органика для медиков
.pdf
Циклогексан
Циклогексан не имеет углового и торсионного напряжений, является неплоским и имеет несколько конформаций – кресло, ванна, искаженная ванна (твист), полукресло. Наиболее устойчивой конформацией является конформация кресло (I), что соответствует минимуму на энергетической кривой (см. рис.). Минимуму на энергетической кривой соответствует также конформация искаженной ванны – твист-конформация (II). Две другие конформации - ванна (III) и полукресло (IV) - соответствуют максимумам на энергетической кривой различной величины, и их следует рассматривать как переходные состояния между двумя относительно устойчивыми конформациями.
Каждый атом углерода в конформации кресла имеет неэквивалентные связи С-Н – аксиальные (axe) (расположены параллельно вертикальной оси симметрии) и экваториальные (е) (расположенные под углом 109,5° относительно вертикальной оси). В процессе конформационных превращений, которые называются инверсией, экваториальные заместители становятся аксиальными и наоборот.
62
|
|
He |
|
6 |
|
|
4 |
5 |
|
He |
|
|
|
|
|||
He |
|
|
|
|
|
He |
|
|
|
H |
|
|
|
2 |
1 |
e |
|
|
|
|
|||
|
|
3 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
He |
|
|
|
|
a |
|
|
|
|
|
C3 |
|
|
|
Ha |
Ha 5 |
Ha |
4 |
6 |
|
2 |
|
|
3 |
H |
1 |
|
||
H |
a |
|
|
Ha |
|
|
|
|
|
|
C3 |
Заместитель в монозамещенных циклогексанах может занимать либо экваториальное, либо аксиальное положение. Эти конформации энергетически разные, и более энергетически выгоден экваториальный конформер. Неустойчивость аксиального конформера связана с наличием в нем 1,3- диаксиального взаимодействия заместителя и аксиального атома водорода в положении 3 и 5 (вариант Ван-дер-ваальсова напряжения) (см.рис.).
H |
|
Ra |
|
H |
|
5 |
1 |
|
|
|
|
|
6 |
H |
4 |
3 |
2 |
4 |
5 |
6 |
|
||
3 |
2 |
1 |
|
|
|
|
|
H |
Re
1,3- Диаксиальное взаимодействие приводит к инверсии цикла, при этом заместитель принимает более выгодное экваториальное расположение.
В дизамещенных циклогексанах, кроме варианта аксиального или экваториального положения заместителя, учитывается их взаимное расположение, при этом возможны два варианта расположения заместителей относительно кольца: cis- и trans-конфигурации.
1,2-диалкилзамещенные циклогексаны
а) 1е,2е или (1а,2а)-диметил – trans.
Диэкваториальная конформация энергетически более выгодна.
|
5 |
1 |
e CH3 |
|
|
||
|
6 |
|
|
4 |
3 |
2e |
CH3 |
|
4
3 
5CH3 |
6 |
a |
|
2 |
1 |
|
|
|
a |
CH3
63
б) 1а,2е или (1е,2а)- диметил – cis.
При одинаковых заместителях конформации равноценны.
|
5 |
1 |
e CH |
|
|
||
|
6 |
|
|
|
|
|
3 |
4 |
3 |
2 |
|
|
|
a |
|
|
|
CH3 |
|
4
3 
5 |
|
6 |
|
|
|
|
2 |
1 |
|
e |
|
|
a |
CH3
CH3
1,3- дизамещенные циклогексаны
а) 1е,3е (1а,3а) – cis.
Диэкваториальная конформация энергетически более выгодна.
|
5 |
|
1 |
4 |
5 |
6 |
|
|
|
||||
|
|
|
e CH3 |
|
|
|
|
|
6 |
|
2 |
1 |
|
4 |
3 |
2 |
|
3 |
||
|
|
a |
||||
|
e |
|
|
|
a |
|
|
CH3 |
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
CH |
||
|
|
|
|
|
3 |
|
б) 1а,3е (1е,3а) – trans.
При одинаковых заместителях конформации равноценны.
CH3
|
5 |
|
a |
4 |
|
6 |
|
|
|
1 |
5 |
|
|||
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6 |
|
|
2 |
|
e |
4 |
3 |
2 |
|
3 |
1 |
||
|
|
||||||
|
e |
|
|
|
a |
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3
1,4-диалкилзамещенные циклогексаны
а) 1е,4е (1а,4а) – trans.
Диэкваториальная конформация энергетически более выгодна.
64
|
|
5 |
1 e |
|
|
6 |
|
CH3 e |
|
CH3 |
|
|
4 |
3 |
2 |
|
CH3 |
|
|
4 |
a |
5 |
6 |
|
|||
|
|
||
3 |
2 |
1 |
|
|
|
|
a |
|
|
|
CH3 |
б) 1а,4е (1е,4а) – cis.
При одинаковых заместителях конформации равноценны.
|
|
|
CH3 |
|
|
5 |
a |
|
|
1 |
|
|
|
|
|
CH3 e |
4 |
3 |
6 |
|
2 |
|
CH3 |
|
4 |
a |
5 |
|
||
3 |
2 |
|
|
||
6
|
1 |
e |
|
||
|
|
|
|
|
|
CH3
Если заместители различные, то предпочтительна конформация, в которой объемный заместитель занимает экваториальное положение. Для trans- 1-трет-бутил-3-метилциклогексана энергетически выгодной будет конформация: 1е-трет-бутил-3а-метилциклогексан.
|
5 |
CH3 |
|
1 e |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
6 |
|
|
|
|
|
C |
CH3 |
|
4 |
|
3 |
|
||
|
|
2 |
CH3 |
||
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
CH3
4
3 
5 |
6 |
|
|
2 |
1 |
|
C |
CH3
CH3
CH3
Реакционная способность циклогексана
Аналогично циклопентану проявляет свойства насыщенных алканов. Ниже приведены некоторые из реакций циклогексана, имеющие практическое значение.
65
HOOC(CH2)4COOH |
|
|
|
CH3(CH2)4CH3 |
|
|
|
|||
адипиноваякислота |
|
|
|
|
гексан |
|
|
|
||
HNO |
3 |
(k) |
H |
> |
300 |
° |
|
|
|
|
|
|
2 |
|
С |
|
|
|
|||
NO2 |
|
|
|
|
|
|
O |
|
OH |
|
30% HNO3 |
|
|
|
O2 |
|
|
|
+ |
|
|
или NO2 |
|
|
1400C |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
||||
нитроциклогексан |
|
|
|
|
циклогексанон |
циклогексанол |
||||
Cl2 hν |
|
|
|
NOCl |
NOH |
|
|
|
||
Cl |
|
|
|
|
|
|
N H |
|
||
|
|
|
|
|
|
H2SO4(k) |
t0C |
|||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
хлорциклогексан |
|
|
|
|
оксим |
капролактам |
|
|||
|
|
|
циклогексанона |
|
||||||
NOCl - хлористый нитрозил
O
-(NH(CH2)5C-)n-
капрон
Оценивая температуру реакции гидрогенолиза (циклопропан – 120°С, циклобутан – 200°С, циклопентан – 300°С, циклогексан >300°С) можно сделать
вывод об относительной устойчивости описанных циклов: наиболее устойчивыми являются пяти- и шестичленные циклы.
устойчивость возрастает
Методы получения циклоалканов и их производных
1. Синтез производных циклопропана
а) дебромирование 1,3-дибромпроизводных
H2C Br |
Zn (NaI) |
H2C
H2C Br - Znt°Br2
б) циклопропанирование – электрофильное присоединение карбенов к алкенам с образованием трёхчленного цикла.
66
CH2I2 |
|
H |
C C |
CHCl3 |
|
Cl |
|
|
C C |
C |
C |
сильное основание |
C |
C |
C |
||
Zn/Cu |
|
C |
|
|
|
|||
фрагмент алкена |
|
H |
|
|
|
|
|
|
CH2 |
|
|
C |
Cl |
|
Cl |
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
карбен |
|
|
|
дихлоркарбен |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Карбены выполняют роль электрофилов (см. также тему «Основные понятия» стр. 12).
2. Синтез производных циклобутана
а) дебромирование 1,4-дибромпроизводных
Br |
Zn / NaI |
|
|
Br |
t° |
|
- ZnBr2 |
б) димеризация трифторзамещенных алкенов
F |
|
|
F |
|
F |
|
|
|
|
R |
|
||
|
|
150 - 500°C |
|
|
|
|
F |
|
|
R = F, Cl, CF3, CN |
|||
2 |
C |
|
C |
|
|
|
F |
||||||
|
|
F |
F |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||
F |
|
|
R |
|
|
R |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
F |
|
|
|
||
3. Методы получения циклопентана и циклогексана и их производных а) перегонка нефти, содержащей циклоалканы; б) диеновый синтез (см. тему “Диены”);
в) пиролиз солей двухосновных кислот (см. тему “Двухосновные кислоты”); г) гидрирование ароматических углеводородов (см. тему “Ароматические соединения”).
МОНОГАЛОГЕНОПРОИЗВОДНЫЕ
I. Моногалогенопроизводные, в которых атом галогена связан с sp3- гибридизованным атомом углерода
1. Реакции нуклеофильного замещения атома галогена (Hal)
67
В этих реакциях в результате гетеролитического разрыва связи С-Hal происходит замещение галогена на другие атомы или группы. Реагентами будут молекулы, являющиеся нуклеофилами, или соединения, способные генерировать нуклеофил.
Нуклеофил – это анион или молекула, имеющая элементы с НПЭ, способные атаковать электронедостаточную часть молекулы.
Примеры реакций
|
|
|
|
|
Нуклеофил |
||||
+δ |
−δ |
|
|
|
CH3-O-H + NaBr |
||||
CH3 |
Br |
+ |
Na |
OH |
|||||
|
|
|
|
|
метанол |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(первичный спирт) |
||||
+δ |
−δ |
+ |
H-O-H |
CH3-O-H |
+ |
HBr |
|||
CH |
Br |
||||||||
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+δ |
−δ |
+ |
Na |
NH2 |
CH3-NH2 |
+ |
NaBr |
||
CH3 |
Br |
||||||||
|
|
|
|
|
метиламин |
|
|
||
|
|
|
|
|
(первичный амин) |
||||
|
|
|
|
H |
CH3-NH3 Br |
|
|||
|
|
|
|
||||||
CH3 |
Br |
+ |
|
H-N-H |
|
||||
|
|
|
|
|
бромид метиламмония |
||||
|
|
|
|
|
(соль первичного амина) |
||||
|
|
+ CH3-O Na |
CH3-O-CH3 + |
NaBr |
|||||
CH |
Br |
||||||||
3 |
|
|
|
|
диметиловый эфир |
||||
|
|
|
|
|
|||||
CH3 |
|
|
|
|
(простой эфир) |
|
|||
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
+ |
CH |
-O-H |
CH -C |
O-CH |
+ HBr |
||||
CH -C |
Br |
||||||||
3 |
|
|
3 |
|
3 |
|
3 |
|
|
CH3 |
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
метилтретбутиловый эфир |
|||||
(простой эфир)
OH
H-O-H
NH2
NH3
CH3-O
CH3-O-H
Описанные реакции относятся к реакциям нуклеофильного замещения. Протекание реакций зависит от реакционной способности галогенопроизводного (1), силы нуклеофила (2) и природы растворителя (3)* .
1.Реакционная способность моногалогенопроизводных:
RI> RBr >RCl> RF
* описание при рассмотрении механизмов
68
Ряд соответствует изменению величин энергии и длин связей С-Hal (с учетом размера атома Hal и величины его электроотрицательности).
Характеристика связей углерод-галоген.
Тип связи |
Длина связи, |
Энергия связи, |
Электроотрицательность (ЭО) |
|
нм |
кДж/моль |
элементов (по Полингу) |
С-F |
0,140 |
485 |
4,0 |
C-Cl |
0,176 |
339 |
3,5 |
C-Br |
0,194 |
285 |
2,8 |
C-I |
0,213 |
213 |
2,6 |
В соответствии с приведёнными характеристиками иодиды являются наиболее реакционноспособными соединениями в реакциях нуклеофильного замещения.
2. Сила нуклеофила (Nu) (нуклеофильность)
а) Анионы - более сильные нуклеофилы, чем молекулы
OH > H-O-H ; |
NH2 > NH3 ; |
R-O > R-O-H |
б) Чем больше величина электроотрицательности атома, отвечающего за нуклеофильные свойства, тем слабее сила нуклеофила.
NH2> OH , т.к. ЭОN < ЭОO
R-S > R-O , т.к. ЭОS < ЭОO
в) Чем больше размер атома, отвечающего за нуклеофильные свойства, тем легче он поляризуется, тем сильнее нуклеофил.
R-S
> R-O
, т.к. радиус атома серы больше радиуса атома кислорода
При изучении механизмов реакций нуклеофильного замещения, кроме учета приведенных факторов (1-3), рассматривается также влияние строения алкильного радикала моногалогенопроизводных.
Для описания реакций используют два механизма – SN1 и SN2.
69
SN2
Реакция описывается как бимолекулярная, т.е. скорость реакции зависит от концентрации субстрата – S (моногалогенопроизводное) и реагента Nu (нуклеофил). В стадии, определяющей скорость реакции, участвуют молекула S и молекула или анион реагента.
Пример реакции
+δ |
−δ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
Br |
+ Na |
|
|
|
OH |
|
|
CH3-O-H |
+ NaBr |
||
|
|
|
|||||||||||
S |
|
|
|
|
H2O |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
Nu |
метанол |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
V=K1[S][Nu]
Механизм реакции описывается как переходное состояние, образующееся при столкновении субстрата (S) и нуклеофила (Nu). При этом характер связей является переходным: связь C-Hal находится в стадии разрыхления, а новая связь C-Nu только образуется.
|
H |
|
H |
H |
|
H |
HO |
H |
OH |
C |
Br |
HO |
+ Br |
|
H |
Br |
H |
|
H |
H |
|
|
|
переходное состояние
В переходном состоянии атакуемый атом углерода является пятикоординационным и становится практически плоским.
Роль пространственного фактора в механизме SN2 является решающей.
Реализация переходного состояния зависит от объема алкильного заместителя в субстрате. Чем больше объем (разветвленность) алкильной группы S, тем труднее реализуется переходное состояние, поэтому по механизму SN2
реагируют, преимущественно, первичные галогенопроизводные.
Реакционная способность моногалогенопроизводных в реакциях по механизму SN2 уменьшается в ряду: CH3-Hal >RПHal >RВHal >RТHal.
Пример реакции
R-Cl + NaI → R-I + NaCl
Скорость (v) замещения хлора на йод по механизму SN2 изменяется следующим образом:
R = CH3 |
v= 150 000 |
R = (CH3)2CH |
v= 10 |
R = CH3CH2 |
v= 1 000 |
R = (CH3)3C |
v= 1 |
|
|
70 |
|
Таким образом, первичные галогениды – иодистые метил и этил реагируют по механизму SN2 с наибольшей скоростью.
SN1
Реакция является мономолекулярной, т.е. скорость реакции зависит от концентрации только субстрата. Лимитирующей стадией реакции является диссоциация моногалогенопроизводного за счет диполь-дипольного взаимодействия с молекулами растворителя и образование карбкатиона.
Пример реакции
CH3 |
|
|
|
CH3 |
|
+δ |
−δ |
H O H |
CH |
-C O-H |
+ HBr |
CH -C |
Br + |
||||
3 |
|
|
3 |
|
|
|
|
Nu |
|
|
|
CH3 |
|
|
|
CH3 |
|
S |
|
|
2-метилпропанол-2, |
|
|
|
|
|
т рет -бутанол |
|
|
Механизм имеет две стадии.
(1) Диссоциация субстрата, образование карбкатиона.
CH3 |
|
H3C |
CH3 |
||
+δ |
|
−δ |
|||
|
|
|
+ Br |
||
CH3-C |
|
Br |
медленно |
C |
|
|
|
|
|
||
CH3 |
|
|
CH3 |
|
|
(2) Атака нуклеофила Nu на катион, образование продукта реакции. |
|||||
H3C |
CH3 |
|
|
H3C |
|
C |
|
+ H O H |
|
C OH + H+ |
|
|
|
|
|
|
H3C |
CH3 |
|
|
|
CH3 |
|
Для реализации механизма SN1 необходимо образование стабильного карбкатиона, т.е. главную роль играет электронный фактор. Поскольку наибольшей стабильностью обладают третичные карбкатионы, следовательно по механизму SN1 реагируют, главным образом, третичные галогенопроизводные.
Скорость реакции по механизму SN1 уменьшается в следующем ряду:
RТHal >RВHal >RПHal > CH3-Hal.
71