Клиническая фармакология и фармакотерания внутренних болезней (Л.Л. Бобров)

·существуют струйный и более медленныйкапельный путь введения, струйное введение с максимальной скоростью называют болюсом.

Внутримышечный путь (особенности использования):

·скорость наступления эффекта 10-15 мин (водные растворы);

·сила действия в 2-3 раза больше, чем при пероральном приеме;

·длительность действия меньше, чем при пероральном приеме;

·при введении нерастворимых веществ(масляные растворы, взвеси) необходимо убедиться, что игла не попала в сосуд;

·лучшие места для инъекций ягодичная и дельтовидная мышцы;

· всасывание можно ускорить с помощью грелки или замедлить наложением пузыря со льдом.

Подкожный путь (особенности использования):

·скорость, сила и длительность эффекта близки к внутримышечному пути;

·значительная болезненность при введении;

·нельзя вводить раздражающие, гипо- и гиперосмолярные растворы;

·используется для введения пролонгированных форм лекарств:

·места для инъекции(конечности и живот) наиболее доступны, что удобно для само- и взаимопомощи (шприц-тюбики).

Неинъекциотпле пути (без нарушения покровов тела)

Ингаляционный путь (особенности использования):

·глубина проникновения лекарств в воздухопроводящие пути зависит от размера частиц аэрозоля или мелкодисперсного порошка, наилучшим проникновением обладают газы, которые через альвеоло-капиллярный барьер очень быстро попадают в системный кровоток;

· используется для местного воздействия на слизистые оболочки дыхательных путей (бронхолитики, кортикостероиды) и в расчете на системный эффект при всасывании(газы - кислород, общие анестетики);

·для введения препаратов используются специальные устройстваингаляторы, стационарные и портативные;

·даже при методически правильной ингаляции аэрозоля значительная его часть(до 90%)

·при выраженном нарушении бронхиальной проходимости(эмфизема легких, тяжелый бронхоспазм) эффективность ингаляционных средств снижается.

Aппликационный путь - в клинике внутренних болезней может применяться трансдермальный. Его преимуществами являются нетравматичпость и отсутствие эффекта первичного прохождения через печень. Для чрескожного введения используются специальные пластыри с пролонгированным равномерным выделением лекарства, например “питродерм” - система для высвобождения нитроглицерина.

Распределение, метаболизм и выведение препаратов

После всасывания или введения в кровь лекарства с кровотоком поступают в различные органы и ткани, несвободная (несвязанная с белком) фракция вещества диффундирует в клетки и межклеточное пространство. В первую очередьлекарство постунает в наиболее кровоснабжаемые органы - сердце, легкие и мозг, затем происходит его перераспределение в

другие органы и системы. Одновременно идут процессы биотрансформации и экскреции лекарства и его метаболитов, что, в конечном счете, приводит к удалению препарата из организма. Основным местом биотрансформации лекарств является печень. Неизмененное лекарство и метаболиты удаляются из организма преимущественно через почки или желудочно-кишечный тракт.

Для количественной характеристики этих сложных процессов используются следующие

понятия.

Биодостутность npeпарата.

Часть неизмененного лекарства, достигающая системного кровотока после любого способа введения. При внутривенном введении лекарств биодоступность равна1,0 (100%), при пероралыюм приеме она может значительно уменьшаться(< 1,0) по причине недостаточного всасывания или метаболизма в печени (эффект “первого прохождения”).

Следует заметить, что на действие лекарства влияет не только всасываемость, но и скорость всасывания. Вещество с большей скоростью всасывания при равной биодоступности окажет действие раньше и будет дольше сохраняться выше минимальной эффективнойкон центрации, чем медленно всасывающееся.

У ряда лекарств биодоступность определяется степенью разрушения в печени при первичном прохождении (морфии, бета-адреноблокаторы, пролонгированные нитраты, верапамил, амитриптилин, изониазид и пр.).

Объем распределения (Vd).

Определяется как отношение введенной дозы лекарства(D) к его концентрации в плазме (С): Vd = D/C (л).

При равномерном распределении вещества в организме объем распределения будет примерно равен объему жидкости в организме. Если вещество полностью задерживается в сосудистом русле, Vd значительно уменьшится и будет равен объему плазмы. Если концентра-

ция лекарства в тканях значительно выше, чем в плазме, Vd будет очень большим, т. к. для разведения вещества в тканях до уровня его концентрации в плазме требуется значительно больший объем, нежели объем жидкости в организме.

означает, что при высоких дозах лекарства скорость элиминации перестает увеличиваться с ростом концентрации и становится постояннойдостигается насыщение. В этой ситуации дозировка превышает возможности элиминации, равновесие между введением и выведением лекарства нарушается, и оно накапливается в организме. Указанный тип элиминации чреват передозировкой и характерен для этанола, аспирина.

Период полувыведения (Т. ).

Время, необходимое в процессе выведения лекарства для снижения его концентрации наполовину.

Т1/2 - весьма полезная фармакодинамическая характеристика. Допустим, что после прекращения внутривенного введения лекарства концентрация препарата снизится на50% через один период полувыведения. После второго периодаона снизится еще на25% (половина от

устойчивой концентрации, при которой скорость поступления препарата в кровь равна скорости его выведения. Эта концентрация получила название равновесной или стационарной.

Величина Т1/2 служит начальным ориентиром для выбора интервала между введениями

лекарства. Вещества с коротким Т характеризуются быстрым и кратковременным действием

1/2

(эффект АТФ после внутривенного введения продолжается несколько )минут. Вещества с

длительным Т действуют медленно и долго, имеют склонность к кумуляции(сердечные

1/2

гликозиды).

Вместе с тем 1/2 Тзависит не только от величины клиренса, но и от объема распределения (Т1/2=0,7*Vd/С1). Так, при недостаточности кровообращения клиренс препаратов снижается из-за уменьшения почечного кровотока, а объем распределения- из-за ухудшения кровоснабжения тканей. В этой ситуации создаются предпосылки для задержки лекарств при неизменном периоде полувыведения.

Процесс накопления лекарства в организме называетсякумуляцией. На практике это означает, что если интервал между дозами короче, чем 4 Т1/2 может возникать кумуляция. В качестве количественного показателя кумуляции используетсяфактор кумуляции - обратная величина от выведенной части лекарства- 1/Fэ. Лекарство, которое назначается через каждый период полувыведения, имеет фактор кумуляции равный2 (1/0,5=2). через 2 периода - равный

1,33 (1/0.75= 1,33) и т.д.

Равновесная (стационарная) концентрация (Css).

Концентрация лекарства, при которой количество препарата, поступающего в кровь, будет соответствовать количеству покидающего кровоток. При постоянной скорости введения она будет достигнута не раньше, чем через 4 периода полувыведения. Скорость достижения стационарной концентрации не зависит от дозы, по величина концентрации определяется количеством вводимого препарата.

Устойчивая концентрация лекарства в крови, создающая основу для стабильного терапевтического эффекта, достигается только при постоянном внутривенном введении препарата. Если введение (прием) лекарства осуществляется через определенный интервал времени, то Css колеблется вокруг своего среднего уровня. Границы этих колебаний обозначают минимальная и максимальная равновесная концентрации. При более частом введении лекарства размах колебаний Css будет меньшим, нежели при более редком в эквивалентной дозе.

равновесная концентрация препарата совпадала с его эффектнвной концентрацией. При этом важно, чтобы колебания равновесной концентрации не выходили за пределы терапевтического диапазона.

Целевая концентрация (ТС)

Концентрация препарата в плазме крови, которая будет обеспечивать нужный врачу эффект. Обычно начальная целевая концентрация выбирается от нижней границы диапазона эффективных концентраций.

Доза

Количество лекарства, вводимое в организм пациента. Дозы выражаются в весовых единицах, объемных (для газов) или единицах действия(для препаратов биологической природы). Более точно дозы лекарств рассчитываются с поправкой на массу или площадь

Дозы делятся на минимальные действующие (пороговые) и средние терапевтическне

(средние эффективные дозы), которые у большинства больных вызывают необходимый эффект без токсических влияний. Используется также понятие“эффективная доза - 50” (ED50), вызывающая оптимальный терапевтический -эффект у 50% пациентов. Для ядовитых (группа А) и сильнодействующих средств(группа В) установлены высшие терапевтические дозы. С

учетом времени, за которое вводится лекарство, выделяют дозы разовые, суточные, а также курсовые (для лекарств с кумулятивным эффектом).

Принцип фармакотерапии заключается в том, чтобы доза поступающего в организм лекарства обеспечивала создание целевой концентрации в плазме.

плазме до уровня целевой. Нагрузочная доза рассчитывается как произведение целевой концентрации на объем распределения: TC*Vd.

В рассмотренном примере с теофиллином нагрузочная доза будет равна350 мг(10 мг/л*35 л). Объем распределения в данном случае выступает в качестве фактора, который связывает концентрацию лекарства в плазме с его общим количеством в организме.

Как видно из формулы, при вычислении нагрузочной дозы скорость введения в расчет не принимается, считается, что вводимое лекарство распределяется довольно быстро. Однако некоторые лекарства имеют длительную фазу распределения в тканях. И если скорость введения (всасывания) высока по сравнению с распределением, истинная концентрация препарата в плазме в течение некоторого времени будет выше расчетной, что чревато преходящим токсическим действием. Это особенно важно учитывать при введении противоаритмических средств, когда токсические эффекты могут развиться немедленно. Поэтому медленное внутривенное введение (в течение минут, а не секунд) почти всегда предпочтительно.

Лекарства с длительной фазой распределения имеют двухфазную фармакокинетику (фазы распределения и элиминации). Фармакодинамика большинства лекарственных средств описывается однофазной моделью, где фаза распределения не учитывается, скорость элиминации пропорциональна концентрации препарата в плазме.

Стратегия целевой концентрации

Очевидно, что эффект любого лекарства, конечном счете, определяется его концентрацией в плазме. В количественном отношении фармакодинамика характеризует зависимость “концентрация - эффект”, а фармакокинетика - связь “доза - концентрация”.

Для расчета дозы и интерпретации результатов измерения концентрации в клинике достаточно знать 3 основные фармакодинамические переменные: абсорбция (всасывание),

клиренс и объем распределения (а также их производное - период полувыведения) и 2 фармакодинамические: максимальная эффективность препарата и чувствительность к нему ткани (органа).

Стратегия целевой концентрации состоит из ряда этапов.

1.Выбор целевой концентрации (ТС).

2.Расчет объема распределения(Vd) и клиренса (CL) на основе типовых значений и внесения поправок с учетом таких факторов, как масса тела и функция почек.

3. Назначение нагрузочной или поддерживающей ,дозырассчитанной с учетом значений ТС, Vd, CL (нагрузочная доза == TC*Vd, поддерживающая доза =TC*CL. а с учетом биодостуиности (F) и интервала введения(Т) = TC*Cl*T / F).

4.Оценка реакции больного и определение концентрации лекарства в плазме.

5.Пересмотр Vd и CL на основе результатов измерения концентрации(при необходимости).

6.Повторение шагов 3-6 в процессе подбора оптимальной поддерживающей дозы.

Ксожалению, в реальной практике измерения концентрации лекарства в плазме пока

Всасывание лекарства в организм в значительной степени зависит от аккуратности больного при выполнении назначений. Если больной дисциплинирован, то причиной низких концентраций лекарства в крови может быть нарушение всасывания в тонкой кишке.

Клиренс может меняться, когда у больного имеются серьезные нарушения функции почек, печени или сердца.

Хорошим индикатором нарушения функции ночек является клиренс креатинина. Для лекарств, выводимых почками, требуются поправки на клиренс, учитывающие функциональное состояние почек.

Для женщин значение клиренса уменьшается на10% вычисленного по формуле, т.к. у них меньше мышечная масса, определяющая продукцию креатинина. У тучных больных для расчета следует использовать идеальную массу тела(см. ниже), у тяжело больныхвносить поправку на атрофию мышц.

Заболевания печени могут снижать клиренс и удлинять период полувыведения лекарств,

содержанию жидкости в организме, поэтому поправка на объем пропорциональна массе тела. Так, если пациент весит 90 кг, а Vd теофнллина (35 л) дан для массы 70 кг, корригированный объем распределения составит (35 л* 90кг/70 кг) 45 л.

Для лекарств, плохо проникающих в жировую ткань(дигоксин, аминогликозиды) у тучных больных при расчете поправки используется не истинная, а идеальная для данного роста масса тела, равная: для мужчин 48+1,1 кг, а для женщин 45+0,9 кг на каждый см роста выше

152 см.

У больных с отеками, асцитом, гидротораксом значения объема распределения для аминогликозидных антибиотиков (гентамнцин, тобрамицин) рассчитывают, прибавляя к обычной массе тела объем избыточной жидкости.

Метаболизм лекарств

Организм обладает мощной системой удаления(элиминации) чужеродных веществ (ксенобиотиков), попавших в его внутреннюю среду. К их числу относятся и лекарства.

В неизменном виде с мочой экскретируется лишь малая часть препаратов, для этого необходима высокая гидрофильность(растворимость в воде) или матый размер молекул. Большинство же лекарств липофильны(жирорастворимы) и, как правило, сильно связаны с белком, поэтому плохо фильтруются почками. Для того, чтобы вывести эти вещества, необходимо сделать их более водорастворимыми в результате химических превращений- метаболизма. В процессе биотрансформации лекарств участвуют многие из тех ферментов, которые используются в синтезе эндогенных соединений(стероидные гормоны, холестерин, желчные кислоты) или экскреции эндогенных метаболитов (билирубин).

Протекающие в ходе метаболических превращений реакции могут быть разделены на две фазы биотрансформации.

В фазе I исходное вещество превращается в более полярный метаболит путем введения или раскрытия функциональной группы –ОН, -NH или -SH (реакции окисления, восстановления, гидролиза). Если при этом метаболит приобретает достаточную гидрофильность, то легко экскретируется почками. Если нет - подвергается последующей трансформации(II фаза) с помощью реакций соединения(конъюгации) с эндогенными глюкуроновой, серной, уксусной кислотами или аминокислотами. Эти реакции приводят к образованию высокорастворимых соединений, которые легко элиминируются. Большинство лекарств проходят обе фазы

превращаются в высокоактивные дериваты, обеспечивающие собственно фармакологическое действие.

Главным органом метаболизма является печень, однако ряд лекарств более интенсивно метаболизируются в кишечнике (хлорпромазин, клоназепам). Определенную роль в элиминации играют легкие, кожа, почки.

поражением печени. При нарушении печеночного кровотока(портальная гипертензия, недостаточность кровообращения) значительно замедляется метаболизм лекарств, клиренс которых определяется интенсивностью кровотока через печень. Выраженность этих изменений трудно предвидеть и оценить количественно.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ

Общие подходы к лекарственной терапии

Перед назначением лекарственного препарата врач в той или иной мере должен дать себе ответ на ряд вопросов.

•Есть ли необходимость в назначении лекарств данному больному?

•Какова цель лечения?

•Какое лекарство является средством выбора для данного пациента?

•Какие побочные эффекты при лечении препаратом наиболее вероятны?

•Какой должна быть исходная доза, путь введения и режим дозирования лекарства?

Кчислу особенностей реактивности женщин следует отнести:

·более медленное, чем у мужчин, обезвреживание ксенобиотиков в печени,

·более сильная реакция на гормональные препараты(эстрогены), алкоголь, бензодиазеиины, салицилаты, пропранолол;

·цикличные изменения реактивности в различные фазы месячного цикла, что может вызвать необходимость прерывания лечения, в особенности антикоагуляптами и антиагрегантами;

·высокий риск тромбозов и тромбоэмболий у курящих женщин старше 35 лет, применяющих пероральные контрацептивы.

Возраст

Для лиц старше 60 лет характерец ряд особенностей.

·Замедление всасывания и выведения лекарств органами элиминации, также изменение

препаратами и требует учета взаимодействия используемых лекарств.

Эти особенности диктуют необходимость уменьшения средних терапевтических доз на 1/3 - 1/2 от рекомендуемых. Сильнодействующие средства следует применять с чрезвычайной осторожностью.

Фармакотерапия детей также имеет определенные особенности.

·Осложнения лекарственного лечения могут проявляться через некоторое время, в процессе роста ребенка (тетрациклииы).

· Некоторые лекарства детям противопоказаны. Требуется осторожность в отношении средств, не проверенных в педиатрической практике.

·Наиболее сильнодействующие и токсические препараты должны назначаться -врачом педиатром.

При дозировке лекарств ориентируются на справочные пособия, при отсутствии нужных сведений можно использовать различные алгоритмы, например:

-1/14 дозы взрослого на каждый год жизни ребенка:

-доза взрослого * возраст(г) / возраст (г) + 12:

-доза взрослого * масса ребенка(кг) / 70.

Беременность

Трудности терапии связаны с риском для плода иди угрозой прерывания беременности.

Важную роль играет здесь ряд факторов.

Плацентарный барьер легко проницаем для большинства лекарственных средств, за

употреблении (этанол, барбитураты, опиаты).

Лактация

В период вскармливания лекарства могут проникать в молоко и попадать в организм ребенка. Другая опасность фармакотерапии-подавление лактации вследствие побочного действия лекарств. Противопоказаны:

·средства, подавляющие деление и рост клеток, иммунитет;

·фенобарбнтал (усиление разрушения стероидных гормонов, ослабление сосания, заторможеииость);

·препараты лития (поражение сердца и почек, мышечная гипотония):

·препараты золота (поражения нервной системы, печени, кожи);

·левомицетин (угнетение кроветворения, диспепсия);

·метронидазол (мутагенное и канцерогенное действие, рвота, анорексия);

·циметидии (антиандрогенный эффект, угнетение микросомального окисления);

·радиоизотопные препараты;

·препараты, угнетающие лактацию - ингибиторы секреции пролактииа, половые гормоны и пероральиые контрацептивы.