простейшие, опухолевые клетки, компоненты мембранной поверхности, поврежденные или измененные клетки и др. В результате действия повреждающих факторов нормальные клетки организма принимают свойство антигена. Образующиеся при этом аутоантитела соединяются с антигенаминаповерхности клеток-мишенейиподвергаютихлизису.

Вразвитиицитотоксическихреакций выделяют следующие стадии:

Иммунологическая стадия. Против аллергена образуются антитела класса IgG1, IgG2, IgG3 и IgM. Эти антитела обладают свойством активизировать систему комплемента классическим путем, способностью опсонизации и проникновения в ткани и др.

Патохимическая стадия. Мембраноатакующий комплекс, образующийся в результате активации системы комплемента классическим путем, повреждая клетки-мишени, приводит к высвобождению из них лизосомальных ферментов и активных форм кислорода

(табл. 13.3).

Таблица13.3. МедиаторыII типааллергическихреакций

Действие этих медиаторов осуществляется следующими путями:

фагоцитоз. Фиксированные на поверхности клеток-мишеней IgG, IgM и C3b компонент системы комплемента обладают свойством опсонизации. Фагоциты, имеющие на поверхности рецепторы к этим опсонинам, поглощают клетки-мишени и расщепляют их с помощью лизосомальных ферментов (рис. 13.4A);

комплементзависимый цитолиз. Комплекс Аг+Ат фиксируется на поверхности клетокмишеней, соединяется с комплементом и активирует его классическим путем. В

166

Pemfigus vulgaris – при этом заболевании образуются антитела против белков, образующих связь между эпителиальными клетками в эпидермисе и слизистой оболочки полости рта.

Болезнь Верлгоффа – сопровождается образованием антител против тромбоцитов. Ускоряется внутрисосудистое разрушение тромбоцитов.

Сахарный диабет, возникающий из-за моногенной мутации (МОДY) – заболевание возникает в результате моногенной мутации инсулиновых рецепторов клеток.

Синдром Гудпасчера – связан с образованием антител против коллагена IV типа базальных мембран почечных клубочков и альвеол.

13.8. III тип– иммунокомплексныереакции

Развитие аллергических реакций III типа связано с образованием и циркуляцией иммунных комплексов. Роль аллергена играют бактерии, вирусы, грибки, лекарста, питательные вещества. Для возникновения аллергических реакций данного типа важным условием является нахождение аллергена в растворенном виде. В течение иммуно-

Патохимическая стадия. В развитии иммунокомплексных реакций участвуют C3, C4, C5-9 компоненты системы комплемента, лизосомальные ферменты, активные формы кислорода, кинины, особенно брадикинин, гистамин, серотонин (их источниками являются тучные клетки, базофилы, тромбоциты). Циркуляция этих иммунных комплексов в крови за

168

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 13

счет активации комплемента приводит к лизису клеточных мембран. Таким образом, в развитии иммунокомплексных реакций участвуют медиаторы и I, и II типа аллергических реакций (табл. 13.2 и 13.3).

Патофизиологическая стадия. Иммунные комплексы, циркулирующие в крови и лимфе, преципитируя на стенке сосудов микроциркуляторного русла, повреждают их. Это, в свою очередь, ведет к развитию воспаления в тканях и органах, кровоснабжение которых осуществляют эти сосуды. Если антиген находится в экстраваскулярном (интерстициальном) пространстве, то образующиеся иммунные комплексы, накапливаясь в тканях, повреждают соответствующую зону. В зависимости от локализации воспаления возникают соответствующие заболевания.

В патогенезе аллергического альвеолита, ряда лекарственных и пищевых аллергий, системной красной волчанки, узлового периартериита, васкулита, гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, сывороточной болезни и других патологии ведущую роль играют аллергические реакции III типа. Иногда активация протеолитических систем крови приводит к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Морфологические изменения при аллергических реакциях III типа были изучены на кроликах посредством получения феномена Артюса. Феномен Артюса – сопровождающаяся некрозом местная гиперергическая реакция. Возникает в местах инъекций вакцин, лечебных сывороток, лекарственных препаратов (антибиотики).

Сывороточная болезнь возникает при парэнтеральном введении с лечебной или профилактической целью сыворотки, содержащей большое количество белков. Это ведет к синтезу антител против введенного антигена. Однако вследствие образования иммунных комплексов в большом количестве в условиях избыточного содержания антигена невозможна их полная элиминация. Иммунные комплексы, которые не могут быть элиминированы, накапливаясь на эндотелии сосудов, повреждают соответствующие органы. Это проявляется рядом клинических признаков: боль в суставах, отек и сыпь на коже, лимфоаденопатия, лихорадка. Клинические признаки заболевания начинаются примерно 7-8 дней после инъекции, достигают максимума на 12-14 день. Эти признаки проявляются именно после формирования иммунных комплексов. По прошествии времени симптомы болезни, в связи с иммунной элиминацией антигена, постепенноослабеваюти полностью исчезают.

13.9. IV тип– реакциигиперчувствительностизамедленноготипа

При аллергических реакциях IV типа роль антигена играют внутриклеточные микроорганизмы (возбудители туберкулеза, бруцеллеза, салмонеллеза, дифтерии, кори, герпеса), грибки, тканевые белки и др. Основное отличительное свойство реакций гиперчувствительности замедленного типа заключается в том, что здесь в реакциях против аллергена участвуют не антитела, а эффекторные Т-лимфоциты, имеющие специфический рецептор к аллергену. В реакциях гиперчувствительности замедленного типа участвуют все клетки, значимые для клеточного иммунного ответа: макрофаги, регуляторы, эффекторные клетки и клетки памяти.

ВпатогенезереакцийгиперчувствительностиIV типаимеетсярядособенностей(рис. 13.6).

169

Б. Т-клеточный цитолиз

СD8+

Гибель клеток и повреждение ткани

Рис. 13.6. Механизм развития аллергических реакций IV типа /9/.

Иммунологическая стадия. На этой стадии информация об антигене после действия на него макрофагов передается Th1-лимфоцитам. IV тип аллергических реакций регулируется специфически сенсибилизированными Т-лимфоцитами и осуществляется по двум механизмам: реакции гиперчувствительности замедленного типа, протекающие с участием CD4+ Th1-лимфоцитов, и прямая цитотоксичность с участием CD8+ T-киллеров.

Цитокины, высвобождаемые CD4+ Th1-лимфоцитами (IL-2, IL-12, IFN-γ), привлекают другие эффекторные клетки в область нахождения аллергена. Здесь макрофаги подвергают фагоцитозу клетку, несущую антиген. А в цитотоксических реакциях CD8+ T-лимфоциты непосредственно подвергают лизису клетки, несущие антиген.

Патохимическая стадия. Медиаторы, выделяемые при IV типе реакций гиперчувствительности (лимфокины и монокины) и эффекты их действия представлены в табл. 13.4.

Таблица13.4. МедиаторыIV типааллергическихреакций

Медиаторы Действие Медиаторы, оказывающиедействиеналимфоциты

Трансформирующий

Стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез коллагена

фактор роста – α (TGF-α)

Трансформирующий

Замедляет деление клетки

фактор роста – β (TGF-β)

170