методичка слобожанин n4
.pdf20
Особенности применения нитратов
Стенокардия |
Нестабильная |
Сочетание ИБС с |
У пожилых |
напряжения |
стенокардия |
другими заболеваниями |
|
1-2 таб., или 10 кап. под |
Нитраты |
ИБС + гипотензия – |
Осторожно, т.к. высока |
язык. Покой. |
+ антикоагулянты |
нитраты опасны (ухуд- |
опасность коллапса. |
|
+ антиагреганты. |
шение коронарного |
Нитроглицерин липо- |
При отсутствии эффекта |
|
кровотока). |
филен и при увеличен- |
в течение 3 мин. |
Нитраты |
ИБС + язвенная болезнь |
ной п/к жировой клет- |
повторно 1-2 таб. |
+ Са++-блокаторы |
– нитраты + Са++-блок. |
чатке увеличивается Т1/2 |
Аэрозоль на или под |
+ β-блокаторы. |
(β-блок. ↑ кислотность). |
и объем распределения |
язык. Не вдыхать! |
|
ИБС + бронхиальная |
→ ↓ уровень в плазме |
|
Нитраты в/в инфузия |
астма – нитраты + Са++- |
крови. У пожилых ↓ чув- |
При отсутствии эффекта |
постоянно с помощью |
блок. |
ствительность β-АР, |
более 7-10 мин. на фоне |
автодозаторов. То же |
ИБС + сахарный диабет |
↓ чувствительность мио- |
↑ САД – нифедипин |
при ОИМ. |
– нитраты + Са++-блок. |
карда к адренергической |
(коринфар) 1-2 таб. под |
|
Можно кардиоселектив- |
стимуляции, но сосудо- |
язык. |
|
ные β-блок. (неселектив- |
расширяющее действие |
|
|
ные - нарушают высво- |
нитратов на изменяется. |
При отсутствии эффекта |
|
бождение инсулина). |
↓ Эластичность (растя- |
более 15 мин. и |
|
ИБС + депрессия – Са++- |
жимость) сосудов; ↓ МОС |
усилении болей с |
|
блок. (дигидропириди- |
в ответ на ↓ венозного |
изменениями ЭКГ типа |
|
ны: коринфар, нимотоп – |
возврата крови; |
«повреждения» - |
|
улучшают мозговой |
Нарушена барорецептор- |
ставится диагноз |
|
кровоток). Нитраты |
ная регуляция артерии- |
«нестабильная |
|
повышают черепномоз- |
альной гипотензии. |
стенокардия». |
|
говое давление. β-блока- |
↓ Объем внеклеточной |
|
|
торы усиливают симпто- |
жидкости со снижением |
|
|
матику депрессии. |
ОЦК. |
NВ: комбинация нитратов с дигидропиридинами 1 поколения (нифедипин) → обострение ишемии миокарда. ↓ перфузионное давление в коронарных артериях, ↑ ЧСС рефлекторно в ответ на гипотензию, дилатация интрамуральных сосудов → локальная гипотензия за местом атеросклеротического сужения коронарной артерии → ↓ коронарного кровотока в этой области; плохое проникновение в очаг поражения и сужение стенозированного сегмента коронарной артерии из-за ↓ давления растяжения; ↑ стеноза вследствие пре- и постсегментарной вазодилатации.
Дигидропиридины 2 поколения (нитрендипин, фелодипин, исрадипин, амлодипин, никардипин – длительного действия) не вызывают синдром обкрадывания – обладают антиангинальным действием.
Верапамил – обладает кумулирующим антиангинальным действием (эффект развивается постепенно в течение 3 мес.). Толерантность не развивается. ↓ САД, ↓ преднагрузку на миокард, ↓ ЧСС, ↓ Qо2 особенно в ишемизированной зоне, ↓ КДДЛЖ. Коронародилататор (в 2 раза слабее нитроглицерина). Не вызывает синдром отмены. Опасен при в/в введении и вместе с β-блокаторами (А-В блокады, СН) при аритмиях.
Блокаторы Са-каналов
Эффекты |
|
Верапамил |
|
Нифедипин |
|
Коронарный кровоток |
|
↑ |
|
↑↑ |
|
АД |
|
↓ |
|
↓↓ |
|
ЧСС |
|
↓ |
|
↑ |
|
А-В проводимость |
|
↓ |
|
- |
|
Qо2 |
|
↓ |
|
↑ |
|
|
|
|
|
|
|
Верапамил |
|
|
|
Верапамил |
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
↓ вход Са++ → ↑ тропонин-тропомиозиновое |
|
↓ взаимодействие Са++ с кальмодулином → ↓ киназа |
|||
торможение → ↓ взаимодействие актина с миозином |
|
легких цепей миозина → ↓ тонус мелких |
|||
→ ↓ сокращение → ↓ Qо2 |
|
|
коронарных артерий → ↑ доставка О2 |
Применение: вазоспастическая и реже стенокардия напряжения Осложнения: «Синдром обкрадывания», ↓ силы и ЧСС, ↓ А-В проводимость, ↓ САД.
Нифедипин
Расширяет мелкие КА и ↑ доставку О2 к сердцу; расширяет артериолы > круга и ↓ САД → ↑ ЧСС. Применение: вазоспастическая стенокардия.
Осложнения: «Синдром обкрадывания» при стенокардии напряжения.
21
Гиполипидемические средства
Определение фармакологической группы |
Область применения |
- ЛС, снижающие повышенное содержание в плазме |
Кардиология, |
крови атерогенных липопротеидов и повышающие |
Терапия. |
содержание в плазме крови антиатерогенных |
Для лечения атеросклероза. |
липопротеидов. |
|
Атеросклероз – хроническое заболевание артерий с поражением прежде всего интимы (внутренний слой – состоит из эндотелиальных клеток, базальной и внутренней мембран, коллагена и эластина – высокомолекулярные соединительнотканные элементы). Связывают с повышенным уровнем холестерина и триглицеридов в плазме крови.
Роль и обмен холестерина (Х)
Х– жироподобное вещество, содержащиеся преимущественно в животных организмах и продуктах питания животного происхождения (яичный желток, мясо, печень, мозг и др.).
Жиры и жироподобные вещества всасываются из кишечника в кровь.
Х– постоянно образуется в организме (можно вообще не потреблять с пищей) из ацетилКоА (из обломков белков, жиров и УВ в основном ночью: в печени 50%, дистальной части тонкого кишечника 15%, коже и др. тканях) и содержится в организме взрослого человека ~ 200г. Не растворим в воде.
Поступает с пищей |
Образуется путем биосинтеза |
50% (~ 500мг/сут), усваивается 35-40% |
50% (~ 500мг/сут) |
Для переноса к клеткам тканей по кровеносным сосудам Х (и др. липиды) связывается с водорастворимыми белками и образует частицы, в которых жиры прячутся под оболочку из белков – т.н. липопротеиды (липид – жир, протеид – белок), которые синтезируются в печени. Липопротеиды (ЛП) – транспортная форма Х (жира) к органам-потребителям. ЛП хорошо растворимы в крови. Гидрофобное ядро ЛП содержит эфиры Х и триглицериды (ТГ), а оболочка – фосфолипиды (ФЛ), Х и апопротеины.
Липопротеины |
Диаметр (нМ) |
Атерогенность |
Холестерин (%) |
Триглицериды (%) |
ХМ |
80-500 |
- |
6 |
90 |
ЛПОНП |
30-80 |
+ |
17 |
55 |
ЛППП |
25-35 |
++ |
30 |
40 |
ЛПНП (β-ЛП) |
18-28 |
+++ |
55 |
8 |
ЛПВП (α-ЛП) |
5-12 |
Антиатерогенны* |
20 |
5 |
* - Снижают риск развития ИБС, содержат 20-30% общего Х (ОХ) крови, т.к. удаляют Х из клеток в печень, где Х окисляется до жирных кислот (ЖК), которые удаляются через кишечник. Снижают агрегацию ТЦ.
Для развития атеросклероза (А) имеет значение не общее содержание Х, а соотношение между ЛП, которые транспортируют Х к клетке (ЛПНП), и ЛП, которые уносят Х от клетки (ЛПВП).
Если атерогенных β-ЛП >, чем антиатерогенных α-ЛП, то Х приносится >, чем уносится, избыток Х или его эфиров накапливается в клетках сосудов, сухожилий, кожи (ЛПНП связываясь с ЛП-рецепторами тканей метаболизируются с освобождением Х), подвергается перекисному окислению → липоперекиси повреждают клетки. А т.к. с кровью контактируют в 1-ю очередь клетки стенки сосудов (артерии мозга, сердца, аорта), то и повреждаются они в 1-ю очередь.
Т.о. без атерогенных ЛП не может быть А, который ведет к развитию стенокардии, ИБС, ИМ, кардиосклероза, инсульта и т.д. При дефиците веществ, препятствующих окислению жиров (токоферол, растительное масло и др.) в избытке накапливаются перекиси Х → повреждение стенок сосудов → атеросклероз. Пораженные участки сосудов разрастаются и захватывают β-ЛП в > степени, чем клетки здоровых участков. При избытке Х образуются бляшки с большим холестериновым ядром (богатая липидами бляшка – мягче и легче надрывается), разрываются, на месте надрыва образуются тромбы. Т.о. атеросклероз и тромбоз тесно связаны. Атеросклеротические бляшки состоят из фагоцитов поглотивших так много Х, что они превращаются в заполненные эфирами Х губчатые клетки. Эти клетки образуются из макрофагов, захватывающих аномальные (богатые Х) ЛПНП.
Хорошо |
Плохо |
|
|
Когда все процессы обмена Х |
Когда нарушаются механизмы |
|
Когда создаются условия для |
протекают активно и избыток его |
поддержания постоянного уровня |
|
выпадения Х в осадок или для |
не откладывается в стенках |
Х в крови и его содержание |
|
оседания его в клеточных |
сосудов. |
отклоняется в сторону увеличения |
|
мембранах в избыточных |
|
или уменьшения. |
|
количествах. |
Здоровый организм поддерживает |
При ↑ уровня ОХ > 300мг/дл → ↑ смертность от ИМ в 4 раза. |
||
постоянный уровень Х в крови |
Чем > Х в стенке артерии, тем < PgI2 → преобладает ТХ-А2 и ↑ |
||
(200мг/дл) и в клетках → |
агрегация ТЦ (под действием ЛПНП=β-ЛП). |
||
обеспечивает нормальное течение |
При ↓ уровня Х в плазме на 10% - риск смерти ↓ на 20-50%; |
||
всех б/х реакций. |
При ↓ уровня Х в плазме на 1% - риск смерти ↓ на 2% и >. |
22
Значение Х для организма:
При дефиците Х: нарушение функции клеточных мембран, обмен веществ в клетке, синтез стероидных гормонов, разрушение ЭЦ (гемолиз); психические расстройства – суицидальность (1 из 3 пациентов с ↓ уровнем Х пытался покончить с собой, т.к. ↓ ЖК связанных с Х → ↓ уровень триптофана → ↓ уровень НТ в ГМ → ↓ контроль агрессии в т.ч. против себя), ↑ тревожность.
Х– важный компонент наружных мембран клеток, определяет их прочность, эластичность, проницаемость для различных веществ, вместе с ФЛ (отвечают за текучесть и проницаемость мембран).
Х– регулирует активность встроенных в мембрану белков – ферментов, которые задают направление и интенсивность процессов обмена в клетке
Х- ↑ деление клеток, накапливаясь в наружной мембране до определенного предела. Может служить своеобразной «заплаткой» при повреждении мембраны.
Х– содержится в составе ЛП в свободной форме, в виде эфиров с СЖК.
Х– транспортируется в составе ЛПНП в ткани, в составе ЛПВП удаляется из тканей в печень, где превращается в желчные и жирные кислоты.
Х– идет на образование вит. D, который участвует в обмене Са++ и фосфатов, способствует формированию костного скелета.
Х– служит сырьем для синтеза некоторых гормонов в женских и мужских половых железах, в коре надпочечников. При неблагоприятных условиях на организм ↑ синтез Х во всех тканях, т.к. ↑ расход ГКС.
Х- источник образования желчных кислот в печени, которые в составе желчи способствуют всасыванию жира и жирорастворимых витаминов в кишечнике.
Х– основной компонент желчи (и желчных камней).
Х– выводится из организма с желчью в виде свободного Х или солей желчных кислот.
Механизмы развития атеросклероза (А)
При накоплении в клеточных мембранах интимы сосудов избытка Х: меняется активность встроенных в них ферментов, обмен веществ (проникновение гормонов, микроэлементов, полиненасыщенных ЖК) и нормальное функционирование клеток. Они начинают усиленно делиться, ↑ пролиферация (разрастание) клеток артерий → клетки захватывают > ЛПНП, в них откладывется > липидов (липоидоз) → разрастает соединительная ткань (фиброз) → сужение просвета сосуда. В пораженных сосудах ↑ тромбообразование.
При ↓ α-ЛП (ЛПВП) - ↓ содержание ФЛ, к тому же обедненных полиненасыщенными ЖК, которые не синтезируются в организме, а поступают только с пищей.
При ↑ β-ЛП (ЛПНП) - ↑ атеротромбоз: на месте надрыва бляшки ↑ образование ТХ-А2 из ненасыщенных ЖК, ↑ агрегация ТЦ. Необходимо стабилизировать бляшки.
α-ЛП (ЛПВП): ↓ агрегацию ТЦ и ↓ атерогенез. β-ЛП (ЛПНП): ↑ агрегацию ТЦ и ↑ атерогенез.
Группы ЛП
Хиломикроны (ХМ) |
ЛПОНП (пре-β-ЛП) |
ЛПНП (β-ЛП) |
ЛПВП (α-ЛП) |
Образуются в клетках |
Образуются в печени и |
Конечная стадия катабо- |
Образуются в печени, в |
эпителия тонкого кишеч- |
используются для экспо- |
лизма ЛПОНП и ЛППП. |
кишечнике и при катабо- |
ника при всасывании |
рта триацилглицерола |
Мембраны клеток содер- |
лизме ХМ и ЛПОНП. |
триацилглицерола |
(ТГ). |
жат ЛП-рецепторы для |
Содержат ФЛ и специи- |
(триглицеридов, ТГ). |
|
эндоцитоза ЛПНП. |
фический белок. |
Основной липид ХМ и ЛПОНП – триацилглицерол. |
Основные липиды ЛПНП и ЛПВП – Х и ФЛ. |
||
Поступает в плазму и покидает ее 70-150г/сут. |
Поступают в плазму и покидают ее 1-2г/сут |
||
Самые крупные ЛП – пе- |
Переносят эндогенные |
Т1/2 = 3-4сут. |
Самые мелкие частицы. |
реносят экзогенные (пи- |
ТГ из печени в перифе- |
Транспортируют 60-75% |
Переносят 20-25% Х. |
щевые) ТГ от кишечника |
рические адипоциты и |
эфиров Х. 60% ЛПНП |
ЛПВП легко проникают |
через грудной проток в |
мышечные клетки для |
удаляется из циркуляции |
через неповрежденный |
венозную систему. |
запасания и утилизации. |
в крови печенью, связы- |
эндотелий и удаляют |
Появляются в крови |
ЛП-липазы эндотелия |
ваясь с апобелком В. |
избыток Х из тканей. В |
через 2-10ч. после еды. |
сосудов быстро разруша- |
Небольшая часть ЛПНП |
ЛПВП из Х образуются |
90% глицеридов отщеп- |
ют ЛПОНП с образова- |
удаляется из крови нере- |
осколки ХМ и сложные |
ляется ЛП-липазой в ка- |
нием ЛППП (содержат |
цепторным путем (пог- |
эфиры Х с ненасыщен- |
пиллярах жировой и мы- |
ТГ-40% и Х - 30%), кото- |
лощается макрофагами- |
ными ЖК (линолевой, |
шечной ткани с образо- |
рые при участии ТГ-ли- |
мусорщиками, способ- |
арахидоновой), которые |
ванием ЖК и глицерина, |
пазы печени, за 2-6ч, ра- |
ными мигрировать в |
транспортируются в пе- |
которые поступают в |
спадаются далее, теряя |
стенку артерий, где Х |
чень или самими ЛПВП |
адипоциты и мышечные |
еще больше глицеридов |
участвует в образовании |
или специальными тран- |
клетки, где запасаются |
и превращаясь липоли- |
пенистых клеток атеро- |
спортными белками в |
для образования Е, и ре- |
зом в ЛПНП (в них Х – |
склеротической бляшки). |
ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП. |
синтеза ТГ. Остатки ХМ |
атерогенен) и 50% захва- |
|
|
поглощает и катаболизи- |
тываются печенью через |
|
|
рует печень. |
ЛП-рецепторы. |
|
|
23
Х, ТГ, ФЛ переносят Х в плазме крови в составе макромолекулярных комплексов – ЛП. Гидрофобное ядро ЛП содержит ТГ и эфиры Х, а оболочка – ФЛ, Х и апопротеины. Апопротеины – составная часть ЛП, необходимы для растворения и транспорта липидов (Х, сложных эфиров Х, ТГ, ФЛ).
Группы апобелков
Апо-А |
Апо-В |
Апо-С |
Апо-Е |
Апо-Д |
В ЛПВП и ХМ. |
Апо-В-100 |
В ЛПОНП, ЛПВП |
В ЛПОНП. 5-10% |
В ЛПВП. |
↑ образование |
(синтезируется в |
и ХМ. Небольшие |
от общего |
Переносят эфиры Х |
эфиров Х в плазме |
печени) – |
полипептиды, |
количества |
от ЛПВП в клетки |
крови. |
в ЛПНП (5% в |
которые могут |
апобелков в |
печени. |
Обеспечивает |
составе УВ – |
переходить от |
ЛПОНП. |
|
холестерином |
гликопротеиды: |
одного ЛП к |
|
|
синтез клеточных |
Апо-В + глюкоза) |
другому. |
|
|
мембран при их |
и в ЛПОНП. |
Освобождают |
|
|
повреждении. |
Апо-В-48 |
кровь от ТГ. |
|
|
|
(синтезируется в |
|
|
|
|
кишечнике) - в ХМ. |
|
|
|
Функции: сохранение структуры ЛП; связывание с рецепторами ЛП в печени и др. тканях; ко-факторы ферментов, метаболизирующих циркулирующие ЛП.
Метаболизм ЛП плазмы крови
Метаболизм СЖК
СЖК (неэстерифицированные ЖК) поступают в плазму крови в результате липолиза ТГ, катализируемого липазой в жировой ткани. В плазме СЖК (пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, линолевая…) связаны с сывороточными альбуминами. Концентрация СЖК уменьшается в плазме сразу после приема пищи. В цитозоле многих клеток есть Z-белок, связывающий ЖК и обеспечивающий их транспорт внутри клеток многих тканей. При голодании СЖК окисляются и поставляют 25-50% Е, необходимой для жизнедеятельности организма. При голодании и употреблении жирной пищи, сахарном диабете уровень СЖК в крови увеличивается и они поглощаются печенью.
Метаболизм хиломикронов и ЛПОНП
Образование ХМ и ЛПОНП |
Катаболизм ХМ и ЛПОНП |
ХМ и ЛПОНП сходно образуются и содержат |
После поступления в кровь: Т1/2 ХМ = 1ч. |
апобелок-В. |
(мелкие живут дольше, чем крупные). ХМ |
ХМ находятся в хилусе (млечном соке), |
поступают в жировую ткань, сердце и мышцы (80%), |
образующемся только в лимфатической системе |
в печень (20%). ЛП-липаза на стенке эндотелия |
кишечных ворсинок. ХМ образуются даже при |
капилляров катализирует гидролиз |
голодании и переносят 50% ТГ и Х лимфы. При |
триацилглицеролов (ТГ) в крови до |
всасывании ТГ после приема пищи количество ХМ |
диацилглицерола, затем до моноацилглицерола и до |
возрастает. Источниками липидов, необходимых для |
СЖК и глицерола. |
их образования являются желчь и секрет кишечника. |
ФЛ и апобелок-С – кофакторы ЛП-липазы. |
Хиломикроны образуются в клетках кишечника. |
Т.о. ХМ и ЛПОНП обеспечивают фермент, |
ЛПОНП образуются в печени и переносят ТГ из |
катализирующий их метаболизм, как субстратом, так |
печени в другие ткани. |
и кофактором. |
Метаболизм ЛПНП
ЛПНП образуются из ЛПОНП в печени. Содержат апобелок-В (Т1/2= 2,5 сут). на гладкой мускулатуре артерий, мембране лимфоцитов есть рецепторы (участки связывания) В-100 для ЛПНП.
При семейной гиперХемии эти рецепторы не работают. Деградируются ЛПНП в печени (50%) и других тканях (50%).
Метаболизм ЛПВП
ЛПВП синтезируются в кишечнике и печени и транспортируют Х от различных тканей к клеткам печени. Содержат апобелки-С и Е, необходимые для метаболизма (↑ липазы) ХМ и ЛПОНП. Апобелок-Д переносит эфиры Х из ЛПВП в клетки печени.
Уровень ЛПВП уменьшается при физической нагрузке и умеренном потреблении алкоголя и увеличивается при курении ожирении, стероидной контрацепции с прогестинами.
Метаболизм ТГ
ТГ образуются в печени при участии ЖК, которые либо синтезируются в печени из АцКоА (образуется из УВ), либо поступают в виде СЖК из крови (при голодании, сахарном диабете).
ТГ входят в состав ЛПОНП и в таком виде транспортируются из печени.
Увеличивается образование ТГ и секреция ЛПОНП печенью при: употреблении пищи богатой УВ (сахарозой, фруктозой); ↑ содержания СЖК в крови (при голодании, употреблении жирной пищи, сахарном диабете), они поглощаются печенью и превращаются в ЖК; употреблении этанола; ↑ концентрации инсулина и ↓ концентрации глюкагона.
24
Роль печени в метаболизме ЛП |
Жировое перерождение печени |
- Ускоряет переваривание и всасывание липидов, |
- Липиды (главным образом ТГ) могут |
вырабатывая желчь в состав которой входит Х и |
накапливаться в печени, вызывать фиброзные |
желчные кислоты, синтезируемые печенью; |
изменения и цирроз; |
- Содержит активные ферментные системы, |
- Увеличение концентрации СЖК в плазме крови (в |
катализирующие синтез и окисление ЖК, синтез ФЛ, |
результате повышенной мобилизации из жировой |
Х, ТГ; |
ткани, повышенного гидролиза ТГ входящих в |
- Синтезирует ЛП плазмы крови, интегрирует их |
состав ЛП или ХМ внепеченочной ЛП-липазой) → ↑ |
метаболизм; |
поглощение и эстерификация СЖК клетками печени |
- Превращает ЖК в кетоновые тела. |
→ недостаток ЛП, необходимых для утилизации |
|
поступающих СЖК и последние накапливаются в |
|
печени в виде ТГ → жировое перерождение печени. |
Биосинтез холестерола (Х)
- В микросомах эндоплазматического ретикулума и в цитозоле всех клеток не утративших ядро. АцКоА – источник всех атомов углерода в молекуле Х.
Стадии синтеза Х:
1. |
АцетилКоА в цитозоле клеток печени → |
АцКоА |
мевалонат (содержит 6 атомов углерода). |
↓ |
|
2. |
Мевалонат-СО2 → изопентилпирофосфат. |
ацетоАцКоА |
3. |
6 изопреноидных единиц (изопентилпирофосфат) |
↓ |
конденсируются → сквален. |
β-окси-β-метилглутарил КоА |
|
4. |
Сквален циклизуется → ланостерол. |
↓ГМГ-КоА-редуктаза |
5. |
Ланостерол → зимостерол → холестадиенол |
Мевалоновая кислота |
(удаление 3-х метильных групп от стероида) → |
↓ |
|
демостерол (24 дегидрохолестерол) → холестерол (в |
промежуточные продукты |
|
мембранах эндоплазматического ретикулума |
↓ |
|
печени). |
Сквален |
|
|
|
↓ |
|
|
ХОЛЕСТЕРИН |
|
|
|
|
Регуляция синтеза Х: |
|
↓ Синтеза: при голодании, |
Полного прекращения синтеза Х не происходит |
|
|
при связывании ЛПНП с апо-В-100, |
даже при большем увеличении содержания в пище - |
|
под действием глюкагона и ГКС, |
синтез снижается только в печени. При содержании |
|
при содержании Х в пище > 2%; |
Х только 0,05% в пище – синтез эндогенного Х на |
|
|
70-80% осуществляется в печени, тонком |
Ограничивают скорость ночного синтеза Х печенью: |
кишечнике, надпочечниках. Т.о. уменьшая |
|
всасывание Х и реабсорбция желчных кислот. |
количество Х в пище можно снизить уровень Х в |
|
|
|
крови. При повышении уровня Х: активность ГМГ- |
↑ Синтеза: под действием инсулина и тиреоидных |
КоА-редуктазы уменьшается (принцип обратной |
|
|
гормонов. |
связи). |
25
Баланс Х в тканях:
Во все ткани Х поступает через рецепторы к ЛПНП (апо-В-100). Катаболизм Х осуществляется через рецепторы печени. Освобождение клеток почти всех тканей (кроме печени, коры надпочечников, тестикул) от избытка Х осуществляется эстерификацией, т.е. связыванием с ЖК либо при участии ЛПВП.
Увеличение Х в тканях |
Уменьшение Х в тканях |
- При захвате холестеринсодержащих ЛП |
- При переходе Х из мембран в ЛПВП при участии |
рецепторами ЛПНП; |
апо-1-белка и ЛХАТ (лецитин-холестерин-ацетил- |
- При захвате ЛПНП без участия рецепторов апо-В; |
трансфераза); |
- При захвате свободного Х, содержащегося в |
- При эстерификации Х при участии АХАТ (ацетил- |
богатых им ЛПНП и ЛПОНП, клеточными |
КоА-холестерин-ацетилтрансфераза, у человека |
мембранами; |
низкая активность); |
- При синтезе Х; |
- При использовании Х для синтеза других |
- При гидролизе эфиров Х под действием гидролазы; |
стероидов: гормонов или желчных кислот в печени. |
- При дефиците вит.С (↓ образование желчных |
|
кислот из Х на стадии гидроксилирования). |
|
Рецепторы ЛПНП
Апо-В-100 захватывает ЛПНП путем эндоцитоза в клетку. В лизосомах ЛПНП распадаются, при этом эфиры Х гидролизуются, а свободный Х выходит в цитоплазму, где подавляет синтез Х и активирует эстерификацию Х (связывание с ЖК). Количество рецепторов регулируется в зависимости от потребности клетки в Х, необходимом для образования мембран и биосинтеза гормонов. При увеличении концентрации Х в клетке – уменьшается количество рецепторов ЛПНП.
Апо-В-100 и Апо-Е – высокоаффинные рецепторы ЛПНП на мембранах клеток, легко насыщаются (есть низкоаффинные рецепторы).
Транспорт Х между тканями
В плазме крови человека ~ 200мг Х/100мл и с возрастом содержание Х увеличивается.
Большая часть Х находится в эстерифицированной форме и переносится в составе ЛП. Наибольшая доля Х находится в ЛПНП. Но при преобладании ЛПОНП, доля Х больше в них.
Х, поступающий с пищей приходит в равновесие с Х плазмы через несколько дней, а с Х тканей через несколько недель. Период полуобновления Х в печени непродолжителен, но для организма в целом он составляет несколько недель. Равновесие между Х плазмы крови и печени достигается за несколько часов.
ЭХ, поступающие с пищей гидролизуются до свободного Х, который смешивается с поступившим свободным Х и Х желчи перед абсорбцией вместе с другими липидами. Далее Х смешивается с Х, синтезированным в стенке кишечника и встраивается в ХМ. 80-90% абсорбированного Х эстерифицируется в слизистой оболочке кишечника длинноцепочечными ЖК. Плохо всасываются ситостеролы (стеролы растительного происхождения).
26
Когда ХМ атакуются ЛП-липазой и образуются их остатки, теряется только 5% ЭХ. После взаимодействия с апо-Е рецептором остатки ХМ поступают в печень, где ЭХ гидролизуются до свободного Х. Образующиеся в печени ЛПОНП переносят Х в плазму крови. Большая часть Х в ЛПОНП поглощается печенью, либо превращается в ЛПНП. ЛПНП связываются с рецепторами печени и других тканей. ЛПВП переносят Х из тканей в печень и содержат апобелок-А-1 и обладают активностью ЛХАТ (участвует в образовании ЭХ при переходе Х из мембран в ЛПВП). Апобелок в составе ЛПВП (переносчик ЭХ в плазме крови) идентичен апобелку Д, он ускоряет перенос ЭХ от ЛПВП к ЛПОНП, ЛПНП и ХМ.
Т.о. белок переносчик ЭХ способствует уменьшению ингибирования ЛХАТ, связанной с ЛПНП. У человека большая часть ЭХ, образованных при действии ЛХАТ в ЛПВП, поступает в печень в составе ЛПОНП или ЛПНП.
Вконце концов весь Х, который должен быть выведен из организма, поступает в печень и экскретируется
сжелчью либо в виде Х, либо в виде солей желчных кислот.
Выведение Х и образование желчных кислот
Из организма выделяется ~ 1г Х/день: ~ 50% с фекалиями после превращения в желчные кислоты, ~ 50%
ввиде нейтральных фекальных стероидов (капростанол – образуется под действием флоры кишечника). Большая часть Х попав в желчь реабсорбируется в кишечнике и вновь через воротную вену поступает в печень и желчь (энтеро-гепатическая циркуляция).
Первичные желчные кислоты синтезируются из Х в печени путем гидроксилирования при участии О2, НАДФН и цитохрома Р-450: образуются холевая и хенодезоксихолевая кислоты. Их синтез уменьшается при недостатке вит.С → ↑ накопление Х → атеросклероз. В норме эти желчные кислоты поступают в желчь
ввиде коньюгатов с глицерином и таурином в соотношении 3:1. в желчи много Na+ и К+ → щелочная рН → желчные кислоты находятся в форме солей («желчные соли»). В кишечнике часть первичных желчных кислот под действием бактерий деконьюгируются и дегидроксилируются в результате образуются вторичные желчные кислоты: из холевой – дезоксихолевая, из хенодезоксихолевой – литохолевая (она плохо растворяется и не реабсорбируется в кишечнике).
Продукты переваривания липидов, в т.ч. Х, всасываются в верхнем отделе (первые 100см) тонкого кишечника. Первичные и вторичные желчные кислоты – только в подвздошной кишке. 98-99% (~ 3-5г) желчных кислот, поступивших в кишечник возвращаются через систему воротной вены в печень (6-10 раз/сут). За 1 цикл из организма выводится ~ 1-2% желчных кислот (кроме литохолевой). ~ 500мг/сут желчных кислот не абсорбируется и выделяется с фекалиями (это основной путь выведения Х). для восполнения потери желчных кислот с фекалиями, в печени постоянно синтезируются желчные кислоты из Х (регулируется синтез по принципу обратной связи).
ГиперХемию можно лечить прервав ЭГЦ: назначить холестираминовую смолу или выключить хирургически подвздошную кишку.
27
Клинические аспекты гиперХемии
Перепроизводство ЛПОНП, усиленное их превращение в ЛПНП или нарушение элиминации ЛПНП → гиперХемия.
↑производство и выделение ЛПОНП печенью при ожирении, злоупотреблении алкоголем, сахарном диабете, нефротическом синдроме, генетических дефектах, гипотиреозе.
↓ выведение (элиминация) ЛПНП при ↓ числа или аномальном функционировании рецепторов ЛПНП → нарушение связывания апо-В с ЛПНП → ↑ уровень ЛПНП и общего Х и ТГ в крови → атеросклероз.
Х пищи поступает в печень → ↓ синтез рецепторов ЛПНП → ↑ ЛПНП и Х в крови. Насыщенные ЖК → ↓ активность рецепторов ЛПНП → ↑ ЛПНП и Х плазмы, который медленно
утилизируется внепеченочными тканями, чем более крупные частицы.
↑уровня СЖК в крови → ↑ секреция печенью ЛПОНП → ↑ поступления Х в кровь (при эмоциональном стрессе, курении, употреблении кофе и большого количества пищи). Эти факторы не действуют на женщин
впредклимактеричном периоде, т.к. у них уровень ЛПВП больше, чем у мужчин и женщин в постклимактерическом периоде.
↓ Уровень Х в полиненасыщенных ЖК (богатых линолевой кислотой растительных масел) – ими нужно заменить насыщенные ЖК (сливочное масло, говяжий жир).
Сахароза и фруктоза больше, чем другие УВ увеличивают уровень ТГ в крови.
Нормальный уровень Х в плазме < 200мг/%. ФЛ и Х поступают и покидают плазму в количестве 1-2г/сут. Пограничный уровень -//- 200-240мг%.
Высокий риск ИМ при уровне > 240мг%, у М, при курении, ГБ, ожирении, сахарном диабете, низкой физической нагрузке, употреблении мягкой воды, низком уровне ЛПВП, ИБС в семейном анамнезе у лиц моложе 55 лет. При уровне ОХ в крови > 300мг/дл смертность > в 4 раза от ИБС.
Нормальный уровень ТГ не > 250мг%. ТГ поступают в плазму и покидают ее в количестве 70-150мг/сут. При уровне ЛПВП = 30мг% - ИБС увеличивается в 2 раза и более, чем при уровне = 60мг%.
При атеросклерозе важно соотношение между Х ЛПНП и Х ЛПВП.
Формула Х ЛПНП = ОХ – Х ЛПВП – ТГ/5 (если уровень ТГ не более 400мг%).
Х ЛПНП должен быть не более 130мг%. Если уровень Х ЛПНП > 130мг% - основу лечения составляет диета с ↓ содержанием Х и насыщенных ЖК; если 130-160мг% + ИБС или два других фактора риска или если > 160мг% без других факторов риска – нужна диета и ЛС.
При атеросклерозе может быть: - ↑ концентрация ЛПОНП при N концентрации ЛПНП
↑концентрация ЛПНП при N концентрации ЛПОНП
↑концентрация ЛПОНП и ЛПНП
↓ концентрация ЛПВП.
Классификация гиперхолестеринемий
Лица с ↑ риском по Х ЛПНП |
Лица с пограничным и ↑ риском |
Лица с ↓ риском по Х ЛПНП |
(160 и > мг/дл) |
по Х ЛПНП (130-159мг/дл) |
(< 130мг/дл) |
Нуждаются в лечении и наблюдении. |
Не нуждаются в лечении. |
Дислипопротеинемии
- Нарушение обмена ЛП плазмы крови в результате нарушения одной из стадий синтеза, транспорта или деструкции ЛП: первичная гиперили гипоЛПемия. У больных сахарным диабетом, гипотиреозом, атеросклерозом – нарушения обмена ЛП сходные с наследственной дисЛПемией.
Гиперлипопротеинемии |
|
Гиполипопротеинемии |
||
|
Гиперлипопротеинемии |
|
|
|
Тип |
Клиника |
|
Лечение |
|
Ι. |
Проявляется в детстве или моло- |
|
Диета с ↓ содержанием всех исто- |
|
– Экзогенная гиперТГемия, |
дости (боли в животе, розово-жел- |
чников жира, который вызывает |
||
семейная индуцируемая жирами |
тые ксантомы на сдавливаемых |
|
гиперТГемию (насыщенные, нена- |
|
липидемия, гиперХМемия. |
участках кожи и разгибательных |
|
сыщенные, полиненасыщенные Ж |
|
Редкая врожденная аутосомно- |
поверхностях, липемия сетчатки, |
|
необходимо заменить жирными |
|
рецессивная недостаточность ак- |
увеличение печени и селезенки), |
|
кислотами, которые не образуют |
|
тивности ЛП-липазы либо активи- |
особенно при увеличении в рацио- |
ХМ, а связываются с альбумина- |
||
рующего белка-катализатора апо- |
не жиров → ↑ ХМ. Панкреатит, ↑ |
|
ми и поступают в систему ворот- |
|
липопротеина С-2 → нарушение |
болей после жирной пищи. Атеро- |
ной вены и печень). |
||
очищения крови от ХМ (замед- |
склероз не развивается. Уровень |
|
Отказ от алкоголя. |
|
ленное их выведение). |
Х N; ТГ ↑; ЛПОНП ↑ или N; |
|
Диета с ↑ содержанием сложных |
|
|
ЛПНП и ЛПВП ↓ или N. |
|
УВ. |
|
ΙΙ. |
↑ уровень ОХ в крови в сочетании |
Диета не менее 6 мес. с ↓ содержа- |
||
– Семейная гиперХемия, гипер- |
с ксантелазмой, ксантомами сухо- |
нием Х и насыщенных Ж (т.к. они |
||
βлипопротеинемия, семейный ги- |
жилий и бугорчатыми ксантома- |
|
↓ активность печеночных рецеп- |
28
перХемический ксантоматоз. |
ми, ювенильной дугой роговицы, |
торов ЛПНП → ↑ их накопление). |
Частая аутосомно-доминантная |
ускоренным развитием атероскле- |
Насыщенные Ж заменить на мо- |
болезнь – генетическое наруше- |
роза и ранней смертью от ИМ. |
ноненасыщенные → ↓ ЛПНП и не |
ние липидного обмена. Семейный |
Тяжелее протекает у гомозигот, |
↓ ЛПВП; на полиненасыщенные |
характер обусловленный домина- |
чем у гетерозигот. ↑ в крови Х |
→ ↓ и ЛПНП и ЛПВП; на УВ → ↑ |
нтным геном с полной пенетрант- |
ЛПНП накопление ЛПНП в облас- |
ТГ и ↓ ЛПВП. Уменьшить массу |
ностью. Причина – отсутствие или |
ти суставов, в местах сдавления |
тела (лишний вес и избыток |
дефект клеточных рецепторов |
кожи и сосудах (ксантомы в |
калорий → ↓ ЛПВП и ↑ содержа- |
ЛПНП → ↓ элиминации Х ЛПНП |
области ахилловых сухожилий, |
ние ЛПНП за счет ускорения |
↑ в крови Х ЛПНП. ГиперХемия в |
надколенника и разгибателей |
секреции ЛПОНП). Потребление |
результате ↓ активности гидролаз. |
пальцев). До 55 лет развитие ИБС. |
Х не должно быть > 300мг/сут, |
|
Уровень Х > N в 2-3 раза. Уровень |
т.е. 30% суточного потребления Е. |
|
ТГ N, уровень ФЛ N. Высокий |
исключить мясо, желтки, молоко, |
|
риск атеросклероза коронарных |
сметану, сливочное масло, сыры, |
|
артерий, особенно быстро разви- |
сало и другие насыщенные Ж; |
|
вается у мужчин. Появляется еще |
> рыбы, птицы, овощей + поли- и |
|
до 10 лет. |
мононенасыщенные Ж, маргарин |
|
|
и майонез. |
ΙΙ В |
|
|
Семейная смешанная гиперХемия. |
Предрасположенность к |
Диета с ↓ содержанием Х и жиров. |
Встречается редко. Наследуется |
преждевременному развитию |
Ниацин 3г/сут. |
как доминантныйпризнак и не |
ИБС. |
Ловастатин 20-40мг/сут или |
проявляется до полового созрева- |
|
Холестирамин + Ниацин или |
ния. Обусловлена избыточным |
|
Гемфиброзил. |
образованием апобелка-В в пече- |
|
|
ни (главный белок ЛПНП и |
|
|
ЛПОНП) → ↑ ЛПНП + ↑ ЛПОНП. |
|
|
ΙΙ А |
|
|
Полигенная гиперХемия. |
|
Диета с ↓ содержанием Ж и Х. |
Гетерогенная группа заболеваний |
|
Ловастатин. |
наиболее частая. ↑ ЛПНП, кото- |
|
Холестирамин или Ниацин. |
рые плохо связываются с рецепто- |
|
|
рами, т.к. ЛП аномальны → ↓ очи- |
|
|
щение плазмы (↓ элиминации). |
|
|
Семейная гиперαЛПемия. |
Благоприятно для здоровья |
|
↑ Уровень ЛПВП. |
человека. |
|
Вторичная гиперХемия. |
|
|
При билиарном циррозе печени |
|
|
(↑ ФЛ и Х). ↑ Концентрация |
|
|
ЛПНП при гипотиреозе, сахарном |
|
|
диабете. |
|
|
↑ концентрация ЛПВП у женщин |
|
|
в период постменопаузы или при |
|
|
гормональной контрацепции |
|
|
эстрогенами. |
|
|
ΙΙΙ |
↑ Предрасположенность к ранне- |
Хорошо лечится уменьшением |
ДисβЛПемия. |
му атеросклерозу, поражающему |
массы тела, ограничением Х, Ж и |
Заболевание не частое, но и не |
периферические и коронарные |
УВ. |
редкое. |
артерии. На электрофорезе β-ЛП: |
Ниацин 2-3г/сут. |
↑ концентрация в крови ЛПОНП, |
синдром широкой полосы. |
Гемфиброзил 1-2г/сут. |
ЛППП богатых ТГ и Х. В основе |
Проявляется в молодости у |
Клофибрат 2г/сут. |
болезни – нарушение метаболизма |
мужчин и на 10-15 лет позже у |
|
остатков ЛП в печени из-за |
женщин. Перемежающаяся |
|
дефекта апобелка-Е. |
хромота, ксантомы на локтях и |
|
|
коленях. |
|
|
|
|
ΙУ |
↑ Предрасположенность к атерос- |
Диета с ограничением |
Эндогенная гиперТГемия, |
клерозу коронарных артерий. |
потребления УВ и алкоголя. |
гиперпреβЛПемия. |
При избыточном потреблении |
Вместо растворимых УВ в рацион |
Частое, генетически гетерогенное |
алкоголя, оральной контрацепции, |
вводят сложные УВ и |
семейное заболевание с ↑ уровнем |
беременности, сахарном диабете, |
ненасыщенные Ж. |
29
эндогеннообразованных ТГ в |
стрессе, нефротическом синдроме. |
Ниацин 3г/сут. |
ЛПОНП (преβЛП). Уровень Х N |
↓ Толерантность к глюкозе, |
Гемфиброзил 0,6-1,2г/сут. |
или ↑. ↓ нормы количество ЛПНП |
ожирение усугубляется при |
|
и ЛПВП. |
ограничении Ж в рационе и |
|
|
увеличении потребления УВ для |
|
|
сохранения энергообразования. |
|
|
Ранняя ИБС. |
|
У |
Риск развития угрожающего |
Ограничение Ж (менее 50г/сут). |
Смешанная гиперТГемия, |
жизни панкреатита. Риск атеро- |
Снижение массы тела. Отказ от |
смешанная гиперлипидемия, |
склероза не всегда ↑. |
алкоголя. Ограничение УВ. |
гиперпреβЛПемия с ХМемией. |
Заболевание проявляется в |
Ниацин 3-6г/сут. |
Генетически гетерогенное заболе- |
молодости ксантомами на |
Гемфиброзил 1,2г/сут. |
вание не частое, но и не редкое, |
разгибательных поверхностях |
|
иногда семейное. Причины не |
конечностей, липемией сетчатки, |
|
известны. Нарушена элиминация |
увеличением печени и селезенки, |
|
экзо- и эндогенных ТГ. Уровень |
болями в животе. Симптомы |
|
ЛП-липазы N. Уровень Х N или ↑. |
усиливаются при потреблении Ж. |
|
Уровень ТГ ↑. Уровень ЛПНП и |
Гиперурикемия, ↓ Толе-рантность |
|
ЛПВП ↓. |
к глюкозе. Ожирение особенно |
|
|
при алкоголизме, нефро-зе, |
|
|
сахарном диабете. Панкреатит – |
|
|
кистоиды, кровотечения, смерть. |
|
|
Нарушение чувствительности |
|
|
(периферическая невропатия). |
|
Вторичная гиперТГемия не |
Развивается вследствие |
Отмена ЛС (эстрогенов, тиазидов, |
семейная. |
алкоголизма, сахарного диабета, |
ГКС). |
|
нефроза, гликогеноза, применения |
|
|
ЛС (эстрогенов, тиазидов, ГКС). |
|
|
Гиполипопротеинемии |
|
↓ Уровень ЛП в плазме – редкое семейное заболевание вследствие гипертиреоза, анемии, нарушения |
||
питания и всасывания. |
|
|
Абеталипопротеинемия |
Семейная |
Семейная недостаточность |
|
гипобеталипопротеинемия |
альфалипопротеинемия |
Редкое наследственное |
Заболевание наследуется как |
Болезнь Танджира. |
(передается как рецессивный |
доминантный признак. |
У гомозиготных больных в плазме |
признак) заболевание, |
Большинство больных не |
крови отсутствуют ЛПВП, а в |
обусловленное нарушением |
жалуются на состояние здоровья и |
тканях накапливаются большие |
синтеза апобелка-В, отсутствием |
доживают до преклонного |
количества ЭХ. Не нарушены |
ЛПНП (β-ЛП) в плазме крови. |
возраста («синдром долголетия»). |
образование ХМ и секреция |
↓ Уровень липидов в крови, |
↓ Концентрация ЛПНП (= 10-50% |
ЛПОНП клетками печени. |
особенно ацилглицеролов |
от концентрации ЛПНП здоровых |
Уровень общего Х очень ↓. |
(отсутствие) в результате |
людей) до 20-70мг%. Но организм |
Уровень ТГ N или ↑. Отсутствует |
нарушения образования ХМ и |
способен образовывать ХМ (апо- |
апобелок-С-2 (активирует ЛП- |
ЛПОНП. Ацилглицеролы |
В важен для транспорта ТГ). |
липазу) → ↑ уровень ТГ в плазме |
накапливаются в кишечнике и |
Концентрация ЛПВП N или ↑. |
крови. Заболевание проявляется в |
печени. Нарушено всасывание Ж. |
Риск ИБС (атеросклероза) ↓. |
зрелом возрасте рецидивирующей |
Лечения нет. |
Лечения не требует. |
полиневропатией, |
|
|
лимфаденопатией, гиперплазией |
|
|
миндалин, увеличением печени и |
|
|
селезенки (отложение Х). |
|
|
Лечения нет. |
Семейная недостаточность лецитинХацетилтрансферазы (ЛХАТ)
↓ Уровень эстерифицированного Х и лизолецитина. ↑ Уровень Х и лецитина. Плазма слегка мутная. Из-за отсутствия ЛХАТ новообразованные ЛПВП не способны включать в свой состав Х. Такие ЛПВП
содержат дискоидальные структуры в виде «монетных столбиков». Появляется субфракция ЛПНП (ЛП-Х), которая обычно обнаруживается только у пациентов больных холестазом (застоем желчи). β-ЛПОНП отличаются от обычных ЛПОНП. ↓ Активность ЛХАТ и изменения липидов и ЛП которые обнаруживаются при паренхиматозном поражении печени.