антиаритмики

11 Клиническая фармакология Часть II Глава 13

Побочные эффекты и противопоказания

Для препаратов 1а класса наиболее характерны диспептические расстройства, например тошнота, расстройство стула, снижение аппетита (чаще при применении хинидина, реже — прокаинамида, мек-силетина). Возможно развитие нейротоксического действия (головная боль, головокружение, мелькание «мушек» перед глазами), а также аллергических реакций. Перед началом приёма хинидина следует провести пробу на переносимость в связи с возможностью идиосинкразии. Прокаинамид может вызвать синдром, напоминающий СКВ, и агранулоцитоз. Побочные эффекты препаратов lb класса часто возникают в виде головокружения, головной боли, редко — судорожного синдрома.

Побочные действия препаратов 1с класса аналогичны таковым препаратов классов 1а и lb; часто развиваются аритмогенные реакции.

Противопоказания к назначению антиаритмических ЛС I класса — сердечная недостаточность ЦБ—III степеней, кардиогенный шок, коллапс, АВ-блокада II степени, аритмии, связанные с интоксикацией сердечными гликозидами. Антиаритмические препараты 1а и 1с классов не назначают больным с нарушением внутрижелудочковой проводимости (QRS >0,12 с). Необходимо осторожно назначать эти препараты при синдромах слабости синусового узла, Вольфа-Пар-кинсона—Уайта. Препараты 1а класса не назначают больным с удлинённым интервалом Q—T. Поскольку большинство препаратов мета-болизируется в печени, их не следует назначать при печёночной недостаточности.

Лекарственное взаимодействие

Следует избегать одновременного назначения антиаритмических препаратов, относящихся к одному классу.

Комбинации препаратов 1а класса с (3-адреноблокаторами широко используются, особенно для купирования и профилактики мерцания предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, в том числе и у больных с синдромом Вольфа— Паркинсона—Уайта. Эффективны также комбинации р-адреноблокаторов с препаратами lb класса.

Потенциально опасным следует признать сочетание хинидина с амиодароном из-за однонаправленного действия на электрическую активность мембраны кардиомиоцитов. В то же время сочетание мек-силетина с амиодароном высокоэффективно.

11

Антиаритмические лекарственные средства 12

Класс II - бета-адреноблокаторы

Р-Адреноблокаторы оказывают антиаритмическое действие вследствие блокады

соответствующих рецепторов. Р-Адреноблокато-ры вызывают отрицательные хроно-, батмо-, ино- и дромотропный эффекты. Они угнетают автоматизм синусового узла, подавляют эктопические очаги в предсердиях, предсердно-желудочковом соединении и (в меньшей степени) в желудочках, снижают скорость проведения возбуждения, увеличивают соотношение между длительностью рефрактерного периода и сердечного цикла. Препараты этой группы угнетают проведение импульсов через предсердно- желудоч-ковое соединение и по пучку Кента преимущественно в антеградном и в

незначительной степени в ретроградном направлениях. Многие Р-адреноблокаторы оказывают мембраностабилизирующее действие, но лишь при достижении концентраций в крови, во много раз превышающих среднетерапевтические.

Антиаритмическое действие Р-адреноблокаторов связано с изменением фазы 4 ПД, особенно в пейсмекерных клетках (пропранолол), и торможением выхода К+из

кардиомиоцитов (соталол). Кроме того, Р-адреноблокаторы могут блокировать потенциалозависимые медленные кальциевые каналы.

Антиаритмический эффект препараты вызывают в меньших дозах, чем антиангинальный и гипотензивный эффекты. Отмечено, что антиаритмическое

действие Р-адреноблокаторов при лечении мерцательной аритмии и синусовой тахикардии не возрастает при увеличении их дозы в 2 раза по сравнению с первоначальной.

Наиболее выраженный антиаритмический клинический эффект отмечен при

назначении Р-адреноблокаторов без внутренней адре-номиметической активности. Учитывая отрицательные хроно-, ино-и дромотропный эффекты препаратов, при их сочетании с другими антиаритмическими ЛС необходима особая осторожность.

В качестве антиаритмических средств Р-адреноблокаторы назначают при синусовой тахикардии любого генеза (кроме тахикардии при интоксикации сердечными гликозидами), пароксизмальной надже-лудочковой тахикардии, пароксизмальной мерцательной аритмии (в комбинации с сердечными гликозидами), синдроме Вольфа— Пар-кинсона—Уайта. Препараты менее эффективны при желудочковой экстрасистолии. Однако при наличии желудочковых экстрасистол в период восстановления после острого инфаркта миокарда р-адреноблокаторы могут предупредить внезапную смерть больного от нару-1 1 *

12

13 Клиническая фармакология Часть 11 Глава 13

шения сердечного ритма. Таким образом, они значительно снижают риск смерти у больных после инфаркта миокарда.

Р-Адреноблокаторы — препараты выбора при аритмиях, провоцируемых физическими

нагрузками. Способность Р-адреноблокаторов укорачивать интервал Q— Г позволяет применять их при синдромах удлинённого Q— Т (врождённые синдромы Романо—Уорда и Эрвела— Ланге—Нильсена).

Класс III - ингибиторы реполяризации

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Антиаритмические препараты III класса удлиняют ПД и, как и препараты I класса, увеличивают рефрактерный период в предсердиях, желудочках, пучке Гиса, волокнах Пуркинье. Кроме того, эти препараты оказывают антиадренергическое и мембраностабилизирую-щее действия. Эта группа препаратов включает амиодарон, соталол, бретилия тозилат, нибентан.

• Амиодарон вызывает выраженное уменьшение амплитуды ПД и скорости спонтанной диастолической деполяризации пейсмекер-ных клеток. Препарат практически не влияет на скорость деполяризации (фазу 0) других (непейсмекерных) клеток, в основном только удлиняя продолжительность ПД и рефрактерные периоды предсердий и желудочков. При постоянном применении мембра-ностабилизирующий эффект препарата менее выражен. Выявлено также влияние больших доз амиодарона на быстрые натриевые и медленные кальциевые каналы. Важной особенностью амиодарона считают его антиангинальный эффект, связанный с неконкурентной

блокадой а- и Р-адренорецепторов. Ещё одна особенность амиодарона — его влияние на обмен тиреоидных гормонов. Препарат ингибирует превращение тетрайодтиронина в трийодтиронин (блокада тироксин дейодиназы) и препятствует захвату этих гормонов кардиомиоцитами и гепатоцитами. Всё это ослабляет стимулирующее влияние тиреоидных гормонов на миокард, хотя в ряде случаев недостаток трийодтиронина приводит к его гиперпродукции и тиреотоксикозу. При пероральном приёме амиодарон практически не влияет на центральную гемодинамику и сократительную способность миокарда, хотя вследствие развившейся брадикардии и сни

13

жения ОПСС возможно увеличение минутного объёма. При парентеральном введении, напротив, возможен умеренный отрицательный инотропный эффект.

•Соталол обладает выраженным (3-адре неблокирующим действием, однако, в отличие от истинных {3-адреноблокаторов, удлиняет ПД кардиомиоцитов. Поэтому он вызывает как угнетение предсердно-желудочковой проводимости и снижение ЧСС (характерны для (3-адреноблокаторов), так и удлинение рефрактерных периодов в предсердиях, желудочках, проводящей системе (характерны для антиаритмических препаратов III класса). Соталол подобно (3-адре-ноблокаторам оказывает выраженное антиангинальное действие, а также умеренно угнетает сократимость миокарда.

•Бретилия тозилат подобно амиодарону оказывает антиадренерги-ческое действие и удлиняет ПД кардиомиоцитов (прежде всего в желудочках). Антиадренергические эффекты препарата связаны с уменьшением выделения норадреналина из пресинаптических нервных окончаний и таким образом влияния нейромедиатора на адренорецепторы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика амиодарона может быть представлена двумя фазами: фазой распределения и выведения препарата из крови и фазой распределения и выведения из жировой ткани, в которой он может накапливаться. В первой фазе возможно как сравнительно быстрое накопление препарата (3—10 дней), так и сравнительно быстрое его выведение. Однако полное антиаритмическое действие препарата регистрируют обычно через 2—3 нед даже при применении нагрузочных доз. Препарат медленно выводится из организма; Т1/2 равен 30— ПО сут (в среднем около 50 сут). Учитывая, что амиодарон в значительной степени накапливается в жировых тканях, нет строгой корреляции между его концентрацией в плазме крови и антиаритмическим эффектом. Амиодарон связывается с белками крови более чем на 95%, что следует учитывать при его комбинации с другими Л С, интенсивно связывающимися с белками плазмы крови, например хинидином, дигоксином, прокаинамидом. Амиодарон в основном выводится с жёлчью, поэтому при заболеваниях почек не накапливается в организме, а при интоксикации им гемосорбция малоэффективна.

В отличие от амиодарона, соталол не метаболизируется в печени, не связывается с белками и преимущественно выводится почками.

14

Показания и режим дозирования

Учитывая, что амиодарон удлиняет рефрактерный период предсердий и желудочков, его применяют при наджелудочковых и желудочковых аритмиях. Доказана высокая эффективность препарата для профилактики приступов пароксизмальной мерцательной аритмии. Амиодарон применяют также как эффективное средство для профилактики и лечения пароксизмальных аритмий при синдроме преждевременного возбуждения желудочков (синдромы Вольфа—Паркин-сона—Уайта, Клерка—Леви— Кристеско). Основное показание к применению амиодарона — профилактика желудочковых тахиарит-мий у больных с высоким риском внезапной смерти. В связи с анти-ангинальной активностью и отсутствием существенного неблагоприятного влияния на сократимость миокарда амиодарон широко используют при лечении ИБС, особенно при сопутствующих нарушениях сердечного ритма или сердечной недостаточности. У больных с аритмиями в стадии восстановления после инфаркта миокарда амиодарон может предотвратить внезапную смерть от нарушения сердечного ритма. Насыщающие дозы амиодарона обычно составляют 600-800 мг/сут (редко до 1200 мг/сут) в течение 3—5 дней, затем дозу препарата постепенно снижают. Обычная поддерживающая доза 200— Поэтому при передозировке возможно применение гемодиализа. При ХПН необходимо

значительное снижение дозы и кратности назначения соталола (при клиренсе креатинина 10—30 мл/мин каждую последующую дозу назначают через 36—48 ч). Показатели фармакокинетики амиодарона и соталола приведены в табл. 13-6.

15

400 мг/сут. Учитывая выраженную способность препарата к кумуляции, как правило,

назначают прерывистую схему приёма, например в течение 5 дней в неделю или через день.

Соталол также эффективен при наджелудочковых аритмиях. В связи с более выраженной, чем у амиодарона, Р-адреноблокирующей активностью соталол

применяют у больных с сопутствующей артериальной гипертензией и ИБС. Соталол вводят в вену струйно по 1 — 1,5 мг/кг (не более 2 мг/кг) и внутрь по 100-600 мг/сут. Бретилия тозилат в настоящее время не находит широкого применения из-за относительно высокой частоты побочных эффектов (чаще всего выраженного снижения АД). В основном препарат применяют при опасных для жизни желудочковых аритмиях для преме-дикации перед дефибрилляцией или при неэффективности других антиаритмических препаратов.

Побочные эффекты и противопоказания

В остром лекарственном тесте препараты III класса могут вызвать угнетение автоматизма синусового узла и АВ-проводимости вплоть до блокады. В связи с удлинением интервала Q— Гиногда развиваются тяжёлые аритмогенные реакции (пароксизмы желудочковой тахикардии типа «пируэт»).

При длительном лечении амиодароном побочные эффекты связаны с накоплением препарата в различных органах и тканях или с постепенным формированием местных аутоиммунных реакций (окрашивание роговиц, гиперпигментация кожи, очаговый лёгочный фиброз). Наиболее серьёзны осложнения со стороны лёгких, возникающие у 2-7% больных (при приёме в течение 1 года или более — у 10—15%). Препарат может спровоцировать развитие как гипер-, так и гипотиреоза (обычно у больных с нарушением функций щитовидной железы). Следует отметить, что при приёме в низких дозах он сравнительно редко вызывает серьёзные побочные реакции.

Побочные эффекты соталола такие же, как у других Р-адреноблокаторов, например брадикардия, астенический синдром, одышка, повышенная утомляемость. Противопоказания к назначению антиаритмических ЛС III класса — хроническая сердечная недостаточность НБ—III степеней, кардиогенный шок, коллапс, АВ-блокады II—III степеней, аритмии, связанные с интоксикацией сердечными гликозидами, синдром слабости синусового узла. Назначение амиодарона при удлинённом

16

17 Клиническая фармакология Часть II -О* Глава 13

интервале Q— Т может привести к неблагоприятным последствиям. Непредсказуемость изменения функций щитовидной железы при приёме амиодарона ограничивает его применение у больных с клинически значимой патологией щитовидной железы. Противопоказания для приёма соталола те же, что и для других (3-адреноблокаторов.

Лекарственное взаимодействие

Амиодарон может значительно повышать концентрацию сердечных гликозидов и некоторых других препаратов в плазме крови, поэтому назначать его больным, принимающим сердечные гликозиды, хинидин и прокаинамид, следует с осторожностью.

Соталол не конкурирует с другими препаратами за связь с белком.

Все препараты III класса при назначении одновременно с блока-торами кальциевых каналов или (3-адреноблокаторами могут вызвать АВ-блокаду и угнетение сократимости.

Класс IV - блокаторы медленных кальциевых каналов

Из большой группы препаратов, блокирующих медленные кальциевые каналы, при аритмиях обычно применяют верапамил, реже дилтиазем. Эти ЛС угнетают автоматизм синусового узла и АВ-про-водимость, так как спонтанная диастолическая деполяризация клеток синусового узла и проводимость по верхней и средней частям предсердно-желудочкового узла обусловлены в основном движением ионов кальция. При патологических состояниях, когда угнетается натриевый ток (ишемии), кальциевый ток может стать ведущим и в других клетках миокарда.

Показания и режим дозирования

Верапамил и (в меньшей степени) дилтиазем применяют при лечении наджелудочковых нарушений сердечного ритма (экстрасисто-лии, мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии).

Верапамил более чем в 85% случаев купирует приступ пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, а после купирования его можно применять для профилактики приступов.

17

желудочковому соединению в обычном направлении, при наличии неуширенных комплексов на ЭКГ). При мерцательной аритмии верапамил редко купирует пароксизмы тахикардии, но может снижать ЧСС.

Для купирования приступа наджелудочковой тахикардии верапамил обычно вводят в

дозе 5—10 мг (редко 20 мг) в изотоническом растворе натрия хлорида в/в медленно. В неотложной ситуации верапамил можно ввести в вену и без разведения в изотоническом растворе натрия хлорида, однако при этом чаще возникают такие осложнения, как острая артериальная гипотензия.

Внутрь верапамил назначают до 300 мг в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания

При применении антиаритмических препаратов IV класса могут развиться синоатриальная или АВ-блокада и замедление проводимости в каком-либо отделе проводящей системы предсердий. Следует соблюдать особую осторожность при

сочетании препаратов этой группы с Р-адреноблокаторами, а также у больных с антидромными наджелудочковыми тахикардиями при синдроме Вольфа-Паркин-сона— Уайта.

Основные противопоказания — выраженная брадикардия, синдром слабости синусового узла, тяжёлая сердечная недостаточность. В связи с возможным усилением тахикардии следует соблюдать осторожность при назначении препаратов больным с синдромом Вольфа—Паркинсона—Уайта и антидромной пароксизмальной тахикардией или мерцательной аритмией (когда волна возбуждения проводится по предсердножелудочковому соединению в ретроградном направлении).

Выбор антиаритмического препарата

Выбор антиаритмического препарата остаётся трудной и до сих пор до конца не решённой задачей. В ряде случаев возникает необходимость в комбинировании антиаритмических ЛС различных классов (табл. 13-7).

18

П р и м е ч а н и е . (++) — комбинация высокоэффективна; (+) — комбинация эффективна; (0) — комбинация неэффективна; (—) — комбинация потенциально опасна; (?) — комбинация недостаточно изучена.

С нашей точки зрения, можно предложить несколько принципиальных подходов к выбору антиаритмического препарата.

1. Выбор препарата с учётом его максимальной эффективности при данной форме аритмии. При некоторых формах аритмий отдельные препараты эффективны более чем у 80% больных (средняя эффективность антиаритмических препаратов обычно не превышает 50%):

•при пароксизмальной наджелудочковой АВ-тахикардии — верапамил или трифосаденин;

•при желудочковой экстрасистолии — препараты класса 1с;

•при идиопатической пароксизмальной желудочковой тахикардии (без органических поражений сердца), проявляющейся при ЭКГ в виде блокады правой ветви пучка Гиса и резкого отклонения электрической оси влево — верапамил.

Некоторые препараты также достаточно эффективны (например, хинидин при купировании мерцания предсердий), однако их эффективность ниже, чем у приведённых выше.

2.Выбор препарата на основе патогенеза аритмии. В 1990 г. рабочей группой по аритмиям Европейского общества кардиологов была предложена схема выбора антиаритмического препарата, получившая название «Сицилианский гамбит» (табл. 13- 8).

Недостаток представленной схемы — часто невозможно точно выделить патогенетический механизм аритмии.

3.Выбор препарата на основе этиологии аритмии и сопутствующей патологии. Существует большое количество нозологических форм заболеваний, сопровождающихся аритмиями, при лечении которых эффективен один препарат (или одна и таже группа препаратов). Этот

19

Таблица 13-8. Выбор антиаритмического препарата с учётом патогенетических и патофизиологических особенностей аритмий («Сицилианский гамбит»)

20