Слесарев В.И. - Химия. Основы химии живого. 2000 (учебник для вузов)

Среди биологически активных производных индола прежде всего следует отметить а-аминокислоту - триптофан. В орга­ низме триптофан гидроксилируется в 5-гидрокситриптофан, который в результате декарбоксилирования превращается в се­ ротонин. Серотонин играет исключительно важную роль в обмене веществ у высших млекопитающих, регулируя передачу им­ пульсов в нервных тканях и кровяное давление.

H3N— СН- -СОСГ

СН2

N

Н

Производными индола являются наиболее сильные галлюци­ ногены: псилоцибин и диэтиламид лизергиновои кислоты (ЛСД). Последний - наиболее сильнодействующий наркотик, его дейст­ вующая доза около 10~3 мг. Эти галлюциногены - антагонисты серотонина, поэтому их применение нарушает концентрацию се­ ротонина в мозге, что приводит к отклонению от нормального психического состояния.

И м и д а з о л . Замена в пирроле группы = С Н — в Р-положе-

обеспечивает имидазолу слабые кислотные свойства (рКа= 14,2).

Атом азота в положении 3 находится в sp2-II состоянии, поэтому его неподеленная электронная пара участвует в сопряжении и обеспечивает гетероциклу основные свойства (piTa(BH+) = 6,95).

616

Таким образом, имидазол - амфолит из-за наличия в молекуле и кислотного, и основного центров, поэтому у него имеются пре­ красные возможности для межмолекулярной ассоциации за счет водородных связей:

линейный (цепной) ассоциат с переносом протона по эстафетному механизму

H N uN s---HN: .№ -- HNS*Ns

ассоциаты-димеры с протонной таутомерией

Следствием подобной ассоциации является быстрый межмо­ лекулярный обмен протонами, который приводит в случае ли­ нейных ассоциатов к переносу протона по эстафетному механиз­ му, а в случае димеров - к прототропной таутомерии. Прототропная таутомерия между димерами имидазола приводит к тому, что его производные, имеющие одинаковые заместители в разных положениях 4 и 5, неразличимы, поскольку они являют­ ся быстровзаимопревращающимися (менее 0,1 с) таутомерами, т. е. фактически одним и тем же веществом.

Имидазол и его производные, являясь, подобно молекуле во­ ды, одновременно и донорами и акцепторами протонов, обладают исключительной способностью катализировать электрофильно­ нуклеофильные реакции. Это обусловлено их способностью одно­ временно и согласованно воздействовать на электрофильные и нуклеофильные центры взаимодействующих соединений. Такое свойство имидазола играет важную роль в механизме действия гидролитических ферментов, способствующих гидролизу слож­ ных эфиров, амидов и пептидов.

Высокая поляризуемость имидазола и его производных и по­ вышенная нуклеофильность атома N-3 делают эти соединения активными лигандами но отношению к катионам d-металлов. Поэтому во многих металлопротеидах связь белка с катионом металла осуществляется через атом N-3 имидазольного замести­ теля а-аминокислоты гистидина.

Гистидин является одной из природных незаменимых а-ами- нокислот, содержащей имидазольный заместитель. Белки, со­ держащие гистидин, благодаря имидазольному заместителю спо­ собны: поддерживать нейтральную среду pH « 7 биологических систем, выступать катализаторами электрофильно-нуклеофильных реакций и образовывать достаточно прочные комплексы-металло- протеиды. При декарбоксилировании гистидина образуется гис­ тамин, играющий важную роль в стимуляции сокращения

617

мускулатуры кишечника, спастических сокращений бронхов, а также в развитии аллергических и иммунных реакций:

Шестичленные гетероциклы. Среди шестичленных азотсо­ держащих гетероциклов рассмотрим пиридин, пиримидин и их производные.

П и р и д и н - бесцветная жидкость, хорошо смешивается с водой и органическими растворителями, имеет неприятный ха­ рактерный запах. Пиридин токсичен, поражает центральную нервную систему.

Степени окисления углеродных атомов в пиридине

8+ > о'+

Пиридин является ароматическим соединением. Атомы угле­ рода пиридинового кольца находятся в ^ -гибридном состоянии, а атом азота - в состоянии sp2-II. В образовании циклической п- сопряженной системы участвуют шесть р-электронов (по одному от каждого атома цикла, включая гетероатом). Поскольку электро­ отрицательность атома азота по сравнению с углеродом больше, то азот стягивает к себе я-электронное облако, понижая электронную плотность ароматического кольца. Из-за этого пиридин является

электронодефицитным соединением и труднее, чем бензол, всту­ пает в реакции электрофильного замещения. В пиридине элек­ тронная плотность неравномерно распределена по атомам угле­ рода, что подтверждается расчетными и экспериментальными (спектральными) данными. Степени окисления его а-углеродных атомов выше, чем у других углеродных атомов кольца.

В отличие от пиррола, у пиридина неподеленная пара элек­ тронов атома азота не участвует в образовании ароматического

(рКа(ВН.+) = 5,23) несколько больше, чем у анилина (pi£a(BH+) = = 4,60), но значительно меньше основности алифатических ами­ нов (рКа(ВЯ+) * 10).

Распределение электронной плотности в пиридине определяет ориентацию электрофильного замещения в р-положение, а нук-

618

леофильного - в а- и у-положения. Электрофильное замещение у производных пиридина протекает с большим трудом, так как оно обычно проводится в кислой среде, где пиридин существует в виде катиона. Положительный заряд на атоме азота еще больше понижает электронную плотность в ядре и затрудняет атаку ядра электрофильной частицей:

В реакции нуклеофильного замещения по а-углеродному атому пиридин вступает легче:

2-аминопиридин

Рассмотренные реакции замещения являются одновременно реакциями межмолекулярного окисления-восстановления.

Каталитическое гидрирование пиридина водородом протека­ ет постепенно и трудно, а приводит в итоге к пиперидину:

пиридин пиперидин

Реакция сопровождается восстановлением атомов углерода коль­ ца, а также переходом всех его атомов, включая атом азота, в электронное состояние sp3. Поэтому основность азота возраста­ ет: р!Га(ВН+) = 1 1 ,0 .

Атом азота в пиридине является нуклеофилом и способен алки­ лироваться с образованием четвертичных алкилпиридиниевых солей:

о - + СН31 :о NCH3

При этом электронодефицитность пиридиниевого ядра повыша­ ется из-за появления положительного заряда на атоме азота.

П р о и з в о д н ы е п и р и д и н а . Многие природные соедине­ ния: витамины, коферменты, алкалоиды и большое число лекар­ ственных препаратов - являются производными пиридина.

Никотин - бесцветное масло с табачным запахом, его содер­ жание в листьях табака доходит до 8 % . Соединение очень ядо­ вито, летальная доза для человека - 40 мг. Воздействует на веге­ тативную нервную систему и сужает кровеносные сосуды. Не ис­

619

ключено, что это является следствием изменения состояния воды внутри клеток соответствующих тканей из-за проникновения в них никотина - гидрофобного соединения (разд. 11.3 и 11.4).

Одним из продуктов окисления никотина в жестких усло­ виях является никотиновая кислота (Р-пиридинкарбоновая ки­ слота), которая имеет амфотерные свойства: рКа(СООН) = 2,07, р!Га(ВН+) = 4,73. Подобно а-аминокислотам она в кристалличес­ ком состоянии и отчасти в растворах существует в виде таутоме­ ра с биполярно-ионной структурой. Никотиновая кислота - про­ витамин, поскольку ее амид - никотинамид - является вита­ мином РР. Недостаток этого витамина вызывает заболевание кожи, называемое пеллагрой. Диэтиламид никотиновой кисло­ ты - кордиамин используется как эффективный стимулятор центральной нервной системы.

Н и к о т и н а м и д н у к л е о т и д ы . Важными представителя­ ми этой группы соединений являются коферменты никотин амидадениндинуклеотид (НАД+) и его фосфат (НАДФ+):

В молекулах этих коферментов из-за наличия положительно заряженного атома азота и электроноакцепторной амидной группи­ ровки электронодефицитность пиридинового ядра возрастает на­ столько, что они способны проявлять окислительные свойства. По­ этому эти коферменты в комплексе с ферментами участвуют в окис­ лительно-восстановительных реакциях (разд. 9.3.3) в виде окислен­ ных форм НАД+ и НАДФ+, содержащих никотинамидный остаток в виде пиридиниевого катиона, и восстановленных форм НАД(Н) и

620

НАДФ(Н), где указанный фрагмент, приняв два электрона и про­ тон, превратился в 1,4-дигидропиридиновую группировку:

н н

сопряженная окислительно-восстановительная пара

Все окислительно-восстановительные превращения биосубстра­ тов под действием никотинамиднуклеотидов являются реакция­ ми межмолекулярной дисмутации за счет углеродных атомов участников реакции. При переходе окисленной формы коферментов в восстановленную происходит накопление энергии, вы­ деляемой при окислении субстрата. Накопленная восстановлен­ ной формой энергия затем расходуется в других эндэргонических процессах с участием этих коферментов (разд. 9.3.3).

П и р и д о к с а л ь ф о с ф а т и в и т а м и н В g. В пиридоксальфосфате за счет электронодефицитности пиридинового кольца у углеродного атома альдегидной группы повышается склонность к окислительно-восстановительным превращениям. Поэтому это со­ единение является коферментом окислительно-восстановительных реакций трансаминирования а-кетокислот а-аминокислотами и в реакциях декарбоксилирования ряда аминокислот (разд. 21.2.5).

пиридоксальфосфат

Сочетание трех индивидуальных веществ: пиридоксола, пиридоксамина и пиридоксаля - рассматривают как витамин В6

(пиридоксин), так как в организме они все способны перейти в пиридоксальфосфат, участвующий в химических реакциях, свя­ занных с деятельностью данного витамина. Отсутствие в пище витамина Bg сопровождается резким нарушением обмена белков

621

и липидов, что ведет к развитию атеросклероза, различных дер­ матитов и нарушению кроветворения.

П и р и м и д и н и е г о п р о и з в о д н ы е . Пиримидин со­ держит два атома азота в положениях 1 и 3 шестичленного цикла, имеющего ароматическую шестиэлектронную я-систему. В связи с тем, что оба атома азота находятся в sp2-II состоянии и их неподеленные электронные пары не участвуют в образовании ароматической системы, пиримидин проявляет свойства слабого основания (pJSTa(BH+) = 1,3):

Основность пиримидина резко понижена по сравнению с пири­ дином (р#а(ВН+) = 5,2) из-за электроноакцепторных свойств второго атома азота, находящегося в ядре. Протонизация одного атома азота настолько понижает основность другого атома азота, что дальней­ шее солеобразование в естественных условиях не происходит.

Большое значение в химии нуклеиновых кислот имеют сле­ дующие оксо- и аминопроизводные пиримидина: урацил, тимин

и цитозин:

Для этих соединений теоретически возможна прототропная лактим-лактамная таутомерия. Соответствующие таутомеры различаются не только положением протона (у атома кислорода или у атома азота), но и электронным состоянием атома азота

(sp2-ll или sp2-1):

sO

lie ..

У таутомеров имеется общий амбидентный анион, отрицатель­ ный заряд которого делокализован между атомами, участвую­ щими в таутомерии. Последнее обстоятельство объясняет двойст­ венную реакционную способность рассмотренных соединений, т. е.

622

способность образовывать и О- и N-производные. Исследования кислотно-основных свойств и спектральных характеристик ука­ занных оксопиримидинов и родственных им соединений свиде­ тельствуют, что и в кристаллах, и в растворах для них характер­ на только лактамная форма, а их ионы амбидентны.

Урацил и тимин в естественных условиях являются слабы­ ми двухосновными кислотами, причем их моноанионы сущест­ вуют в виде двух таутомеров, различающихся положением ос­ тавшегося протона у атомов азота N-1 или N-3 и распределени­ ем делокализованного отрицательного заряда:

смесь таутомеров моноаниона дианион

Таким образом, в биологических средах с рН<7,5 урацил и тимин существуют в молекулярной форме.

Цитозин - амфолит: он протонируется по атому N-1, имеюще­ му свободную от участия в сопряжении электронную пару, а за счет депротонирования атома N-3 проявляет слабые кислотные свойства:

н+ м

рХа(ВН+) - 4,6

В биологических средах с pH = 3-^6 цитозин существует в виде смеси катионов и молекул, а при pH « 7 - в молекулярной форме.

Среди природных оксипиримидинов важную роль играют

оротовая и барбитуровая кислоты. Оротовая кислота (урацил- 6-карбоновая кислота) является метаболитом, участвующим в превращении аспарагиновой кислоты в пиримидиновые произ­ водные. В условиях организма это довольно сильная двухоснов­ ная кислота:

оротовая кислота

623

Оротат калия - стимулятор обменных процессов в организме. Для барбитуровой кислоты характерна кето-енольная тауто­

мерия с преобладанием кетотаутомера (« 98 % ). Барбитуровая кислота - достаточно сильная СН-кислота. Лактимная форма для этой кислоты не обнаружена.

В медицине в качестве снотворных и противосудорожных средств применяют 5,5-дизамещенные барбитуровые кислоты: барбитал и фенобарбиталу называемые барбитуратами. Они суще­ ствуют только в лактамной форме и являются слабыми NH-ки- слотами:

бициклическое гетероциклическое соединение, содержащее ядро

624

Оксо- и аминопроизводные пурина - аденин и гуанин вхо­ дят в состав нуклеиновых кислот. В молекуле аденина у трех атомов азота N -l, N-3 и N-7 неподеленные электронные пары не участвуют в сопряжении, находясь на зр2-орбиталях, у двух других атомов азота неподеленные электронные пары, находясь на /?-орбиталях, активно участвуют в сопряжении. Для аденина, как и для пурина, наблюдается прототропная таутомерия за счет миграции протона между N-7 и N-9. Обычно аденин изобража­ ют с протоном у атома N-9, хотя в его водных растворах содер­ жание таутомера N7H в 2,5 раза выше. Аденин является амфо­ литом, способным, в зависимости от кислотности среды, или присоединять протон к пиримидиновому атому азота, образуя катион, или отщеплять протон от имидазольного атома азота с образованием аниона:

В биологических средах с pH « 7 аденин находится в основном в виде молекул, а в кислых средах (pH = 3 т 6 ) - в виде смеси молекул и катионов. Аденин входит в состав некоторых коферментов, аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и ее произ­ водных АДФ и АМФ.

Для гуанина характерна лактамная форма, поэтому неподеленная электронная пара атома N-1 находится на /7-орбитали и активно участвует в сопряжении. В соответствии с кислотно-основными свойствами гуанин, в зависимости от pH-среды, в водных растворах может находиться в форме катиона, молекулы, моноили дианиона:

си молекул и катионов, а при pH = 7-5-9- молекул и моноанионов. Таким образом, из всех азотистых оснований нуклеиновых кислот наиболее сильные основные свойства проявляет аденин.

625