- •В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его перемешивания (конвекция), растворения в биосредах, диффузии, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.
- •Свойства организма, влияющие на токсикокинетику ксенобиотиков.
- •1. Растворение и конвекция
- •2. Диффузия в физиологической среде
- •2.1. Проникновение веществ через биологические барьеры
- •2.2. Диффузия веществ через липидные мембраны
- •2.3. Диффузия через поры
- •2.4. Межклеточный транспорт химических веществ
- •3. Осмос
- •4. Фильтрация
- •5. Специфический транспорт веществ через биологические барьеры
- •5.1. Активный транспорт
2.1. Проникновение веществ через биологические барьеры
На пути вещества, диффундирующего в организме постоянно встречаются барьеры, а именно: эпителиальные, эндотелиальные структуры; клеточные, ядерные, митохондриальные мембраны и т.д.
Биологические мембраны представляют собой двойной слой молекул липидов, гидрофильные участки которых обращены в сторону водной фазы, а гидрофобные погружены внутрь мембраны. В липидный бислой встроены молекулы протеинов, которые и определяют тип мембраны, её физиологическую и морфологическую идентичность, свойства и, в том числе, проницаемость для химических веществ. Через биологические мембраны могут проходить жирорастворимые вещества, молекулы воды и лишь некоторые низкомолекулярные гидрофильные соединения.
Для объяснения этого феномена постулируется, что липидные мембраны имеют гидрофильные «поры» диаметром до 0,4 нм. В соответствии с жидкостно-мозаичной моделью Зингера и Николсона, эти «поры» представляют собой проницаемые точки неупорядоченной структуры мембраны (точки выпадения). С позиций теории упорядоченности белковых молекул в мембране, поры - ионные каналы, образуемые белками.
Так, постулировано, что отдельные протеины способны свободно диффундировать в липидном бислое, другие фиксированы в структуре цитоскелета. Большинство таких протеинов образуют в плоскости мембраны структуры, порой состоящие из нескольких субъединиц, обеспечивающие функциональный контакт клетки с окружающей средой. Примером таких структур являются ионные каналы, регулирующие проницаемость биомембран для ионов натрия, калия, кальция, хлора. Например, натриевый канал представляет собой крупный белковый комплекс, встроенный в липидную мембрану, состоящий из 4 гомологичных субъединиц, каждая из которых образован 8 различными белками. Такими же сложными образованиями являются мембранные поры, через которые осуществляется транспорт других ионов и молекул.
Упрощенно любой биологический барьер, поскольку он формируется клеточными структурами, можно представить как липидную поверхность с определенным количеством пор (каналов) разного диаметра. В качестве гидрофильных каналов в сложных биологических барьерах выступают не только поры клеточных мембран, но и промежутки между клетками, которые также называются порами. Сравнение площадей непрерывного липидного слоя и суммарной поверхности пор показывает, какова относительная проницаемость конкретного биологического барьера для липофильных и гидрофильных веществ. Хотя такие представления являются более чем упрощенными, они позволяют объяснять поведение токсикантов внутри организма. На таблице 1 представлены характеристики различных биологических барьеров организма млекопитающих.
Таблица 1. Характеристики различных биологических барьеров
Тип барьера |
Проницаемость для веществ |
Примеры |
Липидная мембрана |
Хорошо растворимые в жирах, неионизированные молекулы |
Слизистые полости рта, эпителий почечных канальцев, эпителий кожи, гемато-энцефалический барьер |
Липидная мембрана с порами малого диаметра (0,3 - 0,8 нм) |
Хорошо растворимые в жирах и низкомолекулярные водорастворимые молекулы (до 200 Д) |
Эпителий тонкой и толстой кишки |
Липидная мембрана с порами средних размеров (0,8 - 4 нм) |
Липофильные и в меньшей степени гидрофильные молекулы |
Слизистые оболочки глаз, носоглотки, мочевого пузыря |
Липидная мембрана с порами диаметром более 4 - 6 нм |
Липофильные и гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 1000 Д |
Легкие, стенка капилляров кожи, мышц, желчные капилляры |
Липидная мембрана с пора большого диаметра |
Липофильные и гидрофильные молекулы с большой молекулярной массой (до 4000 Д) |
Печеночные капилляры |
Пористая мембрана |
Гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 50000 Д |
Гломерулярный аппарат почек |
Транспорт веществ через биологические барьеры порой чрезвычайно сложный процесс. Так, прохождение кальция через клеточные мембраны кардиомиоцитов осуществляется с помощью по крайней мере 7 механизмов. В таблице 2 приведены примеры механизмов проникновения химических веществ через биологические барьеры.
Таблица 2. Механизмы проникновения химических веществ через биологические барьеры
ПРОХОЖДЕНИЕ ЧЕРЕЗ: |
МЕХАНИЗМЫ |
ВЕЩЕСТВА |
Липидные мембраны |
Свободная диффузия в соответствии с градиентом концентрации |
Жирорастворимые ксенобиотики |
Ионные каналы («поры» 0,3 - 0,4 нм) |
Затрудненная диффузия в соответствии с градиентом концентрации |
Гидрофильные молекулы малых размеров; ионы, слективно проникающие через ионные каналы |
Транспортные белки; пермеазы; транслоказы |
Активный транспорт против градиента концентрации с потреблением АТФ; каталитическая диффузия |
Некоторые субстраты, сахара, органические кислоты и основания |
Инвагинация мембран
|
Фагоцитоз; пиноцитоз; эндоцитоз рецепторных молекул |
Большие молекулы, частицы, капли диаметром до 20 нм |
Межклеточные поры |
Затрудненная диффузия, избирательная фильтрация |
Ионы; большие молекулы, нерастворимых в липидах веществ |
Коннексоны |
Контролируемая фильтрация |
Ионы; аминокислоты; сахара; нуклеотиды (размеры до 2 нм) |