- •1 Литературный обзор
- •1.1 Создание полимерных носителей лекарственных препаратов:
- •1.2 Полиалкилцианоакрилаты, сывороточный альбумин,
- •2 Экспериментальная часть
- •2.1 Исходные вещества
- •2.2 Методика проведения эксперимента
- •2.3 Физико-химические методы исследования
- •2.4 Математическая обработка полученных результатов
- •3 Результаты и их обсуждение
- •3.1 Разработка наносомальных форм лекарственных препаратов на
- •3.2 Синтез и исследование наночастиц сывороточного альбумина,
- •3.3 Получение полимерных наночастиц полимолочной кислоты,
1.2 Полиалкилцианоакрилаты, сывороточный альбумин,
полимолочная кислота - носители лекарственных препаратов
В настоящее время в качестве полимерных материалов для транспорта
лекарственных препаратов используются широко применяемые в медицине
природные и биосовместимые синтетические полимеры. Список синтетических
мономеров и полимеров, допущенных к применению в медицине, ограничен.
Среди них наиболее широко используемыми являются ПВП,
поливинилкапролактам, ПАЦА. Из числа нетоксичных и биодеградируемых и
синтетических полимеров наиболее часто используемыми являются
полиалкилцианоакрилаты. Применение алкилцианоакрилатов (АЦА) в области
медицины началось с хирургических нитей и адгезивов, которые обладают
хорошими рассасывающимися свойствами [66,67]. Благодаря
биосовместимости и способности к биодеградации АЦА и их полимеры
продолжают привлекать внимание ученых и являются объектом интенсивного
исследования. ПАЦА также являются уникальными материалами для создания
полимерных носителей лекарственных препаратов в виде НЧ. ПАЦА как
системы доставки лекарств в виде коллоидных НЧ впервые были разработаны
для лечения раковых заболеваний еще в начале 80-х годов 20-го столетия [66,
c.331; 67, c.790]. Позднее НЧ ПАЦА стали использоваться для транспорта
быстро-распадающихся веществ, таких как белки и нуклеиновые кислоты [68].
Перспективность применения алкилцианоакрилатов и полимеров на их основе в
качестве носителей для доставки различных лекарственных веществ
подтверждается результатами многочисленных исследований в этом
направлении [15, c.5; 68-83].
Основным преимуществом АЦА по сравнению с другими синтетическими
носителями является биодеградируемость их полимеров и простота проведения
процесса полимеризации. Известны три способа полимеризации АЦА –
полимеризация по радикальному, анионному и цвиттерионному механизмам
[68, c.641-642; 69, c.1; 70, c.519-520]. Полимеризация алкилцианоакрилата
свободнорадикальным механизмом требует более высокой температуры и
32
условий, подавляющих полимеризацию мономера двумя другими способами,
например, отсутствия слабых оснований, которые могут катализировать
ионную полимеризацию [70, c.521]. Следовательно, скорость полимеризации
АЦА радикальным способом ниже скорости реакции анионным механизмом.
Наиболее простым способом получения НЧ ПАЦА является проведение
полимеризации анионным механизмом, так как этот метод позволяет
синтезировать полимер с узким распределением частиц по размерам и
хорошими физико-химическими характеристиками, в не жестких условиях, а
его проведение не требует специальной аппаратуры [68, c.642; 69, c.3; 70, 521;
71, c.5-6; 72, c.133; 73, c.4376]. Полимеризация алкилцианоакрилата анионным
способом протекает в присутствии слабых оснований (оснований Льюса), при
комнатной температуре. При этом скорость полимеризации
алкилцианоакрилатов зависит от рН среды: чем выше рН, тем быстрее реакция,
так, в щелочной среде полимеризация заканчивается в течение нескольких
секунд, реакция неконтролируема и приводит к коагуляции; а поддержание
кислотной среды дает возможность получить частицы нанометровых размеров
[67, с.791; 68, с.646; 69, c.4-7; 70, c.525].
На характеристики образующихся НЧ значительное влияние оказывают
внешние факторы системы, такие как вид и концентрация ПАВ, состав
раствора, температура, содержание мономера, рН среды, скорость
перемешивания и др. При этом решающую роль играют рН раствора и
концентрация мономера и ПАВ. Так, в работе [15, c.7-8] рассмотрено влияние
таких факторов, как температура, рН среды, вид и концентрация мономера, тип
и концентрация электролита, кислотного агента, присутствие эмульгатора и/или
стабилизатора, на ход реакции полимеризации АЦА и на размер конечных
полимерных НЧ. Показано, что НЧ ПАЦА различных размеров могут быть
получены при концентрации мономера от 0,05 до 7 % и при рН раствора, не
превышающего 3,5 [15, c.7-8].
На сегодняшний день проблема создания наносомальных форм для
целенаправленной доставки лекарственного вещества особенно важна при
лечении заболеваний, требующих интенсивной и длительной терапии с
высокими дозами лекарственного препарата. В связи с этим встала задача
разработки новых ЛФ для транспорта противоопухолевых препаратов в виде
полимерных НЧ. При этом НЧ определенных размеров способны находить
опухолевые клетки и действовать специфично, не повреждая здоровую ткань,
так как они прикрепляются только к онкообразованиям. Известны примеры
включения различных цитостатиков (доксорубицина гидрохлорид,
дактиномицин, даунорубицин и др.), а также антибиотиков (амикацин,
ампициллин, ципрофлоксацин и др.) в матрицу ПАЦА НЧ с целью повышения
терапевтического эффекта лекарств [74, c.51-58; 75, c.1441-1445; 76, c.69-70; 77,
c.23-26; 78, c.57-58; 79, c.2110-2114; 80, c.107; 81, c.44;]. Иммобилизация
гидрофильных форм лекарственных препаратов (ампициллин, дактиномицин,
доксорубицина гидрохлорид) в полимерные матрицы дает возможность достичь
достаточно высокой степени включения [74, c.54; 75, c.1445; 80, c.110]. В этом
33
случае, согласно изотерме Ленгмюра, в большинстве случаев количество
включенного и/или адсорбированного лекарства уменьшается с увеличением
концентрации лекарственного вещества в реакционной среде.
К настоящему времени описаны лекарственные формы комплексов ПАЦА
НЧ с ампициллином, амикацином и гентамицином [76, c.70; 80, c.108; 81, c.44].
Наибольшее число работ по ампициллину выполнено с использованием
полиизобутил- и полиизогексилцианоакрилатов в качестве полимерных основ
[81, c.42]. А также приводится сообщение о получении комплекса с
пефлоксацином и офлоксацином [82, c.178].
Совместно с научной группой проф. Кройтером профессор Гельперина
С.Э. (Московский государственный университет тонких химических
технологий имени М.В.Ломоносова) в течение многих лет занимаются
синтезом и исследованием полиалкилцианоакрилатных (ПАЦА) НЧ для
контролируемого высвобождения противоопухолевых и противотуберкулезных
препаратов [15, c.12; 58, c.1565; 59, c.1489; 74, c.53; 78, c.56; 81, c.42; 83, c. 84-
87]. Гельпериной С.Э. и ее сотрудниками также исследована возможность
включения ПТП I ряда - изониазида, рифампицина и стрептомицина в
полибутил- и полиизобутилцианоакрилатные НЧ [83, c.167]. Ими разработана
наносомальная форма противотуберкулезного препарата I ряда рифампицина на
основе ПБЦА и изучено влияние его состава на биораспределение в организме
[84, c.24; 85, c.17]. Также этими же авторами получены ПБЦА НЧ,
иммобилизованные противотуберкулезными препаратами - стрептомицином и
моксифлоксацином, и исследована кинетика выделения лекарственных веществ
из полимерных НЧ [86, c.14; 87, c.45]. Найдено, что по истечении 2-х суток в
среде остается еще около 26 % моксифлоксацина [87, c.45]. Ими обнаружено,
что
применение наносомальных форм этих препаратов приводит к
значительному повышению их эффективности при лечении острых
бактериальных инфекций по сравнению со стандартными лекарственными
формами [84, c.24; 85, c.17; 86, c.14; 87, c.45].
Авторами работы [88] сделана попытка создания наносомальных форм для
рифампицина, изониазида и пиразинамида в виде аэрозолей. Во всех трех
случаях содержание иммобилизованного лекарства в НЧ составляло более 40
%. Ими исследован химиотерапевтический потенциал этих препаратов при
применении их в виде аэрозолей, отмечена достаточно высокая эффективность
и экономичность использования таких форм при лечении микобактерий
туберкулеза [88, c.415-416]. Этими же учеными изучен характер доставки
наночастицами рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола,
полученных на основе сополимера молочной и гликолевой кислот в мозг [89].
Оценен значительный потенциал использования полимерных НЧ по сравнению
со стандартными препаратами [89, c.1-3]. Johnson C. M. с сотрудниками
исследована эффективность использования противотуберкулезных препаратов,
инкапсулированных в НЧ полимолочной кислоты в терапии туберкулеза [90].
Показано пульсирующее действие препаратов при применении полимерных
НЧ.
34
Многочисленные исследования, посвященные созданию наносомальных
систем противотуберкулезных препаратов проведены научной группы
профессора Аляутдина Р. (Московская Медицинская Академия имени И.М.
Сеченова) [20, c.10; 91].
Результаты исследований последних лет показали, что наиболее
эффективными среди алкилцианоакрилатов при создании полимерных
носителей для транспорта лекарственных препаратов являются этил-, бутил-,
изобутил-, гексил-, изогексил- и октилцианоакрилаты, так как полученные на
их основе полимеры обладают удовлетворительными физико-химическими
характеристиками и проявляют хорошее биораспределение [68, c.646; 70, c.525;
75, c.1442; 77, c.24; 83, 167]. Также известны примеры использования
сополимеров этил-
и бутилцианоакрилатов [92], и бутил-
и
октилцианоакрилатов структуры ядро-оболочка для транспорта лекарственных
препаратов [93].
Очевидно, что эффективность иммобилизации лекарства в матрицу
полимера обуславливается временем введения лекарственного вещества в
реакционную среду. Так, можно достичь более высокой степени включения при
растворении лекарства в водном растворе до введения в систему мономера.
Однако при этом необходимо учитывать, что лекарства основной природы
могут инициировать реакцию, и тем самым связаться с полимером ковалентно,
что может повлиять на биологическую активность лекарственного препарата.
Так, в работе [71, c.4-9] показано, что в результате добавления инсулина,
содержащего в своей структуре множество амино-групп, в предварительно
подкисленную водную среду до начала полимеризации, частицы ПБЦА
нанометрических размеров не образовались, а при введении лекарства в
дисперсионную среду после стадии инициирования были получены
монодисперсные частицы полимера [71, c.9-11]. Авторами работы [82, c.178]
наблюдалось, что фенилбутазон, имеющий нуклеофильную природу, мог
выступить в роли инициатора и прореагировать с мономером
–
изобутилцианоакрилатом. В случае включения в матрицу ПАЦА видарабина и
соматорелина (GRF)
также наблюдалось инициирование реакции
полимеризации лекарством [82, c.181], что может отрицательно сказаться на
активности ЛВ.
В литературе также имеется ряд работ, посвященных синтезу ПАЦА НЧ с
модифицированной поверхностью [69, c.12; 74, c.53-56; 94-96]. Опыт
показывает, что модификация ПАЦА c использованием таких ПАВ, как
полиэтиленгликоль, полисорбаты, полоксамеры и др., улучшает физико-
химические параметры и характер распределения НЧ в организме. Авторами
работы [20, c.17] исследована возможность использования ПБЦА НЧ для
целенаправленного транспорта тубокурарина в мозг. Результаты проведенных
экспериментов показали, что
ПБЦА НЧ, покрытые полисорбатом-80,
позволяют четвертичному амину тубокурарина проникнуть через гемато-
энцефалический барьер, что не представляется возможным при применении
стандартного препарата [20, c.18].
35
В некоторых случаях используются со- и терполимеры АЦА с
полимерами, служащими в качестве ПАВ [96, c.7810].
Важность и потенциал использования ПАЦА в качестве полимерных
нанокапсул в исследованиях по доставке лекарств уже доказаны многими
авторами [32, c.121; 35, c.34; 36, c.751]. Благодаря высокой скорости
полимеризации АЦА могут послужить многообещающими мономерами для
использования их в этих целях. Лекарства или другие вещества (краски,
чернила, косметические средства и т.д.) могут быть успешно инкапсулированы
в полиалкилцианоакрилатные нанокапсулы, так как они образуют полимерный
резервуар с хорошей морфологией, т.е. стабильной и твердой оболочкой.
Впервые метод межфазной полимеризации в инверсионной микроэмульсии
для приготовления полиалкилцианоакрилатных НЧ был внедрен Gasco и Trotta
более 20-ти лет назад [33, c.251]. Позднее авторами работ [32, c.121] было
показано, что с помощью полимеризации алкилцианоакрилатов на межфазной
поверхности вода-масло можно получить стабильные и плотные по структуре
нанокапсулы. Так, по модифицированной методике авторами работы [32, c.122]
синтезированы полибутилцианоакрилатные нанокапсулы, содержащие
молекулы ДНК, а также ими исследовано влияние на физико-химические
характеристики (толщину оболочки, размер капсул, морфологию,
молекулярную массу полимера и эффективности капсулирования)
формирующихся нанокапсул таких параметров, как рН среды, концентрация
мономера, природа поверхностно-активного вещества и среды.
Watnasirichaikul-ом с сотрудниками получены НК полиэтилцианоакрилата
(ПЭЦА), наполненные инсулином, в микроэмульсии [35, c.34-36]. Также
авторам работы [36, c.757] удалось получить полибутилцианоакрилатные НК,
иммобилизованные индометацином и включить их в состав геля, таким образом
улучшив трансдермальную доставку лекарства. Интересные результаты
получены M. Fresta с сотрудниками [36, c.756-757] при инкапсулировании
противоэпилептических препаратов, где в качестве органической фазы
использована смесь Miglyol 812 и органических растворителей (этанола,
ацетона или ацетонитрила). В этом случае ими установлено, что присутствие
этанола приводит к образованию как НК, так и твердых НЧ ПЭЦА с размерами,
варьирующими в интервале 100-400 нм. Li G. с сотрудниками методом
межфазной полимеризации получены микрокапсулы, состоящие из диакрилата
трипропиленгликоля и содержащие краску [37, c.3630]. Ими исследован
характер высвобождения краски из полимерной оболочки и найдено, что
скорость высвобождения краски может быть отрегулирована с помощью УФ-
света.
Авторами работы [38, c.3123-3125] получены пустые нанореакторы
полимочевины, политиомочевины и полиуретана методом межфазной
поликонденсации в инверсионной миниэмульсии. В этом случае также
наблюдалось образование твердых НЧ или НК в зависимости от условий
процесса [38, c.3123-3125]. При этом показано, что формирование НК со
стенками довольно широкой толщины предпочтительнее, так как в ином случае
36
следует ожидать образование твердых частиц в результате коллапса капсул при
обработке ультразвуком [39, c.336]. Показана возможность использования
синтезированных ими нанореакторов в качестве резервуара для различных
веществ, в том числе и ЛП.
Так как НК, полученная межфазной полимеризации в инверсионной
эмульсии состоит из гидрофильного ядра и гидрофобной оболочки, этот метод
может быть наиболее эффективным при капсулировании водорастворимых
веществ, в частности, гидрохлоридов ЛП. Эффективность капсулирования
различных водорастворимых веществ в полиалкилцианоакрилатные НК зависит
от молекулярной массы капсулируемого соединения. Так, в работе [97]
показано, что с увеличением молекулярной массы капсулируемого вещества
эффективность включения возрастает: так, при получении НК,
иммобилизованных модельным веществом - изоцианатом флуоресцеина,
соединенного с декстраном-10 привело к эффективности капсулирования 55 %,
тогда как использование
изоцианата флуоресцеина, соединенного с
декстраном-70 повысило эффективность включения до 90 %.
В работе [97, c.4-8] исследовано влияние времени добавления модельного
соединения в полимеризационную среду на эффективность включения
вещества в структуру капсул. Так, Grangier et al. найдено, что для гормоно-
высвобождающего фактора оптимальным является добавление его в
реакционную среду через 15-30 мин после начала полимеризации, однако при
использовании изобутилцианоакрилата в качестве мономера это время
увеличивается до 5 часов [97, c.4-8]. Также ими показано, что добавлением
этого вещества до начала полимеризации можно достичь высокой степени
включения (90 %) [97, c.8-10], однако при этом часть лекарства может
израсходоваться в начале реакции, сыграв роль инициатора, что неэффективно,
так как это может негативно отразиться на биологической активности лекарства
или привести к ее полной потере.
Таким образом, АЦА и полимеры на их основе являются перспективными
материалами в области медицины и фармацевтики при создании транспортных
агентов для доставки лекарственных веществ. Перспективность применения
алкилцианоакрилатов и полимеров на их основе открывает новые возможности
использования их в сфере направленной доставки лекарств.
Среди природных полимеров, нашедших широкое применения в качестве
транспортных систем доставки лекарственных препаратов особое место
занимают сывороточный альбумин. Альбумин используется в медицине при
лечении шока, ожогов, гипоальбуминемии, после хирургических травм, артрита
и др. [98]. В работах [15, c.14; 98, c.172; 99-103] показано, что альбумин
аккумулируется в зараженных тканях, а НЧ, полученные на основе альбумина
нетоксичны и хорошо переносится человеческим организмом.
Благодаря своей функции транспортировать низкомолекулярные вещества,
в том числе, различные лекарственные препараты, поступающие извне, он
является уникальным переносчиком лекарств в органы-мишени, связываясь с
которыми пролонгирует их действие. Связывание с альбумином обеспечило
37
пролонгированный эффект таких препаратов белкового происхождения, как
«Альбуферон» и «Левемир» [98,
c.175].
Функциональные группы
(карбоксильные и аминные), присутствующие в структуре альбумина
позволяют модифицировать поверхность НЧ, прикрепляя «узнающие»
(направляющие) молекулы [104-109].
Наносомальные системы на основе сывороточного альбумина, полученные
методом десольвации впервые были разработаны R. Oppenheim and J. Marty в
70-х годах двадцатого века [110,111]. С того момента различные биологически
активные вещества (метотрексат [98, c.173; 100, c.276], доксорубицин [15, c.16
98,
c.174],
паклитаксель [98,
c.174],
олигонуклеотиды [102,
c.485],
аполипротеин AI и аполипротеин В-100 [43, c.25], обидоксим [112,113],
носкапин [114]) успешно связывали с альбумином. Некоторые из этих
конъюгатов «альбумин-лекарство» (конъюгат метатрексат-альбумин,
пролекарство доксорубицина на основе альбумина, НЧ сывороточного
альбумина, иммобилизованные лекарственным препаратом паклитаксель
(«Абраксан»)) прошли клинические испытания [98,
c.178].
Препарат
«Абраксан» (наносомальная форма лекарственного препарата паклитаксель на
основе альбумина) был утвержден к использованию в лечении рака груди [98,
c.179]. Более детальный обзор статей, посвященных пролекарствам на основе
альбумина можно найти работах [15, c.16; 98, c.180].
Большой вклад в направлении создания и исследования наносомальных
форм лекарственных препаратов сделала группа ученых под руководством
профессора Й. Кройтера [15, c.1-15; 102, c.483; 103, c.2; 115-120]. В работах
[115, c.197; 116, c.171; 117, c.209] НЧ сывороточного альбумина получали
методами эмульсионной полимеризации, десольвации и коацервации. Одним из
наиболее простых и эффективных методов является получение НЧ в эмульсии
[115, c.197; 116, c.171; 117, c.209]. Однако этот метод имеет некоторые
недостатки, ограничивающие его применение, одним из которых является
необходимость удаления остатков эмульгатора, стабилизатора и других
органических компонентов после проведения процесса [117, c.209]. Kreuter J.,
Langer K. с коллегами (университет имени Й. Гете) [115, c.197; 116, c.171; 117,
c.209] в качестве альтернативы для синтеза НЧ сывороточного альбумина
предложили метод десольвации, суть которого заключается в следующем:
растворенный в воде сывороточный альбумин подвергают десольвации
этанолом с последующей стабилизацией частиц, макромолекулы альбумина
сшивают глутаровым альдегидом.
При получении полимерных НЧ важным является изучение агрегативной и
седиментационной устойчивости коллоидных систем [121]. Известно, что
стабильность коллоидных дисперсий
определяется такими свойствами
дисперсной фазы, как размер частиц и характер их взаимодействия с жидкой
средой [121, c.193].
Sebak S. с сотрудниками синтезированы НЧ сывороточного альбумина для
транспорта носкапина размерами 150-300 нм и эффективностью нагружения не
менее 85 % [114, c.526]. Исследование in vitro высвобождения лекарства
38
показало замедленное высвобождение лекарственного вещества при разных
концентрациях: при минимальной концентрации носкапина (5 мг/мл) только 15
% лекарства высвободилось в среду в течение суток, тогда как при
использовании максимальной концентрации лекарства (15 мг/мл) за тот же
промежуток времени высвободилось около 20 % носкапина [114, c.530].
Конъюгаты цитостатика метотрексата с НЧ альбумина получены Taheri A.
с сотрудниками [122]. При проведении испытаний эффективности полученных
НЧ, обнаружена повышенная цитотоксичность НЧ метотрексата против T47D
клеток по сравнению со стандартной формой лекарства [122, c.2].
Kufleitner J. с коллегами исследовали связывание обидоксима с НЧ
сывороточного альбумина методами адсорбции лекарства на поверхности
синтезированных НЧ и включением лекарства в процессе сшивки молекул
альбумина [112, c.510]. В результате адсорбции ими получены НЧ со средним
размером 268 нм, а эффективность нагружения составляла около 60 % [112,
c.511]. Как известно, характер высвобождения лекарственного вещества из
полимерной матрицы зависит, главным образом, от способа иммобилизации
лекарства. В данном случае, наблюдалось высвобождение только 25 %
обидоксима, иммобилизованного в НЧ сывороточного альбумина методом
включения в течение 2-х часов, тогда как то же количество лекарства
высвободилось в течение 10 мин из НЧ с адсорбированным на поверхности
обидоксимом [112, c.512; 113, c.598]. Однако авторами работ показано, что обе
системы приемлемы для использования их в качестве полимерных носителей
обидоксима [112, c.512; 113, c.598].
Santhi
с сотрудниками изучено распределение наносфер бычьего
сывороточного альбумина, иммобилизованных метотрексатом в мышах после
инъекции [123]. Ими наблюдалось повышение концентрации лекарства на 33,14
% при использовании наносфер лекарственного препарата по сравнению с
традиционной формой лекарства [123, c.1293].
El-Samalagy
M.
и
Rohdewald
P.
синтезированы НЧ альбумина,
иммобилизованные триамцинолоном, дактиномицином и доксорубицином
Найдено, что захват лекарства был одинаковым для НЧ, полученных двумя
методами (адсорбция и включение) [124]. В этом случае при использовании НЧ,
полученных методом включения лекарство высвобождалось на 20 %
медленнее, чем в случае частиц, синтезированных методом адсорбции [124,
c.204].
Таким образом, приведенный обзор показывает, что сывороточный
альбумин является потенциальным природным носителем лекарственных
препаратов.
Широкое распространение в качестве систем доставки лекарств также
получили полимеры на основе природных оксикислот, такие как гликолевая,
молочная, яблочная кислоты и т.д., способные к деградации в организме до
безвредных соединений. Полилактид – биосовместимый и биодеградируемый
полимер, который уже долгое время используется в медицинской практике не
только как вспомогательные вещества, но и в качестве носителей лекарственных
39
препаратов. Микро- и наночастицы на основе полигликолевой, полимолочной
кислот их сополимеров и эфиров применяются для нацеленной доставки
препаратов самого разнообразного назначения [2, c.157; 3, c.149]. Установлено,
что соотношение лактидных и гликолидных звеньев в полимере оказывает
влияние на высвобождение лекарства [125]. С повышением содержания
гликолидных звеньев возрастает скорость высвобождения гидрофильны х
препаратов и снижается для липофильных, если выделение происходит до
процесса деградации полимера.
Микросферы, обладающие регулируемой деградацией, были получены на
основе сополимера молочной и гликолевой кислот, полиэтиленгликоля или
поликапролактама. Важной особенностью полилактидов и полигликолидов
является биосовместимость с тканями организма, ферментативная деградация
по эфирным связям на производные молочной и гликолевой кислот.
Установлено, что полилактиды с гидрофобными концевыми группами
деградируют быстрее в 2,7 раза in vitro и в 4 раза in vivo, чем полимеры с
гидрофильным группами [126].
За рубежом были разработаны противоонкологические препараты на
основе НЧ сополимеров молочной и гликолевой кислот [127], которые под
названиями декапептил, золадекс, сандостатин и соматулин разрешены к
применению в медицинской практике Российской Федерации. Сополимер
молочной и гликолевой кислот [50/50 Poly(DL-lactide-co-glycolide) (nominal)]
нетоксичен и в организме человека подвергается биодеградации с образованием
молочной и гликолевой кислот, катаболизм которых завершается образованием
двуокиси углерода и воды [22, c.318; 127, c. 129; 128].
Ряд противотуберкулезных препаратов были успешно иммобилизованы в
сополимеры полилактидной и гликолевой кислот (ПЛГК) [99, c.39]. Приведем
несколько конкретных примеров: 9-нитрокамфотерицин инкапсулировали в
сополимеры ПЛГК методом наноосаждения, в результате которого
эффективность включения составила 30 % [99, c.40]. НЧ, иммобилизованные
лекарственным препаратом паклитаксель получены совместным методом
выпаривания растворителя с последующей экстракцией [100, c.275]. В этом
случае эффективность включения составила 100 % с полным сохранением
противоопухолевой активности [100, c.275]. Циспластин инкапсулировали в НЧ
ПЛГК, покрытые метокси-ПЭГ [101, c.127], малорастворимые в воде ксантоны
иммобилизовали в НЧ ПЛГК [104, c.1-10]. ПЛГК НЧ, иммобилизованные
трипторелином синтезированы методом двойной эмульсионный и метод
выпаривания растворителя, при котором степень включения варьировала от 4
до 83 % в зависимости от концентрации исходного лекарства [105, c.32].
Таким образом, литературный обзор показал высокий интерес
исследователей к работам, посвященным созданию лекарственных препаратов
направленного действия способом получения новых форм лекарств в виде НЧ и
НК на основе полимерных материалов. Однако работы в направлении
получения наносомальных лекарственных форм противоопухолевого препарата
«Арглабин» ранее не проводились. Поэтому проведение исследований в
40
области синтеза НЧ и НК некоторых ПТП и отечественного
противоопухолевого препарата «Арглабин» открывает новые возможности
использования данных препаратов на фармацевтическом рынке. В целя х
сокращения пути «идея-внедрение» в работе в качестве полимерных подложек
лекарственных препаратов предложены хорошо изученные
полиалкилцианоакрилаты, сывороточный альбумин и полимолочная кислота,
ввиду их биосовместимости и биодеградируемости, что не потребует
проведения дополнительных испытаний.
41