- •Глава 4.6. Количественные характеристики токсикокинетики
- •2. Объем распределения.
- •3. Клиаренс
- •4. Биодоступность
- •5. Соотношение между значениями клиаренса, объема распределения и времени полувыведения вещества
- •6. Компартменты
- •6.1. Однокомпартментная модель
- •6.1.1. Моделирование поведения ксенобиотика при однократном внутривенном введении
- •6.1.2. Моделирование поведения ксенобиотика с параллельными путями выведения
- •6.1.3. Моделирование поведения ксенобиотика полностью резорбирующегося из места введения
- •6.2. Многокомпартментные модели
- •6.3. Нелинейные токсикокинетические процессы
- •7. Физиологические токсикокинетические модели
6.3. Нелинейные токсикокинетические процессы
Модели, рассматривавшиеся выше, основаны на представлении, согласно которому скорость процессов, зависит только от концентрации веществ в объеме распределения (крови) V = f(с), а динамика концентрации вещества в объеме распределения подчиняется кинетике 1-го порядка. В соответствии с этим представлением токсикокинетика вещества может быть описана рядом линейных уравнений (см. выше). Однако такое представление справедливо лишь для системы, находящейся в состоянии динамического равновесия. На практике в биологии чаще имеют дело с неравновесными состояниями. В этой связи экспериментальные данные существенно отклоняются от полученных с помощью математического моделирования. Особенно часто это имеет место в тех случаях, когда вещество само влияет на процессы собственной резорбции, распределения, метаболизма, элиминации.
К числу нелинейных токсикокинетических процессов могут быть отнесены так называемые «насыщающиеся процессы»: канальцевая секреция ксенобиотиков в почках, метаболизм веществ в печени, связывание веществ белками плазмы крови и т.д. С насыщающимися процессами сталкиваются при исследовании механизмов активного транспорта веществ через барьеры. Так, элиминация этилового спирта из организма не подчиняется кинетике 1-го порядка, носит все признаки насыщаемого процесса (0 порядок). В этом случае скорость эвакуации вещества не зависит от его концентрации в объеме распределения и является величиной постоянной во времени, а следовательно не может быть отнесен к линейным процессам. Элиминация спирта из организма - пример нелинейной токсикокинетики.
Основные последствия кинетики насыщающихся процессов следующие:
- увеличение дозы вводимого вещества не приводит к пропорциональному увеличению его концентрации в объеме распределения;
- более высокая концентрация вещества в объеме распределения не сопровождается увеличением скорости выведения вещества из организма;
- повторное введение вещества не дает такого эффекта, который можно было бы ожидать, исходя из расчетов, основанных на данных, полученных при однократном введении;
- повторное введение не приводит к накоплению в организме вещества в концентрации, которую можно было бы ожидать, исходя из расчетов, основанных на данных, полученных при однократном введении.
К нелинейности кинетических процессов приводит также взаимодействие нескольких веществ друг с другом: влияние на процессы связывания, прохождения через биологические мембраны, изменение объемов распределения, индукция энзимов и т.д. Влияние нелинейности может быть математически учтено в процессе создания как однокомпартментной, так и многокомпартментных кинетических моделей.
При нелинейности процессов изменяются значения многих характеристик токсикокинетики веществ (период полувыведения, клиаренс и т.д.).
6.3.1. Нелинейная однокомпартментная модель распределения с ограниченным характером процесса элиминации
Если установлено, что процесс элиминации ксенобиотика подчиняется уравнению Михаэлиса-Ментен, это свидетельствует о его насыщаемости:
С* = - Vmax C /(KM + C) = - KE KM C /(KM + C), где
С* - изменение концентрации вещества в системе;
С - концентрация вещества в системе;
Vmax - максимальная скорость процесса (например выведения);
KM - константа Михаэлиса или константа полунасыщения системы;
KE - константа элиминации:
KE = Vmax/KM
Как видно из уравнения при низких концентрациях вещества в плазме (С<<KM) скорость элиминации прямо пропорциональна С:
С* = -(Vmax/KM)С
Напротив, в случаях, когда С>>KM процесс элиминации не зависит от концентрации вещества:
С* = -Vmax
В этом случае имеем:
С(t) = C(o) - Vmax t
Это уравнение описывает например снижение содержания алкоголя в крови человека при его концентрации выше 0,1 мг/л. Если содержание вещества ниже этого значения процесс подчиняется кинетике 1-го порядка, то есть становится линейным.
Уравнение, описывающее процесс, может быть представлено в иной форме:
lnC(t) = lnC(o) - KE t + [(C(o) - C(t)/KM]
Представление в полулогарифмической шкале координат дает график прямой в диапазоне малых концентраций, где процесс линеен и подчиняется кинетике 1-го порядка (при С(о)® 0, (C(o) - C(t)/KM ® 0).
В областях высоких концентраций зависимость носит более сложный характер, но выпрямляется в системе обычных координат (рисунок 8)
Рисунок 8. Зависимость содержания вещества в плазме крови от времени при насыщающемся характере элиминации ксенобиотика