3. Антибиотики. Классификация по химической структуре и спектру действия.

Классификация антимикробных препаратов:

1. Собственно химиопрепараты (сульфаниламиды, нитрофураны, имидазолы и др.)

2. Антибиотики – препараты природного происхождения (и синтетические аналоги), оказывающие избирательное губительное действие на клеточные формы (микроорганизмы и опухолевые клетки).

Химиотерапевтические препараты по спектру действия:

O Противобактериальные препараты;

O Противогрибковые препараты;

O Антипротозойные препараты;

O Противовирусные препараты;

O Противоопухолевые препараты.

Среди них выделяют препараты:

• узкого спектра - действуют на небольшое количество разновидностей только грамположительных или грамотрицательных бактерий;

• широкого спектра - активны в отношении различных групп микроорганизмов

КЛАССИФИКАЦИЯ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПО ГРУППАМ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ:

1. Бета-лактамные антибиотики, в химический структуре которых имеется β-лактамное кольцо. К ним относят пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы. Эти группы химиотерапевтических препаратов действуют на синтез клеточной стенки бактерий.

Пенициллины. Выделяют природные (получены из грибов) и полусинтетические пенициллины. Природный препарат - бензилпенициллин (пенициллин G) и его соли (калиевая и натриевая) - активен против грамположительных бактерий, однако имеет много недостатков: быстро выводится из организма, разрушается в кислой среде желудка, инактивируется пенициллиназами - бактериальными ферментами, разрушающими β-лактамное кольцо. Полусинтетические пенициллины, полученные путем присоединения к основе природного пенициллина - 6-аминопенициллановой кислоте - различных радикалов, имеют преимущества перед природным препаратом, в том числе широкий спектр действия.

• Депо-препарат (бициллин), действует около 4 нед (создает депо в мышцах), применяется для лечения сифилиса, профилактики рецидивов ревматизма и других стрептококковых инфекций, пневмококковых пневмоний. Используется для лечения менингококковых инфекций, гонореи.

• Кислотоустойчивые (феноксиметилпенициллин), для перорального приема.

• Пенициллиназоустойчивые (метициллин, оксациллин), в отличие от природного пенициллина антибиотики этой группы устойчивы к действию пенициллиназы. Эффективны в отношении пенициллинрезистентных стафилококков, а также в отношении S. pyogenes. Используются для лечения стафилококковых инфекций, включая абсцессы, пневмонии, эндокардиты и септицемии.

• Широкого спектра (ампициллин, амоксициллин). Активность подобна бензилпенициллину, но активны в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: кишечных палочек, сальмонелл, шигелл, гемофильных палочек.

• Антисинегнойные (препараты делятся на 2 группы: карбоксипенициллины и уреидопенициллины): - карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин, пипероциллин). Активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий: нейссерий, большинства штаммов протея и других энтеробактерий. Особое значение имеет активность в отношении Pseudomonas aeruginosa;

• Комбинированные (амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам). В состав этих препаратов включены ингибиторы ферментов - β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам и др.), содержащие в своей молекуле β-лактамное кольцо. β-лактамное кольцо, связываясь с β-лактамазами, ингибирует их и таким образом защищает молекулу антибиотика от разрушения. Ингибиторы ферментов действуют на все микроорганизмы, чувствительные к ампициллину, а также на неспорообразующие анаэробы.

Цефалоспорины. Один из наиболее обширных классов антибиотиков. Основным структурным компонентом этой группы антибиотиков является цефалоспорин С, структурно подобный пенициллину. Общие свойства цефалоспоринов: выраженное бактерицидное действие, низкая токсичность, широкий терапевтический диапазон, не действуют на энтерококки, листерии, метициллинрезистентные стафилококки, вызывают перекрестную аллергию с пенициллинами у 10% больных. Спектр действия широкий, но более активны в отношении грамотрицательных бактерий. По последовательности внедрения различают 4 поколения (генерации) препаратов, которые отличаются по спектрам активности, устойчивости к β-лактамазам и некоторым фармакологическим свойствам, поэтому препараты одного поколения не заменяют препараты другого поколения, а дополняют:

• 1 поколение (цефамезин, цефазолин, цефалотин и др.) - активны в отношении грамположительных бактерий и энтеробактерий. Неактивны в отношении Pseudomonas aeruginosa. Устойчивы к стафилококковым β-лактамазам, но разрушаются β-лактамазами грамотрицательных бактерий;

• 2 поколение (цефамандол, цефуроксим, цефаклор и др.) - по действию на грамположительные бактерии равноценны цефалоспоринам 1-го поколения, но более активны в отношении грамотрицательных, более устойчивы к β-лактамазам;

• 3 поколение (цефотаксим, цефтазидим и др.) - обладают особенно высокой активностью против грамотрицательных бактерий из семейства Enterobacteriaceae, некоторые активны в отношении синегнойной палочки. Менее активны в отношении грамположительных бактерий. Высоко резистентны к действию β-лактамаз;

• 4 поколение (цефепим, цефпирон и др.) - действуют на некоторые грамположительные бактерии (активность в отношении стафилококков сопоставима с цефалоспоринами 2-го поколения), высокая активность в отношении некоторых грамотрицательных бактерий и синегнойной палочки, резистентны к действию β-лактамаз.

Монобактамы (азтреонам, тазобактам и др.) - моноциклические β-лактамы, узкого спектра действия. Очень активны только против грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки и грамотрицательных колиформных бактерий. Резистентны к β-лактамазам.

Карбапенемы (имипенем, меропенем и др.) - из всех β-лактамов имеют самый широкий спектр действия за исключением метициллинрезистентных штаммов S. aureus и Enterococcus faecium. Резистентны к β-лактамазам. Карбапенемы - антибиотики резерва, назначаются при тяжелых инфекциях, вызванных множественно устойчивыми штаммами микроорганизмов, а также при смешанных инфекциях.

2. Макролиды и линкозамиды. Эти препараты ингибируют синтез белка на рибосомах. Макролиды (и азалиды) - это семейство больших макроциклических молекул. Эритромицин - наиболее известный и широко используемый антибиотик. Более новые препараты: азитромицин, кларитромицин (их можно применять всего 1-2 раза в сутки). Тип действия - статический (хотя в зависимости от вида микроба может быть и цидным). Спектр действия - широкий, активны и в отношении внутриклеточных паразитов (хламидий, риккетсий, легионелл и микоплазм). Активность этой группы препаратов направлена прежде всего против грамположительных микроорганизмов, а также гемофильных палочек, бордетелл, нейссерий. Линкозамиды (линкомицин и его хлорированный дериват - клиндамицин). Спектр активности и механизм действия схож с макролидами, клиндамицин высокоактивен в отношении облигатно-анаэробных микроорганизмов. Бактериостатический эффект

3. Аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин) - ингибиторы синтеза белка на рибосомах. Аминогликозиды - соединения, в состав молекулы которых входят аминосахара. Сейчас различают несколько поколений (генераций) препаратов:

(1) стрептомицин, канамицин и др.;

(2) гентамицин;

(3) сизомицин, тобрамицин и др.

Аминогликозиды обладают бактерицидной активностью, прежде всего в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, включая Pseudomonas aruginosa, а также стафилококков, действуют на некоторых простейших. Не действуют на стрептококки и облигатно-анаэробные микроорганизмы. Используются для лечения тяжелых инфекций, вызванных энтеробактериями и другими грамотрицательными аэробными микроорганизмами. Нефро- и ототоксичны.

4. Тетрациклины. В химической структуре которых есть четыре бензольных кольца (тетрациклин, доксициклин). Механизм действия связан с нарушением синтеза белка на рибосомах бактерий. Тип действия - статический. Обладают широким спектром активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, внутриклеточных паразитов. Назначаются прежде всего для лечения инфекций, вызванных внутриклеточно расположенными микробами: риккетсиями, хламидиями, микоплазмами, бруцеллами, легионеллами.

В настоящее время применяют полусинтетические препараты, например доксициклин. Новой генерацией тетрациклинов являются полусинтетические аналоги тетрациклина - глицилциклины, к которым относится препарат тигециклин. Глицилциклины обладают более прочной связью с рибосомами. Тигециклин активен против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая мультирезистентные, неферментирующие грамотрицательные бактерии, такие, как Acinetobacter spp., метициллинрезистентные штаммы стафилококков, резистентные к ванкомицину, энтерококки и резистентные к пенициллину пневмококки. Препарат способен реагировать с рибосомами бактерий, устойчивыми к действию природных тетрациклинов. Неактивен в отношении P. aeruginosa. Тетрациклины не используются в педиатрической практике, так как накапливаются в растущей зубной ткани («синдром черных зубов»).

5. Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин). Активны только в отношении грамположительных бактерий, включая метициллинрезистентные стафилококки. Не действуют на грамотрицательные бактерии вследствие того, что гликопептиды представляют собой очень крупные молекулы, которые не могут проникнуть через поры грамотрицательных бактерий. Токсичны (ототоксичен, нефротоксичен, вызывает флебиты). Используют при лечении тяжелых инфекций, вызванных стафилококками, устойчивыми к другим антибиотикам, особенно метициллинрезистентными стафилококками, при аллергии к β лактамам, при псевдомембранозном колите, вызванном Clostridium difficile.

6. Хинолоны и фторхинолоны (налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин и др.) - фторированные производные 4-хинолон-3 карбоновой кислоты. Синтетический препарат. У фторхинолонов спектр - широкий, тип действия - цидный. Фторхинолоны высокоактивных в отношении грамотрицательного спектра микроорганизмов, включая энтеробактерии, псевдомонады, хламидии, риккетсии, микоплазмы. Неактивны в отношении стрептококков и анаэробов. Новые поколения фторхинолонов (моксифлоксацин, левофлоксацин) обладают активностью в отношении пневмококков. Их применяют также при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями (в том числе синегнойной палочкой), внутриклеточными паразитами, микобактериями. Негативно влияют на растущую хрящевую ткань, поэтому ограничено их использование в педиатрической практике.

7. Рифамицины. Механизм действия связан с блокированием синтеза нуклеиновых кислот. Действие - бактерицидное, спектр - широкий (в том числе внутриклеточные паразиты, очень эффективны против микобактерий). Активен в отношении многих стафилококков, стрептококков, легионелл и микобактерий. Неэффективен в отношении энтеробактерий и псевдомонад. В настоящее время используются прежде всего для лечения туберкулеза. При использовании этого препарата биологические жидкости окрашиваются в розовый цвет. Вызывает транзиторные нарушения функции печени.

• Хлорамфеникол (левомицетин) - нарушает синтез белка на рибосомах. Статический тип действия, обладает широким спектром антимикробной активности, включая грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, а также внутриклеточные паразиты (хламидии, риккетсии), микоплазмы. Имеет в составе молекулы нитробензеновое «ядро», которое делает препарат токсичным для клеток организма человека. Вызывает обратимый депрессивный эффект костно-мозгового кроветворения. У новорожденных вызывает развитие синдрома «серого ребенка».

• Полиены (нистатин, амфотерицин В) - повреждают клеточные мембраны.

Среди синтетических химиотерапевтических препаратов выделяют следующие группы.

• Сульфаниламиды - сульфадиметоксин, сульфадимидин и другие, а также комбинированные с триметопримом [ко-тримоксазол (бисептол)] - препараты широкого спектра действия. По механизму действия эти ЛС - антиметаболиты, т.е. вещества, имеющие сходную с нормальными метаболитами структуру. Антиметаболиты могут ошибочно включаться в структуру микроорганизмов, в различные метаболические процессы, что приводит к угнетению роста и гибели клетки. Под действием сульфаниламидов нарушается ДНК, что приводит к подавлению роста и размножения бактериальной клетки.

• Нитрофураны - фурацилин, фуразолидон - препараты широкого спектра действия. Механизм действия этих препаратов - нарушение энергетических процессов, а также повреждение ДНК бактериальной клетки.

• Оксихинолины - нитроксолин (5-НОК) и другие - препараты широкого антибактериального и антипротозойного спектра действия. Механизм действия - нарушение процессов клеточного дыхания.

• Аминохинолины -хлорохин и другие - антипротозойные препараты. Механизм действия - нарушение процессов синтеза ДНК. Хинолоны - налидиксиновая кислота (невиграмон), ципрофлоксацин, левофлоксацин и другие - большая группа, включающая препараты, действующие на грамотрицательные бактерии, а также препараты широкого спектра действия (только антибактериальные). Механизм антибактериального действия хинолонов - нарушение действия фермента ДНК-гиразы, формирующей суперспираль нитей ДНК, что приводит к гибели бактериальных клеток.

• Производные азолов — Нитроимидазолы - метронидазол (трихопол) и другие - препараты, обладающие антипротозойным действием, а также активностью в отношении анаэробных бактерий. Механизм действия - нарушение метаболизма клеток и структуры ДНК.

— Производные имидазола (клотримазол и др.) и триазола (флуконазол) - противогрибковые препараты. Механизм действия - нарушение клеточной мембраны, что приводит к гибели грибковой клетки.

• Аллиламины. Ламизил - противогрибковый препарат. Механизм действия - нарушение синтеза клеточной мембраны грибов.

• Оксазалидиноны. Линезолид - препарат широкого спектра действия. Механизм действия - нарушение синтеза белков на рибосомах.